RAS在高血压病治疗中的应用PPT课件

RAS抑制剂在高血压病抑制剂在高血压病治疗中的应用治疗中的应用主要内容主要内容 肾素 -血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素 受体阻断药 肾素抑制药：瑞米吉仑肾素肾素 -血管紧张素系统的作用血管紧张素系统的作用肾素 -血管紧张素系统（ RAS）存在于机体的多个系统、器官，对机体的正常内环境稳态调节及疾病的病理过程，都起着非常重要的作用。例如：正常情况下 ：对维持血液正常流动的作用病理情况下：对血压的影响增加血栓形成的危险血管紧张素：血管紧张素 Ang Ang（ 10肽） （ 8肽） Ang（ 7肽）Ang（ 6肽）肾素 ACE氨基肽酶 A氨基肽酶 M（肝脏合成的 2球蛋白）生物活性很低作用于 AT1、 AT2 ，活性最强：收缩血管、促进醛固酮分泌等受体暂不明，刺激中枢释放加压素；促进醛固酮分泌作用与 Ang 相当 ;收缩血管作用为 Ang 的 10%20%作用于 AT4，激活 NO合成酶，促进 NO的合成；抑制心肌细胞肥大；抑制肾小管对钠的重吸收，部分对抗 AT1的作用血管紧张素转化酶（ ACE）：包括血浆 ACE和组织 ACE作用： 使 Ang Ang 降解缓激肽关于 Ang 受体Ang 受体的亚型：主要有 AT1、 AT2以及 AT4nAT1主要分布在于血管、心脏、脑、肾脏和肾上腺皮质球状带。nAT2分布在肾上腺髓质部。Ang 作用于 AT1和 AT2Ang 受体不明Ang 作用于 AT4产生 的主要作用 :收缩血管、促凝血、促炎症 、促生长、促氧化、促动脉粥样硬化功能尚未完全阐明， AT2的研究现状如下：分布：胎儿、肾上腺、子宫、卵巢、心脏、脑等。功能： 能部分对抗 AT1的作用（但也有相反的报道）： 激活缓激肽 B2受体；激活 NO合成酶，促进 NO的合成：从而舒张血管，降低血压。 对抗 AT1的促心血管细胞与重构作用。 也参与促细胞凋亡。故分析应有益于心血管疾病的防治 。 激活 NO合成酶，促进 NO的合成； 抑制心肌细胞肥大； 抑制肾小管对钠的重吸收。部分对抗 AT1的作用 脑内 RAS：脑内存在着肾素、血管紧张素原、 ACE、Ang 受体。脑内 RAS参与血压调节， Ang 引起血压升高，口渴感， ACTH以及儿茶酚胺的释放。 肾内 RAS：肾脏局部 RAS的作用：v促进 Na+H +交换，促进 Na+的重吸收v调节肾脏的血流动力学 心脏 RAS：心脏存在生成 Ang 和 Ang 的全部成分：肾素、血管紧张素原、 ACE。在病理情况下，心脏的血管紧张素原 ACE的表达均上调。 血管 RAS：血管除可摄取循环中的肾素，血管壁及血平滑肌细胞含有特异的肾素和血管紧张素原mRNA。作用于内皮细胞、平滑肌细胞、交感神经末梢，对血管紧张性、局部血流、平滑肌细胞的生长起调节作用肾素抑制剂肾素抑制剂受体阻滞剂受体阻滞剂血管紧张素血管紧张素 II肾素肾素血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶血管紧张素原血管紧张素原ACE 抑制剂抑制剂血管紧张素血管紧张素 I肝脏肝脏 组织组织循环循环 局部局部非肾素通路- t-PA- 组织蛋白酶 G- Tonin非 ACE通路- 胃促胰酶- CAGE- 组织蛋白酶 G肾素血管紧张素系统肾素血管紧张素系统转换通路转换通路血管紧张素受体主要内容主要内容 肾素 -血管紧张素系统的作用 血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素 受体阻断药 肾素抑制药：瑞米吉仑肾素 -血管紧张素系统抑制药目前可供临床使用的肾素 -血管紧张素系统抑制药有三类：（一）血管紧张素转化酶抑制药（二）血管紧张素 受体阻断药（三）肾素抑制药：瑞米吉仑血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶抑制药抑制药Angiotensin Converting Enzyme InhibitorsACEI血管紧张素转化酶抑制（ ACEI）一、化学结构（一） ACEI制剂的化学结构与构效关系ACEI 的活性部位与 ACE的结合有两个结合点：其中一个是酶的含 Zn2+的部位 是 其必须的结合部位；另一个为附加结合点。现有的 ACEI制剂与 ACE含 Zn2+的部位结合的化学基团主要有 三类：v含巯基的：如卡托普利v含羧基的：如赖诺普利、依那普利v含 膦 酰基的：如福辛普利与 ACE结构中含 Zn2+部位的 亲和力ACEI 决定其与附加结合点结合的数目作用强度。一般的讲，含羧基的制剂比其他两类与 Zn 2+的结合牢固，所以作用较强，而且作用较持久。（二）活性药与前药1、活性药：ACEI的结构中具有直接与酶中的 Zn2+结合的基团，即为 活性药 。如：含巯基（ SH）的药物卡托普利 ;含羧基（ COOH）的药物赖诺普利2、前药：需在体内经过生物转化，才具有 与酶中的 Zn2+结合的能力，即为 前药 。体外实验须用活性药。如：含羧基酯（ COOC2H5）的依那普利转化为含 COOH的 依那普利酸 ；含次膦酸基（ POOR）的福辛普利转化为含 POOH的 福辛普利酸ACE- I对血管紧张素对血管紧张素 II和缓激肽的作用和缓激肽的作用ACE-I血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶缓激肽缓激肽 血管紧张素血管紧张素 II肾素肾素血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶AT1 & AT2 血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素 I血管收缩无活性缓激肽无活性缓激肽NO 咳嗽 肾性水肿 肾功能不全 高血压血管舒张 抗生长 抗增殖 抗凝血 抗炎症 抗氧化 抗动脉粥样硬化降压 作用对血流动力学的影响保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化 作用阻止心血管病理性重构对肾脏的保护作用1、 ACE抑制剂的药理作用ACEI 的降压作用特点的降压作用特点v不加快心率，不减少心排血量v不引起糖、脂代谢改变、电解质紊乱v无体位性低血压、无钠水潴留、无耐受性v降低肾血管阻力，增加肾血流量v逆转心血管病理性重构v可引起干咳、高血钾、低血锌临床应用临床应用n 适用于各型高血压v 对肾性、原发性高血压均有效v 对高血压合并心衰、左室功能不全、心肌梗死后、脑或外周血管疾病疗效好v 对高血压合并糖尿病肾病、肾功能衰竭的患者疗效好v 对老年性高血压疗效好ACEI的不良反应的不良反应 常见的不良反应有：1.消化道反应 ： 恶心、呕吐等。2.中枢神经系统反应： 头痛、头晕、困倦等。n首剂低血压： 口服吸收快、生物利用度高的多见。n咳嗽： 较常见（ 520%），是患者被迫停药的原因。多在用药 1周 6个月出现，停药后通常在 4天内消失。发生的机理： ACEI致缓激肽、前列腺素、P物质蓄积。 高血钾 ：在肾功能障碍及同时服用保钾利尿药的患者多见。 低血糖 ：对 IDDM、 NIDDM患者均有此作用，应予以关注。机理： ACEI能增强对胰岛素的敏感性。 肾功能损伤 ：在一定条件下发生。在肾动脉阻塞、肾动脉狭窄所致双侧肾血管病者，依赖 Ang 收缩出球小动脉，维持有效滤过压。ACEI 使 Ang 生成 舒张出球小动脉 有效滤过压 血肌酐值 、氮质血症（停药可恢复，但偶有发展为持续性肾功衰竭者） 对胎儿的影响：对胎儿器官形成的早期（第 13个月）虽无致畸作用，但持续应用可引起：羊水减少、胎儿颅盖骨发育不全、肺发育不全、生长迟缓，甚至胎儿死亡。新生儿可出现无尿症或死亡（可能部分由于低血压所致）。故妊娠妇女禁用。对乳儿的影响： 脂溶性高者，可经乳汁分泌，哺乳期妇女禁用。 血管神经性水肿 一旦发生，应立即停药。如发生在喉头，可危及生命。机理：与缓激肽作用有关。 其他 ：味觉障碍瘙痒性皮疹脱发白细胞缺乏症（仅见于肾功障碍者）偶见肝毒性含 SH的 ACEI可引起，与血锌降低有关，补锌可克服。ACE抑制剂的禁忌证抑制剂的禁忌证 (1) 绝对禁忌证： 早期用药过程中发生威胁生命的副作用 （血管性水肿或无尿性肾功能衰竭） 孕妇 相对禁忌证： 低血压（收缩压 265.2mol/L ） 双侧肾动脉狭窄 / 孤立肾伴肾动脉狭窄 血钾高（ 5.5 mmol/L） 重度主动脉瓣狭窄 /梗阻型心肌病ACEI的禁忌证的禁忌证 (2)处在心原性休克边缘、须要静脉滴注升压药来支持的低血压患者，首先应积极治疗泵衰竭，待病情稳定后再考虑 ACE抑制剂。Packer M, et al. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A-38AACEI的药物相互作用的药物相互作用 与钾盐或保钾利尿剂同用，引起高钾血症； 用利尿剂患者对 ACEI的低血压作用特别敏感； 非类固醇类抗炎药可减弱 ACEI的抗高血压、抗心力衰竭效益；阿斯匹林还通过阻断由激肽调节的前列腺素合成，减弱 ACEI 治疗心衰时的血流动力学作用； 多数专家认为，阿斯匹林与 ACEI 存在不利相互作用的资料尚不充分，目前没有必要改变这两类药物经常同时使用的临床做法；血管紧张素转换酶抑制剂分类血管紧张素转换酶抑制剂分类 各种 ACEI的共同基本作用是与 ACE的活性部位 Zn2+结合，使之失活。其分类如下：