贺普丁联合贺维力治疗优于恩替卡韦

联合治疗-贯穿慢乙肝治疗的始终慢性乙肝联合治疗的发展历程1999 2005 2007 2011LAM上市，开创抗病毒治疗的新纪元Keeffe教授发表Road map提出了优化联合的思想当下，越来越多的专家开始关注初始联合抗病毒治疗的人群大量增加，开始关注耐药后联合治疗。2010中国 CHB防治指南：根据 HBV DNA检测结果给予优化治疗。1.中华医学会肝病学分会 , 感染病学分会 . 实用肝脏病杂志 , 2006, 9(1): 8-18； 2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 .； 3. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5(8):890-897.； 4. Lok ASF, McMahon BJ. Hepatology,2009, 50(3): 661-662.； 5.EASL. J Hepatol, 2009,50(2): 227242.； 6.中华医学会肝病学分会 , 中华医学会感染病学分会 .中华临床感染病杂志， 2011， 4(1):1-13. 7.核苷 (酸 )类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议 . 中华临床感染病杂志 , 2011,4(2): 65-68.联合治疗将成为未来 CHB治疗的趋势OAV联合治疗的意义 提高长期治疗的疗效治疗耐药 预防或延缓核苷 (酸 )类似物耐药变异 一旦出现耐药，尽早联合治疗可减少和治疗耐药提高疗效，更多 CHB患者实现满意的治疗目标联合治疗预防耐药核苷 (酸 )类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议 . 中华临床感染病杂志 , 2011,4(2): 65-68.提高疗效准种的存在导致 OAV单药产生耐药不可避免抗病毒治疗S SSSSS SSSRRR RR R R 适者生存 : 抗病毒治疗选择出具有生存优势的病毒株在抗 HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株单药或单药序贯治疗可导致多重耐药的发生Yim HJ, et al. Hepatology. 2006;44:703-712.NA单药序贯治疗可导致多重耐药 HBV的增加。多重耐药变异是否位于相同病毒基因组，对于随后的挽救至关重要。预存耐药 HBV耐药株在进行抗病毒治疗前即已存在1、 2008 年第 43届 EASL 会议摘要 2、 2008年 AASLD研究摘要3、 NUC-NAIVE预存耐药最新研究：HBV逆转录酶基因序列特征研究单位：上海瑞金医院 通讯作者：张欣欣教授Zhang xinxin, et al. Journal of Gastroenrology and Hepatology, 2009, 24:1417-1423.预存耐药病毒株 确实存在于慢乙肝患者当中！研究启示预存耐药对抗病毒治疗的影响如何？HBV存在 “预存耐药 ”现象 通过 单药治疗扩大耐药株群不可避免111例患者未接受任何抗病毒治疗的患者N=111治疗前血清样本检测 HBVDNA基因序列5例（ 4.5%）检测到耐药株2例 LAM-R L180L/M;L180M+M204I3例 ETV-R S202S/ILAM/LDT治疗时间中位数24个月(18-60个月 )治疗后血清样本检测 HBVDNA基因序列11例（ 10%）检测到耐药株7例 S202S/I3例 T184T/I 1例 M250M/I ETV-RETV-R+LAM-RR. Jardi, etal AASLD 2006临床上单药治疗在疗效和耐药管理上不够理想病毒学应答未达到理想状态 即使最强效的抗病毒药物也不能完全实现 HBV DNA转阴 对于 HBeAg 阴性病人缺乏满意的持续病毒学抑制血清学应答率低 HBeAg血清转换率低，持续转换率更低 HBsAg血清转阴率低，转换率低单药治疗容易引起耐药联合治疗成为抗 HBV感染的趋势联合治疗是贯穿慢乙肝治疗的始终耐药后联合 优化联合 初始联合耐药后联合治疗已成为共识Adriano M, et al. Clinical Therapeutics 2008;30(2)Wang LC, et al. Journal of Viral Hepatitis 2010;17:178-184Journal of Hepatology 48 (2008) 923931GASTROENTEROLOGY 2007;133:14451451优化联合治疗已经写进中国指南 Keeffe最早提出 Roadmap（ 路线图）概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据 HBV DNA监测结果给予 优化治疗 。 2009 拉米夫定 优化治疗 慢性乙型肝炎专家会议纪要 在拉米夫定长期临床实践中，通过选择合适的患者和根据患者早期病毒学应答情况适当调整治疗方案，可提高其疗效，减少耐药的发生。 慢性乙型肝炎防治指南 2010年更新版 首次纳入 优化治疗策略 治疗中密切监测、及时联合治疗 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗 尽量避免单药序贯治疗2010版中国慢性乙型肝炎防治指南讨论稿 .拉米夫定优化治疗慢性乙型肝炎专家会议纪要。肝脏 2009;14:167-169Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatology 2007;5:890-897.初始联合治疗越来越被关注英国 CHB初治患者用初始联合或 ETV，疗效相当，但联合组无相关变异A中国 CHB 初治患者初始联合或 ETV，初始联合组疗效优于 ETV，无相关变异B中国代偿性肝硬化患者，用双贺初始联合较 ETV单药治疗的完全应答率更高C中国失代偿肝硬化患者用双贺初始联合，较 LAM单药治疗耐药率更低， HBV DNA阴转率更高D初始联合的文献越来越多Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 384Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 445Carey I, et al. AASLD 2009, Abstract 417Yida yang et ,al,APASL 2010 Abstract PP-147英国 CHB初治患者用初始联合或 ETV，疗效相当，初始联合组无相关变异uCHB 初治患者治疗中位时间 26 个月（范围 6-60个月 ) 分两组 :LAM+ADV (n=192) ETV (0.5 mg, n=142） u两组完全应答率 (12 IU/ML)见下图，无统计学差异uETV组 1例发生 rtM204I变异，初始联合组无变异Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 384中国 CHB 初治患者用初始联合或 ETV，初始联合组疗效优于 ETV，无相关变异Hepatology, October, 2010, Volume 52,Number 4(Suppl), abstract 445P0.05P0.05 P0.05初始联合组 (HBV DNA300)ETV组 (HBV DNA300)初始联合组 (HBeAg血清转换)ETV组 (HBeAg血清转换 )020406080100对对 LAM-Rcli者者LAM ADV (20012003)对对 LAM-Rvbk者者 LAM ADV (20032005) 35%LAM单药治疗单药治疗(19962001)LAM+ADV应答者应答者LAM单药治疗应答者单药治疗应答者100%HBV DNA 3.3 log cp/ml的患者（的患者（%）治疗失败者治疗失败者83%Lampertico P et al. Gastroenterology 2007;133:1445-1451N=1245-年年 治疗治疗 HBV DNA达到检测不出水平的比例演变达到检测不出水平的比例演变不同的联合时机，不一样的临床结局不同的联合时机，不一样的临床结局Santantonio et al, 2002积极主动PCRhybridizationALTHBV DNA病毒学突破病毒学突破临床耐药临床耐药突破病毒学 生化学生化学6 12 月ALT耐药联合模式优化联合模式选择性初始联合模式被动处理联合治疗 更早联合 更多受益目标人群治疗难度不同，决定了联合时间慢乙肝患者初始联合应答不佳肝硬化经治患者普通慢乙肝优化联合高病毒载量2010版 核苷（酸） 类药 物 联 合治 疗 慢性乙型肝炎 专 家建 议总 结1. 慢乙肝由于预存耐药的存在，单药治疗必然会导致多重耐药使得慢乙肝的长期治疗目标无法实现，从而使联合治疗备受关注和期待。 联合治疗的时机从临床耐药到病毒学耐药，从病毒学耐药到 24周应答不佳，有逐步提前的趋势，早联合早获益 目标人群治疗难度不同，决定了联合治疗的时机。医事有三等医事有三等上医医国，医未病之病中医医人，医欲病之病下医医病，医已病之病 黄帝内经黄帝内经 肝硬化联合治疗浙一医院 主 要 内 容肝硬化患者的准种特性双贺联合治疗肝硬化患者的疗效双贺联合治疗肝硬化患者的安全性HBV耐药的原因 耐药株 “漂变 ”为优势株抗病毒治疗S SSSSS SSSRRR RR R R 适者生存 : 抗病毒治疗选择出具有生存优势的病毒株在抗 HBV药物选择性作用下，耐药株可由弱势株发展为优势株耐药：持续性感染以及准种现象共同作用的结果 Gastroenterology 2009;137:1593-1608 准种 是指同一病毒种群间由核酸突变造成的序列差异，一般不超过核苷酸总长度 2 5，尚不构成病原体不同基因型或血清型，但存在基因序列差异即基因异质性的现象 准种 实质是进化的一种生存优势，病毒最大限度地 “制造 ”自己的大量变异序列，这些序列中可能包括了潜在有用的变异体，对抗病毒制剂具有抵抗能力 准种 能逃避细胞毒性 T淋巴细胞（ CTL）攻击和诱导免疫耐受，当环境改变后病毒可以快速作出反应，从而保证其在宿主体内的生存病毒准种的复杂性越大，药物治疗难度就可能越大抗病毒治疗耐药机制探讨 病毒准种的特性不同类型患者的基线 HBV准种特性研究LC： liver cirrhosis 乙肝肝硬化患者CAC： chronic HBV carrier 慢性乙型肝炎病毒携带者CHB: chronic hepatitis B 慢性乙型肝炎患者LC CAC CHBn=8 n=6 n=30年龄 (岁 ) 47.5（ 36 61） 26.83（ 22 31） 38.13（ 20 65）性别（男 /女） 6/2 5/1 25/5HBeAg（ +/-） 6/2 6 30基因型 （ C/B） 7/1 4/2 18/12ALT（ IU/L） 107.8（ 16 453） 34.5（ 18 47） 140（ 52 319）HBV-DNA(log10 cp/ml) 6.23