大环内酯类抗生素的合理应用 PPT课件

大环内酯类抗菌药物的介绍 1 大环内酯类抗生素 l由链霉菌产生 l弱碱性抗生素 l结构特征 分子中含有一个内酯结构的 14元至 16元大环 2 3 作用机制及耐药性 l作用机制 ：通过与敏感细菌的核 糖体 50S亚基可逆性结合，通过抑 制新合成的氨酰基 -tRNA分子从核 糖体受体部位 (A位 )移至肽酰基结 合部位 (P位 )，而抑制细菌蛋白质 合成。 l耐药性 ：主要由三种质粒诱导变 更而形成： 对细菌细胞壁、膜 渗透性减少； 甲基酶形成物改 变了核糖体靶位； 肠杆菌产生 的酯酶使大环内酯类抗生素水解 。 4 药物品种分布 l14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 l15元环：阿奇霉素 l16元环：交沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素 5 大 环 内 酯 类 抗 生 素的特点 1. 抗菌谱主要为 革兰阳性菌、厌氧菌、部分 革兰阴性菌及非典型病原体。 2. 体内分布广泛，在肺、痰、皮下组织、胆 汁、前列腺等组织内的浓度明显超过血药 浓度。 3. 不易进入血脑屏障。 6 大 环 内 酯 类 抗 生 素的特点 4. 不同品种间交叉耐药。 5. 碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液。 6. 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物。 7. 主要经 胆汁 排泄进入肠循环。 8. 毒性低，主要为 胃肠道反应和肝功能损害。 9. 细胞内浓度 细胞外浓度 ，有利于杀灭细胞内繁殖的病 原，如军团菌。 7 大 环 内 酯 类 抗 生 素的特点 10. 用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓 形体、分枝杆菌感染。 11. 对细菌生物被膜有抑制作用。与其他抗生 素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢 性感染。 12. 免疫调节作用，对 DPB（弥漫性泛细支气 管炎）有特殊疗效。 8 第一代 l 代表药物：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素 l 红霉素 1952 年由礼来公司开发上市。 l 红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺 炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原 体肺炎等有较好的疗效。 l 红霉素在酸性条件下不稳定，在中性、弱碱性液 中较为稳定。 9 红霉素 l 药代动力学： 口服吸收率 18% 45%，血浆蛋白结合率 73%，胆汁中浓度为血清浓度的 30倍，但难以通过正常的 血脑屏障。大部分在体内代谢，有 10% 15%呈原形由尿 排泄，半衰期为 1.5h，无尿者为 6h。 l 不良反应： （ 1）有潜在的肝毒性，长期及大剂量服用可 引起胆汁淤积和肝酶升高。（ 2）可致耳鸣、听觉减退， 注射给药较易引起。（ 3）心血管系统可见室性心律失常 、室速、 QT间期延长等。（ 4）其他：消化道及过敏反应 等。 10 红霉素 l 注意事项： （ 1）红霉素属于时间依赖性且半衰期及抗生素后 效应（ PAE）较短，应一日 3 4次给药，才能使药物 浓度高于 MIC。药物浓度维持在病原菌的 MIC以上的 时间，对于病原菌的清除甚为关键，药物的浓度在 MIC的 4 5倍时杀菌作用即处于饱和状态，再加大剂 量毫无意义。而血清和组织浓度低于 MIC时，细菌很 快开始继续生长。如果给药方法不当，非但不能将细 菌杀死，反而可对菌群产生选择，导致耐药变异菌生 长。 11 红霉素 l注意事项： （ 2）红霉素片应整片吞服，若服用药粉，则受胃酸破坏 而发生降效。幼儿可服用对酸稳定的酯化红霉素。 （ 3）静脉滴注易引起静脉炎，滴注速度宜缓慢。 （ 4）红霉素在酸性输液中破坏降效，一般不应与低 pH的 葡萄糖输液配伍。因葡萄糖溶液偏酸性，必须每 100ml溶 液中加入 4%碳酸氢钠 1ml。 12 第二代 l 代表药物：克拉霉素（ 1986 年）、阿奇霉素（ 1986 年）、罗红霉素（ 1986 年）、罗他霉素（ 1988 年）和 地红霉素（ 1988 年）。 l 与红霉素相比，第二代不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大 、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病 原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度 高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛。 l 但第二代主要是药动学性能得到改善，对耐药菌的抗菌 活性仍较弱并有交叉耐药性，不能完全满足临床的新要 求。 13 克拉霉素 l14元环的半合成大环内酯类抗生素。 l对 G 菌的抗菌活性 为大环内酯类抗生素中作用 最强 者。 l对 军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体 的作用在大环 内酯类中 最强。 l口服迅速吸收，绝对生物利用度约 50%，食物不影 响其总的生物利用度。在扁桃体内浓度为血清浓度的 1 倍，肺内浓度为血清浓度的 5倍。 l 每日 2次的给药方案就能收到良好的效果。 14 阿奇霉素 l是唯一的 15元环大环内酯类抗生素。 l抗菌谱与红霉素相仿，但对流感嗜血杆 菌、脑膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌等革兰 阴性菌同样具有强大的抗菌效果。 15 阿奇霉素 l 独特的药代动力学特性 l对胃酸稳定。虽然口服生物利用度仅 37%，但组织分布好， 蛋白结合率低（ 7% 23%），血浆半衰期长。 50%以上的药 物以原形由胆汁排泄。 l药物在组织中滞留时间较长，释放缓慢，单剂服药后 14日， 仍可在尿中测得原形药物。 1周内经尿排泄率低于 6%，肾清除 率为 1.67 3.156ml/s。 l高组织浓度以及吞噬细胞在感染组织持续释放药物等特性， 使得阿奇霉素在药代动力学上有别于其他传统抗生素，从而在 有效保证抗菌疗效的同时，缩短抗生素暴露时间。 16 阿奇霉素 l更短疗程获得同等疗效 l Framke等人报道，治疗儿童社区获得性下呼吸道感染， 口服阿奇霉素每日 1次，连服 3天，第 14天时的临床有效率 为 100%，第 28天时的感染复发率为 0；而口服头孢克洛 20mg/kg，每日 2次，连服 10天，第 14天时的临床有效率 为 98%，第 28天时的感染复发率为 10%。 l 此外，多项临床研究证实，阿奇霉素短程疗效与头孢类、 喹诺酮类的 5 10天疗效相当。可能与阿奇霉素独特的药 代动力学、药效学特性及其抗生素后效应（ PAE）密切相 关。 17 阿奇霉素 l 特有的 “特洛伊木马 ”现象 抗生素后促白细胞效应（ PALE）指细菌与高浓度抗 生素接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀 伤。吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位 ，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细胞 的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。该 效应也称 “特洛伊木马 ”现象。 多数抗生素在常规用药时不存在 PALE效应。而阿奇 霉素无论是在高于或低于 MIC时，均能促进吞噬细胞对金 葡菌的调理吞噬作用。 18 如何理解目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药 严重，而临床疗效却依然良好之间的矛盾？ l 大环内酯类抗生素体外药敏试验影响因素众多 抗菌药物敏感试验结果是以血药浓度与 MIC的比值进 行判定的。而阿奇霉素体内分布容积大，中性粒细胞的胞 内浓度是胞外浓度的 500多倍，而血药浓度相对较低。因 此，该判定标准对阿奇霉素显然是不公平的。另外，体外 药敏结果还受诸多因素的影响，如酸碱度。阿奇霉素属碱 性药物，酸性培养基会降低其杀菌活性。因此现行技术手 段和标准过高地估计了其耐药率。 l 关于非典型病原体对阿奇霉素的耐药问题。由于非典型病 原体的培养条件苛刻，目前尚无公认的标准测试方法，结 果缺乏可信度。 l 体外试验无法真实还原在体内环境下药物与病原体二者相 互作用的过程。 l 阿奇霉素还可通过上调体液免疫状态达到抗菌效果。 19 罗红霉素 l14元环的半合成大环内酯类抗生素 l进食后服药则吸收减少。但若与牛奶同服，因本品的 脂溶性强而吸收良好，在组织和体液中分布较红霉素明 显为高。在母乳中含量甚低。 l老年人的药动学无明显改变。 l肾功能不全者，半衰期延长，但一般不需调节剂量（ 因粪排泄增加）。 l严重酒精性肝硬化者，半衰期延长 2倍，需调整给药 间隔时间。 20 地红霉素 l 作为一种新的大环内酯类抗生素，该药物克服了红霉素在 低 pH下的不稳定性，而且对耐原大环内酯类抗生素的菌 株作用更强。 l 地红霉素药理活性和临床疗效与阿奇霉素相似，但代谢途 径不同。地红霉素在体内经非酶水解还原成红霉胺，不需 要经过肝药酶转换，与由细胞色素系统代谢的药物不发生 相互作用。茶碱是与其他大环内酯类抗生素都发生药物相 互作用的药物，在服用时需要观察其药代动力学特性。但 茶碱和地红霉素联合服用时，不需要调整剂量。 21 地红霉素 l 地红霉素具有高脂溶性，容易通过生物膜自由的从血浆 透入血管外间隙而进入组织中，其平均血浆蛋白结合率 为 19%，主要是同 1-糖蛋白结合。 l 地红霉素的组织浓度较同期血浓度高 20 40倍，有效 的地红霉素治疗浓度可以维持 48 72h。 l 地红霉素和其代谢产物红霉胺主要经肝胆系统排泄，只 有 2%经肾脏随尿液排出，其平均消除半衰期为 44h(20 50 h)。 22 地红霉素 l注意事项： （ 1）轻度肝功能不全者不需调整剂量，但由 于本品主要经肝排泄，因此应予注意。 （ 2）由于不能达到有效血药浓度，不用于菌 血症患者。 （ 3）本品片剂为肠溶衣片，不可掰开应用。 23 第三代（酮内酯类抗生素） l 代表药物：泰利霉素（ 2001） l 第三代大环内酯类抗生素对大环内酯敏感菌，耐药呼吸道病原 体均有很好的活性，已成为当前抗生素新药研究的重点。 l 泰利霉素对肺炎链球菌有效，对耐青霉素和红霉素细菌的抗菌 作用也很强；对流感嗜血杆菌、黏膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球 菌亦有较高的活性。此外，泰利霉素对副流感嗜血杆菌、酿脓 链球菌、衣原体、支原体和军团菌等也有较高的抗菌活性。 l 泰利霉素的口服生物利用度约为 57%，不影响其他药物的吸收 和利用，半衰期长达 10.6 h，治疗 CAP只需 1次 /d，口服给药， 患者一般耐受性好。 24 泰利霉素 l 泰利霉素最常见不良反应是腹泻、恶心、头晕和呕吐， 也可引起一定程度的肝毒性反应。肝毒性反应的临床症状 主要有腹痛、发热、腹水、黄疸和嗜酸性粒细胞数上升等 。近期有心电图 QT间期延长的个案报道，应引起关注。 l 泰利霉素在临床上主要用于治疗敏感菌引起的呼吸道感 染，如社区获得性肺炎、急性上颌窦炎、慢性支气管炎急 性加剧、喉炎和扁桃体炎等。 25 药代动力学参数比较 药 名 剂量（ mg) 峰浓度（ mg/l) 达峰时间（ h) 清除半衰期 （ h) 红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50 26 在感染性疾病中的应用 l 1. 红霉素 l 2. 麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素 l 3. 新的大环内酯类抗生素 （ 1）上呼吸道感染 （ 2）社区获得性肺炎 （ 3）小儿支原体、衣原体肺炎 （ 4）泌尿生殖系统感染 （ 5）皮肤软组织感染 （ 6）铜绿假单胞菌生物膜 (BF）相关感染 （ 7）分枝杆菌感染 27 1. 红霉素 红霉素作为青霉素过敏患者的替代产物，可用于 l 溶血性链球菌、肺炎链球菌中敏感菌株所致的上下呼吸道 感染；敏感 溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎；白喉 及白喉带菌者。 l 军团菌病、衣原体属、支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖 系统感染。 l 口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳等其他感染。 l 常用剂量的红霉素对铜绿假单胞菌无效，但近年对铜绿假单 胞菌弥漫性细支气管炎长期应用小剂量红霉素取得显著疗效 。 28 2. 麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素 16元环大环内酯类目前没有新的品种用 于临床，上述老的品种主要用于革兰阳性菌 所致呼吸道、皮肤软组织、耳鼻喉及口腔等 感染的轻症患者。 29 3. 新的大环内酯类抗生素 l品种 ：指 1985年以来相继开发的 罗红霉素 （ RTM） 、 阿奇霉素 （ AZM） 、 克拉霉素 （ CTM） 、 地红霉素 （ DTM） 、 氟红霉素 （ FTM） 等红霉素的衍生物。 l特点： 新的大环内酯类，对一般细菌引起的肺部 感染作用强，对非典型病原体有效，对弯曲杆菌 、幽门螺杆菌及鸟结核杆菌有较强的抗菌活性， 临床应用非常广泛。 30 3. 新的大环内酯类抗生素 l （ 1）上呼吸道感染： 急性细菌性咽炎、扁桃体炎、中耳炎 等。 l （ 2）社区获得性肺炎（ CAP）： 国内外临床应用表明，大 环内酯类与 -内酰胺类联用治疗 CAP取得了较好的临床疗 效。 l （ 3）小儿支原体、衣原体肺炎： 轻症可以口服，重症可以 静脉给予。 31 3. 新的大环内酯类抗生素 l（ 4）泌尿生殖系统感染： 单纯性、复杂性尿路感 染、细菌性前列腺炎、宫颈炎等常见的泌尿生殖 系统感染，支原体是主要病原菌之一。 研究表明，阿奇霉素联用多西环素治疗解脲 支原体生殖道感染，效果比多西环素单用好。另 有研究报道，以阿奇霉素治疗女性生殖道支原体 感染， 14天可获得理想的效果。 32 3. 新的大环内酯类抗生素 l（ 5）皮肤软组织感染： 如痤疮、酒渣鼻、黄水疮 等其常见病原菌为金葡菌、链球菌等。 新的大环内酯类抗生素对上述病原体有效，能 迅速渗透进入炎性组织中，并且组织半衰期长， 可用于常见的皮肤软组织感染。国内外研究均表 明，阿奇霉素用于酒渣鼻的治疗安全、有效。 33 3. 新的大环内酯类抗生素 l（ 6）铜绿假单胞菌生物膜（ BF）相关感染： 大环内酯类抗生素可抑制 BF的主要成分多糖蛋白复合物的 合成酶，阻止多糖蛋白复合物形成，破坏 BF结构，促进其 他抗菌药物的渗透，起到协调抗菌作用。 多项研究表明，大环内酯类抗生素与亚胺培南等 -内酰胺 类抗生素联用时，大环内酯类可以抑制 BF的形成，有利于 -内酰胺类抗生素透过 BF，发挥杀菌作用。 红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物 被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最强。 34 3. 新的大环内酯类抗生素 l（ 7）分枝杆菌感染： l 疗效不确切的抗结核药物（未被 WHO推荐位 MDR-TB治 疗常规药物） 35 在非感染性疾病中的应用 1. 呼吸系统疾病 （ 1）弥漫性泛细支气管炎（ DPB） （ 2）特发性肺纤维化（ IPF） （ 3）支气管哮喘 （ 4）支气管扩张 2. 消化系统疾病 （ 1）胃肠动力障碍性疾病 （ 2）幽门螺杆菌感染 3. 心脑血管疾病及其他 36 1. 呼吸系统疾病 l（ 1）弥漫性泛细支气管炎（ DPB）： 是一种以两肺弥漫性呼吸性细支气管及其周围的慢性炎 症为特征的独立性疾病，临床表现为慢性咳嗽、咳痰、活 动后呼吸困难，常合并铜绿假单胞菌感染和慢性鼻窦炎。 大环内酯类药物是治疗本病最有效的药物，通过其抗 炎活性抑制气道上皮损害因子的过剩分泌，改善气道炎症 ，切断气道感染和炎症的恶性循环。 37 1. 呼吸系统疾病 l（ 2）特发性肺纤维化（ IPF）： 是一种原因不明，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最 终导致肺间质纤维化为特征的疾病。 红霉素具有抗炎与免疫调节作用，对 IPF的治疗是通过 抑制多形核白细胞的功能而起效。 我国 2002年特发性肺纤维化治疗指南建议，可以尝试 使用小剂量的红霉素（ 0.25/d，长期口服）进行治疗。 38 1. 呼吸系统疾病 l（ 3）支气管哮喘： 是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和 T淋 巴细胞参与的慢性气道炎症，在易感者中此类炎症可引起 反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽等症状，多在夜间或 凌晨发生。引起持续性或潜在性气道感染的病原体，包括 病毒、肺炎支原体（ MP）、肺炎衣原体（ CP）等非典型 病原体，在哮喘的发生、发展或急性加重中均可能发挥了 作用。 39 1. 呼吸系统疾病 l（ 3）支气管哮喘： 作为治疗 MP和 CP等非典型病原体 的首选药物，大环内酯类抗生素可通过清除病原菌，从而 改善气道炎症和缓解哮喘症状。 研究报道，阿奇霉素可抑制炎症介质释放，减少粘液 分泌，降低气道高反应性，减轻哮喘症状，发挥激素样类 抗感染的作用，治疗儿童哮喘有效。 另外，大环内酯类抗生素为 CYP3A4抑制剂，可通过 CYP3A4途径减少糖皮质激素在肝脏的代谢和排泄，从而 增强了抗炎效应，这对于激素依赖的哮喘患者可能具有重 要的意义。同时，大环内酯类还可影响长效 2激动剂（ 如沙美特罗等）及茶碱在体内的代谢和清除，提高了这些 药物的抗炎作用。 40 1. 呼吸系统疾病 l（ 4）支气管扩张： l 支气管扩张症 是各种原因引起的支气管树的病理性、永久性扩 张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎症，临床表现为持 续或反复性咳嗽、咳痰，有时伴有咯血，可导致呼吸功 能障碍 及慢性肺源性心脏病。 l 预防加重：红霉素 500mg po bid 或 阿奇霉素 250mg qd 8周 41 1. 呼吸系统疾病 l（ 5）慢性阻塞性肺疾病 (COPD) COPD 患者痰液中含有大量中性粒细胞及部分嗜酸性粒细胞， 这些炎症细胞的活化及聚集与气道阻塞程度以及 1 秒钟用力呼 气容积（ FEV1 ）下降成正比，急性加重期时明显上升。已有 多个临床研究关注 MA 在预防 COPD 急性加重中的作用。 在我国 COPD 指南中没有建议 MA作为预防急性加重的治疗药 物，国内相关的研究也较少。是否在 COPD 稳定期使用小剂量 MA 仍是一个值得争议的问题，广泛应用后大环内酯类耐药菌 株出现仍是值得关注的问题。 42 2. 消化系统疾病 l（ 1）胃肠动力障碍性疾病： 红霉素是一种胃动素受体激动剂，当它与胃动素受体 结合后，可加速胃肠的节律性收缩，促进胃排空和结肠转 运，增加排便总次数，且此作用不受饮食的影响。 红霉素的这一作用可广泛用于胃肠神经原性运动病， 临床上可用于治疗腹部手术后胃肠道排空障碍、假性肠梗 阻、胃轻瘫、反流性食管炎、肠易激综合征、功能性消化 不良、假性肠梗阻等。 43 2. 消化系统疾病 l（ 2）幽门螺杆菌感染 ： 幽门螺杆菌是多种消化道疾病，如胃食管反流性疾病、 慢性胃炎、消化性溃疡、粘膜相关淋巴瘤、胃癌等的主要致 病因素之一，在我国发病率较高。 克拉霉素对幽门螺杆菌有效，临床上可用于胃镜检出幽门