从抗菌药物的合理与优化应用到成功的经验性治疗ppt课件

从抗菌药物的合理与优化应用从抗菌药物的合理与优化应用 到成功的经验性治疗到成功的经验性治疗 1 从抗菌药物合理与优化应用到经验性治疗从抗菌药物合理与优化应用到经验性治疗 的最佳的最佳 “阵型阵型 ”331-321 抗菌药物的合理与优化治疗：抗菌药物的合理与优化治疗： (331) 1. 合理应用抗菌药物的三个基本依据合理应用抗菌药物的三个基本依据 2. 抗感染治疗的三个常用方案抗感染治疗的三个常用方案 3. 合理应用抗菌药物的一个最佳目标合理应用抗菌药物的一个最佳目标 优化治疗优化治疗 成功的经验性治疗：成功的经验性治疗： (321) 1. 经验性抗菌治疗的三个步骤经验性抗菌治疗的三个步骤 2. 经验性抗菌治疗的两个金方法经验性抗菌治疗的两个金方法 3. 经验性抗菌治疗的一个终极目标经验性抗菌治疗的一个终极目标 目标治疗目标治疗 2 合理选择抗菌药物需参照的三个依据合理选择抗菌药物需参照的三个依据 相应学科制定的指南相应学科制定的指南 指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议指南是根据大量的循证医学研究结果提出的治疗建议 参照细菌流行病学特点参照细菌流行病学特点 不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点不同地区、城市及医院，甚至科室间的流行病学特点 及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择及耐药情况存在差异，应参照当地流行病学特点选择 抗菌药物抗菌药物 选择合理的治疗方案选择合理的治疗方案 药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症 及安全性等特点及安全性等特点 3 相应学科制定的指南相应学科制定的指南 选择抗菌药物需参照的依据之一选择抗菌药物需参照的依据之一 遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则 国外相应学科的指南国外相应学科的指南 国内相应学科的指南国内相应学科的指南 4 遵循指南推荐用药原则遵循指南推荐用药原则 各学科专家在各学科专家在 大量的循证医学基础上大量的循证医学基础上 ，结合疾，结合疾 病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生病特点制订出的治疗建议，旨在帮助临床医生 制定更为合理的治疗策略及治疗方案制定更为合理的治疗策略及治疗方案 根据根据 致病菌流行病学及大型耐药监测网数据致病菌流行病学及大型耐药监测网数据 定定 期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性期更新，保持指南推荐药物的合理性及有效性 5 国外最新指南推荐意见国外最新指南推荐意见 常用指南介绍 患者情况 推荐意见 IDSA/ATS 2007 CAP 门诊患者 * 单用氟喹诺酮 或 -内酰胺类 +大环内酯 住院非 ICU患者 氟喹诺酮 或 -内酰胺类 +大环内酯 ICU住院患者 -内酰胺类 +氟喹喏酮或 +氨基苷类 +阿齐 霉素 如合并铜绿假单胞菌感染 联合抗绿脓活性的喹喏酮 IDSA/ATS 2005 HAP 早发 HAP 莫西沙星 ，环丙沙星，左氧氟沙星 或头 孢菌素，亚胺培南，氨苄西林 /舒巴坦 合并铜绿假单胞菌感染迟发 HAP 联合抗绿脓活性的喹喏酮 (环丙沙星 ) Gold 2007 AECOPD急性加重患者 -内 酰 胺 酶 抑制 剂 、氟 喹诺酮类 、第二 、三代 头孢 菌素 类 、 6 社区获得的复杂腹腔感染治疗指南（社区获得的复杂腹腔感染治疗指南（ cIAI）（）（ 2010版）版） 方方 案案 轻中度感染轻中度感染 重度感染重度感染 单药单药 -内酰胺内酰胺 /及酶抑制剂及酶抑制剂 哌拉西林哌拉西林 /他唑巴坦他唑巴坦 复合制剂复合制剂 替卡西林替卡西林 /克拉维酸克拉维酸 喹诺酮类喹诺酮类 莫西沙星莫西沙星 四环素类四环素类 替加环素替加环素 碳青霉烯类碳青霉烯类 厄他培南厄他培南 依米配能依米配能 /西斯他汀西斯他汀 美罗培南美罗培南 ，多利培南，多利培南 头霉素类头霉素类 头孢西丁头孢西丁 联合方案联合方案 头孢菌素为基础头孢菌素为基础 头孢唑啉头孢唑啉 /头孢呋辛头孢呋辛 + 甲硝唑甲硝唑 头孢他定头孢他定 /头孢吡肟头孢吡肟 +甲硝唑甲硝唑 喹诺酮类为基础喹诺酮类为基础 环丙或左氧环丙或左氧 +甲硝唑甲硝唑 环丙环丙 +甲硝唑甲硝唑 单环酰胺类为基础单环酰胺类为基础 安曲南安曲南 +甲硝唑甲硝唑 7 针对各种病原体抗感染治疗方案针对各种病原体抗感染治疗方案 病原体病原体 优选优选 替代替代 肺炎链球菌肺炎链球菌 青霉素敏感青霉素敏感 青霉素，阿莫西林青霉素，阿莫西林 大环内酯类，头孢菌素（口服或肠胃外）大环内酯类，头孢菌素（口服或肠胃外） 克林霉素，氟喹诺酮类克林霉素，氟喹诺酮类 青霉素耐药青霉素耐药 基于药敏结果选择基于药敏结果选择 万古霉素，利奈唑胺万古霉素，利奈唑胺 头孢四代，氟喹诺酮头孢四代，氟喹诺酮 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 不产酶不产酶 阿莫西林阿莫西林 氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素 产酶产酶 二三代头孢菌素二三代头孢菌素 氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素氟喹诺酮，强力霉素，阿奇霉素 肺炎支原体肺炎支原体 大环内酯类，大环内酯类， 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 肺炎衣原体肺炎衣原体 四环素四环素 军团菌属军团菌属 氟喹诺酮，阿奇霉素氟喹诺酮，阿奇霉素 强力霉素强力霉素 肠杆菌科肠杆菌科 三代头孢，碳青霉烯类三代头孢，碳青霉烯类 -内内 酰酰 胺胺 / -内内 酰酰 胺胺 酶酶 抑制抑制 剂剂 氟氟 喹诺酮类喹诺酮类 8 针对阳性球菌感染指南推荐意见针对阳性球菌感染指南推荐意见 万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺仍然保持很高的敏感性。万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺仍然保持很高的敏感性。 MRSA、 MRCNS等对复方新诺明、磷霉素和利福平也保持敏感。等对复方新诺明、磷霉素和利福平也保持敏感。 粪肠球菌和屎肠球菌还对呋喃妥因、磷霉素和氯霉素保持敏感。粪肠球菌和屎肠球菌还对呋喃妥因、磷霉素和氯霉素保持敏感。 VRE：耐万古霉素的肠球菌，可考虑替考拉宁、利奈唑胺或：耐万古霉素的肠球菌，可考虑替考拉宁、利奈唑胺或 氨苄西林氨苄西林 /舒巴坦联合氨基苷类；呋喃妥因和磷霉素单用治疗舒巴坦联合氨基苷类；呋喃妥因和磷霉素单用治疗 VRE所致泌尿系感染。所致泌尿系感染。 9 抗铜绿假单胞菌感染指南推荐基本意见抗铜绿假单胞菌感染指南推荐基本意见 抗生素联合治疗抗生素联合治疗 抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶）抗假单胞菌头孢菌素（头孢吡肟、头孢他啶） 或或 抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南）抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南或美罗培南） 或或 -内酰胺内酰胺 /-内酰胺酶抑制剂（哌拉西林内酰胺酶抑制剂（哌拉西林 -他唑巴坦）他唑巴坦） 加加 抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星）抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星或左氧氟沙星） 或或 氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素）氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素） 10 1. 以酶抑制剂、碳青霉烯类、多粘菌素、替加环素、四环素和氨基糖苷 类为基础单药治疗。 2. MDRAB:头孢哌酮 /舒巴坦、氨苄西林 /舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可 联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等。 3. EDRAB： 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合，联合以下 一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素 E、氨基糖苷类抗生素、 碳青霉烯类抗生素等 以多黏菌素 E为基础的联合，联合以下一种 ：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素 以替加 环素为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦 ）、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素 E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷 类抗生素。 三药联合方案有： 含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）多西环素碳青霉 烯类抗生素或亚胺培南利福平多黏菌素或妥布霉素等。 MDRAB的治疗方案 11 参照细菌流行病学特点参照细菌流行病学特点 选择抗菌药物需参照的依据之二选择抗菌药物需参照的依据之二 关注流行病学关注流行病学 变迁趋势变迁趋势 治疗方案应参照流行病学及治疗方案应参照流行病学及 药敏数据药敏数据 12 关注流行病学变迁趋势关注流行病学变迁趋势 我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并我国地域宽广，各地致病菌流行病学数据并 不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不不相同，同时细菌对抗菌药物的耐药性也不 尽相同尽相同 选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料选择抗菌药物应综合考虑当前流行病学资料 ，选择耐药性低的抗菌药物，选择耐药性低的抗菌药物 13 2009年年 CHINET 43670株细菌分布情况株细菌分布情况 87.5% 12.5 71.0 29.0 53.8 39.9 6.4 1.25.4 20.529.8 32.5 7.9 2008-CHINET资料 14 细 菌 检出率 % 2009年年 CHINET 43670株株 临临 床分离株中前十位床分离株中前十位 细细 菌菌 2008-CHINET资料 15 院内肠杆菌产院内肠杆菌产 ESBL情况严重情况严重 产 ESBL 酶菌株 陈民钧等，中华医学杂志 2003； 83(5):375-381 16 17 Results 1: Increase of ESBL_E.Coli/K. Pneunoniae in China (IAI) from 2002 to 2009 Yang et al. International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 507512 细菌 总株数 检出菌株数 检出率范围 平均检出率 大肠埃希菌 7992 4515 33.3-78.5 56.5 肺克和产酸 4933 2041 21.7-70.8 41.4 奇异变形杆菌 693 111 0.0-33.3 16.0 2009年年 CHINET产产 ESBLs菌株检出率菌株检出率 18 ESBLs contribute most to MDR pathogens ESBLs=多种抗生素耐药多种抗生素耐药 对头孢菌素对头孢菌素 广泛耐药广泛耐药 ，包括头孢一至三代，尤其是头孢三代，包括头孢一至三代，尤其是头孢三代 对氨基糖苷类耐药，对氨基糖苷类耐药， 呈呈 多重耐药性。包括多重耐药性。包括 庆大霉素和庆大霉素和 妥布霉素等。妥布霉素等。 * (ESBL质粒上常携带其它耐药基因质粒上常携带其它耐药基因 ) 同时对磺胺耐药同时对磺胺耐药 19 大肠埃希菌的耐药率（大肠埃希菌的耐药率（ %） (CHINET 2009) 产 ESBL株对 内酰胺类和其他测试药的耐药率很高 尤其对磺胺、庆大、环丙、头孢噻肟、头孢呋辛、哌拉西林的耐药率极高（ 60%） 对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方及阿米卡星的耐药率低 20 克雷伯菌属的耐药率（克雷伯菌属的耐药率（ %） (CHINET 2009) 产 ESBL株对 内酰胺类、 FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产 ESBL株高， 对碳青霉烯类耐药率较 2008年高 21 2009年 14家医院 4912株 铜绿 假 单 胞菌 耐 药 率（ %） 22 院内常见致病菌对头孢菌素类抗菌药物的耐药率院内常见致病菌对头孢菌素类抗菌药物的耐药率 大肠埃希菌大肠埃希菌 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 耐药率耐药率 (%) 头孢曲松头孢曲松 头孢呋辛头孢呋辛 头孢唑啉头孢唑啉 头孢吡肟头孢吡肟 头孢他啶头孢他啶 23 大量抗菌药物的使用大量抗菌药物的使用 导致耐药菌株不断产生导致耐药菌株不断产生 24 中国中国 WHO 美国美国 英国英国 2007年年 （ 82 98.7） 4大洲大洲 15国家国家 47所医院调查所医院调查 （ 30%） 20% 22% 住院病人抗菌药物使用率（中国 /世界） 25 不适当的联合应用和疗程过长 全国调查全国调查 301医院调查医院调查 联合治疗比率联合治疗比率 2联联 33.6 （ 0 72.89） 3联联 4.92 （ 0 26.03） 围手术期用药疗程过长围手术期用药疗程过长 占占 43.58 术前（术前（ 1d）占）占 22.04 术后（术后（ 8d）占）占 29.82 (医院感染管理学 2000)26 青壮年青壮年 /无基础疾病无基础疾病 / 社区感染（社区感染（ N 170 ） 老年老年 /基础疾病基础疾病 /医医 院感染（院感染（ N 142 ） 疗程疗程 3d 10.4 20.8 37d 64.8 47.9 7d 24.8 31.3 原因原因 无效无效 8.8 26.4 效差效差 20.0 22.6 副作用副作用 0.8 0 巩固治疗巩固治疗 39.2 23.4 不详不详 32.2 27.6 缺少依据，频繁更换抗菌素 上海医学 1991;14:22027 头孢菌素是我国处方量最大的抗菌药物头孢菌素是我国处方量最大的抗菌药物 Source: IMS CHPA AUDIT (1Q07) 头孢菌素针剂头孢菌素针剂 氟喹喏酮针剂氟喹喏酮针剂 广谱青霉素类广谱青霉素类 大环内酯类及相似产物大环内酯类及相似产物 28 左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大左氧氟沙星在氟喹喏酮类药物中使用量最大 Source: IMS CHPA AUDIT (1Q07) 人民币人民币 (百万百万 ) 左氧氟沙星的总体使用量达左氧氟沙星的总体使用量达 1188.4百万人民币，占所有氟喹喏酮的第一位百万人民币，占所有氟喹喏酮的第一位 29 抗菌药物与耐药菌株的关系抗菌药物与耐药菌株的关系 抗菌药物抗菌药物 可能导致的耐药菌株可能导致的耐药菌株 青霉素类 近年来细菌对青霉素类抗菌药物耐药性日趋严重近年来细菌对青霉素类抗菌药物耐药性日趋严重 对青霉素敏感性降低的肺炎链球菌在全球范围内流行对青霉素敏感性降低的肺炎链球菌在全球范围内流行 头孢菌素类 产超广谱酶产超广谱酶 (ESBL) 对第三对第三 /四代头孢菌素耐药四代头孢菌素耐药 碳青酶烯类碳青酶烯类 碳青霉烯类可能导致铜绿假单胞菌耐药，近年来出现的碳青霉烯类可能导致铜绿假单胞菌耐药，近年来出现的 嗜麦芽窄食单胞菌往往是应用碳青霉烯类的结果，该菌嗜麦芽窄食单胞菌往往是应用碳青霉烯类的结果，该菌 对碳青霉烯类高度耐药对碳青霉烯类高度耐药 大环内酯类 肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率超过肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率超过 75 氟喹喏酮类 大肠埃希菌对氟喹喏酮耐药率高大肠埃希菌对氟喹喏酮耐药率高 农、牧、渔业等领域广泛大量使用该类药物与人体耐药农、牧、渔业等领域广泛大量使用该类药物与人体耐药 率升高有关率升高有关 30 抗菌药物的特点抗菌药物的特点 选择抗菌药物需参照的依据之三选择抗菌药物需参照的依据之三 抗菌谱抗菌谱 抗菌活性抗菌活性 药代动力学特点药代动力学特点 适应症适应症 安全性安全性 31 不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性 临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性临床常用的各类抗菌药物抗菌谱及抗菌活性 类别 革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌 非典型病原体 青霉素类 + + - - 头孢菌素类 + + O - 碳青酶烯类碳青酶烯类 + + + - 大环内酯类 + O O + 喹喏酮类 + + O + 第二代 O + - - 第三代 + O + + 第四代 + + + + 桑福德。热病。第桑福德。热病。第 37版版 +: 具有良好的抗菌活性；具有良好的抗菌活性； O：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性：对大部分菌株抗菌活性良好，部分较差；：无抗菌活性 32 结合药代动力学特点结合药代动力学特点 20 世纪世纪 70 年代以来药物代谢动力学的发展使这门学科更趋年代以来药物代谢动力学的发展使这门学科更趋 完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用完善，对临床合理应用抗菌药起了重要指导作用 抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评抗菌药的临床药理学已用于给药方案的制订、新药临床评 价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓价以及筛选制剂时生物利用度的测定；也用于治疗药物浓 度监测，制订个体化的给药方案等度监测，制订个体化的给药方案等 近年来，药代动力学近年来，药代动力学 (PK)和药效学和药效学 (PD)两者相结合两者相结合 (PK/PD)参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义参数的应用，对指导临床合理用药也具重要意义 汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。 2004年年 33 药代动力学 PK 药效学 PD 药动 /药效 PK/PD AUC、 Cmax、 T1/2 MIC AUC/MIC TMIC 34 高于 MIC时接近固定杀菌率 与药物浓度无关 Tmic 达到 MIC时开始具有杀菌能力 血药浓度大于最低抑菌浓度的时间 通常表示为给药间隔的 % ，或 24小时的 % Tmic 时间依赖性抗菌药物 35 时间与浓度依赖性抗菌药物的区分时间与浓度依赖性抗菌药物的区分 投药方法 代表药物特点与分类 时间依赖 杀菌作用非浓度依赖 无 PAE 青霉素类，四环素 第一、二、三代头孢 氨曲南 ,阿齐霉素， 缩短投药间隔，延长 输注时间，尽量延长 超 MIC时间 浓度依赖 杀菌作用浓度依赖 有较好 PAE 氨基甙类，甲硝唑 喹诺酮类 提高血药浓度， 延长投药间隔时间， 可每日一次 （ 介于二者之间 杀菌作用非浓度依赖 有一定 PAE 第四代头孢 碳青霉烯类， 万古霉素 大环内酯，林可霉素 介于二者之间 36 优化抗生素的使用剂量优化抗生素的使用剂量 折点的问题：折点的问题： 药敏试验结果中有的药物虽然显示敏感，药敏试验结果中有的药物虽然显示敏感， 但其但其 MIC值接近折点，实际应用中常规剂量很难杀灭相应值接近折点，实际应用中常规剂量很难杀灭相应 的致病菌。的致病菌。 抗生素充分使用的问题：抗生素充分使用的问题： 因为细菌耐药、抗生素剂量因为细菌耐药、抗生素剂量 不足等因素导致起始阶段未充分治疗，因此大大增加感染不足等因素导致起始阶段未充分治疗，因此大大增加感染 的死亡率。（防突变浓度的概念，的死亡率。（防突变浓度的概念， MPC） 优化抗生素使用剂量的有效方法：优化抗生素使用剂量的有效方法： 碳青霉烯类碳青霉烯类 （室温下维持稳定的时间有限）可分（室温下维持稳定的时间有限）可分 4次输注次输注 ，每次持续，每次持续 6小时，从而达到小时，从而达到 24小时持续输注。小时持续输注。 B-内酰胺类：内酰胺类： 可可 24小时持续输注或延长单次输注的时间小时持续输注或延长单次输注的时间 37 不同病原体对抗生素的敏感性也不同不同病原体对抗生素的敏感性也不同 38 选择安全性好的抗菌药物选择安全性好的抗菌药物 抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应，严重时致残或致 死，使病人承受极大的痛苦死，使病人承受极大的痛苦 了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发了解和掌握抗感染药物的特性，避免或减少不良反应的发 生极为重要生极为重要 药物的不良反应包括药物的不良反应包括 毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起毒性反应、变态反应、后遗反应和致畸作用，以及抗感染药物引起 的二重感染等的二重感染等 不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关 不良反应的程度可分为轻、中或重度不良反应的程度可分为轻、中或重度 汪复等。抗菌药物临床应用原则。汪复等。抗菌药物临床应用原则。 2004年年 39 三个依据之总结三个依据之总结 抗菌药物的合理应用：抗菌药物的合理应用： 1. 参照相应学科制定的指南选择合理的抗菌药物参照相应学科制定的指南选择合理的抗菌药物 2. 参照细菌流行病学特点选择合适的治疗方法及合理的抗菌参照细菌流行病学特点选择合适的治疗方法及合理的抗菌 药物药物 (用药量少，可延缓耐药菌株产生的药物用药量少，可延缓耐药菌株产生的药物 ) 头孢菌素使用量偏大，且易导致头孢菌素使用量偏大，且易导致 EBSL/MRSA菌株产生菌株产生 碳青酶烯类药物可导致铜绿假单胞菌的上升碳青酶烯类药物可导致铜绿假单胞菌的上升 喹诺酮类大量使用导致大肠杆菌耐药率上升喹诺酮类大量使用导致大肠杆菌耐药率上升 3. 根据药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安根据药物的抗菌谱，抗菌活性，药代动力学，适应症及安 全性等特点选择抗菌药物全性等特点选择抗菌药物 兼顾选择耐药率低于兼顾选择耐药率低于 30的抗生素的抗生素 兼顾安全性较高，临床疗效卓越的抗菌药物兼顾安全性较高，临床疗效卓越的抗菌药物 40 常用抗菌治疗的三个方案常用抗菌治疗的三个方案 合理选择某种抗菌药物固然重要，然而，合理选择某种抗菌药物固然重要，然而， 一个恰当的抗菌治疗方案更为重要一个恰当的抗菌治疗方案更为重要 1. 降阶梯治疗方案降阶梯治疗方案 2. 抗生素干预策略抗生素干预策略 3. 短疗程治疗方案短疗程治疗方案 41 一旦怀疑存在严重感染， 立即开始应用 广谱抗生素 进行经验性治疗 （抗生素要确保 覆盖所有 可能的致病菌！） Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. 随后 (48-72小时 )根据微生物学检查等结果 调整使用更有针对性的抗生素 (改药、 减剂量等） 一、降阶梯治疗策略 42 哪些患者应接受早期积极的抗生素治疗？哪些患者应接受早期积极的抗生素治疗？ 降阶梯策略适用的对象降阶梯策略适用的对象 43 严重感染的危重病患者严重感染的危重病患者 医院获得性肺炎医院获得性肺炎 (HAP) 严重社区获得性肺炎严重社区获得性肺炎 呼吸机相关性肺炎呼吸机相关性肺炎 (VAP) 严重全身性感染严重全身性感染 菌血症菌血症 脑膜炎脑膜炎 44 降阶梯治疗的步骤降阶梯治疗的步骤 第一阶段第一阶段 应用应用 最广谱的抗生素最广谱的抗生素 治疗以改善预后治疗以改善预后 第二阶段 注重降阶梯以减少耐药性， 并优化成本效益比 45 二、抗生素干预策略二、抗生素干预策略 抗生素干预：抗生素干预： 针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药 菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。 抗生素干预药物选择：抗生素干预药物选择： 广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌 对主要（被干预）耐药细菌有效：如产对主要（被干预）耐药细菌有效：如产 ESBLs菌、菌、 VRE等等 不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异）不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异） 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 临床干预有效的依据临床干预有效的依据 可选择药物：不同目的药物选用不同可选择药物：不同目的药物选用不同 46 抗生素干预策略的目的：抗生素干预策略的目的： 有效降低有效降低 ESBLs发生率发生率 与三代头孢菌素与三代头孢菌素 (特别是头孢他啶特别是头孢他啶 )近似或更广的抗菌谱近似或更广的抗菌谱 对产对产 ESBL细菌有效细菌有效 药物化学结构与三代头孢菌素的差异药物化学结构与三代头孢菌素的差异 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 已证实的临床干预有效数据已证实的临床干预有效数据 可选择的药物：哌拉西林可选择的药物：哌拉西林 /他唑巴坦，亚南培南他唑巴坦，亚南培南 头孢吡肟头孢吡肟 ? 用于干预策略的抗生素： 47 Pena et al. Antimocrob Agents Chemother.1998;42:53-8 头孢菌素可导致产头孢菌素可导致产 EBSL菌株产生菌株产生 93年 18月 ESBLs日益严重 93年 9月 减少 三代头孢菌素 使用增加亚胺 培南的使用 94年 5月 减少亚胺培南和三代头孢使用后， ESBLs发生率开始明显下降 每每 1000 例患者中的分离出的病原体数例患者中的分离出的病原体数 三代头孢菌素抗菌药物的用量三代头孢菌素抗菌药物的用量 三代头孢菌素的使用量三代头孢菌素的使用量 产产 EBSL菌株菌株 不产不产 EBSL菌株菌株 48 抗生素干预抗生素干预 (替代三代头孢替代三代头孢 )用药的选择用药的选择 哌拉西林哌拉西林 /他唑巴坦他唑巴坦 头孢吡肟头孢吡肟 亚胺培南亚胺培南 抗菌谱抗菌谱 广，包括厌氧菌，肠球广，包括厌氧菌，肠球 菌，难辨梭菌菌，难辨梭菌 较广，对厌氧菌，肠球菌和较广，对厌氧菌，肠球菌和 难辨梭菌无效难辨梭菌无效 广，包括厌氧菌肠球菌广，包括厌氧菌肠球菌 和难辨梭菌和难辨梭菌 对厌氧菌活性对厌氧菌活性 + - + 对对 ESBL活性活性 + - + 对绿脓杆菌活性对绿脓杆菌活性 + + + 临床疗效临床疗效 中中 -重度感染重度感染 中中 -重度感染重度感染 重度感染重度感染 抗生素干预使用抗生素干预使用 文献报道文献报道 + + + 抗生素干预使用抗生素干预使用 后结果后结果 降低降低 ESBL， VRE, MRSA, CDAD发生率，发生率， 同时恢复三代敏感性，同时恢复三代敏感性， 药物本身耐药率以降低药物本身耐药率以降低 * 降低降低 ESBL发生率，恢发生率，恢 复三代敏感性复三代敏感性 ,但引起但引起 VRE显著上升显著上升 * 降低降低 ESBL发生率，发生率， 耐亚胺培南绿脓杆菌耐亚胺培南绿脓杆菌 爆发，耐亚胺培南药爆发，耐亚胺培南药 鲍曼不动杆菌爆发鲍曼不动杆菌爆发 * *Smith, et al. 1999 (Chest ) 49 三、短程治疗策略三、短程治疗策略 795例例 659个月龄的门诊儿童随机试验个月龄的门诊儿童随机试验 阿莫西林：阿莫西林： 90mg/kgd5d（ N 398） 40mg/kgd10d（ N=397） 第第 28d鼻咽部鼻咽部 PNSP 短程组 短程组 24%（基线（基线 27） 标准组 标准组 32（基线（基线 26） OR 0.77 95%CI 0.60-0.97 P 0.03 结论：短程高剂量抗生素治疗可作为一种有效结论：短程高剂量抗生素治疗可作为一种有效 的措施，对减少耐药菌传播有意义的措施，对减少耐药菌传播有意义 JAMA2001;286:49-5650 UTI感染的抗菌治疗感染的抗菌治疗 33336例 UTI患者接受环丙沙星和 SMZ-TMP治疗， 短疗程 7天患者： 晚期复发率明显高于上述比例 51 成功短程治疗所需要的条件成功短程治疗所需要的条件 宿主因素宿主因素 病原体因素病原体因素 临床因素临床因素 药物因素药物因素 1.免疫健全免疫健全 2.白细胞计数足够白细胞计数足够 3.白蛋白正常白蛋白正常 4.足够的水分足够的水分 5.依从性好依从性好 1.对抗生素敏感对抗生素敏感 2.低自发突变率低自发突变率 3.细胞外病原体细胞外病原体 4.快复制率快复制率 1.易进入部位，非易进入部位，非 生物膜病生物膜病 2.无异物无异物 3.无生命威胁无生命威胁 4.单一病原体感染单一病原体感染 5.非封闭腔隙感染非封闭腔隙感染 6.无不利的环境因无不利的环境因 素素 7.早期感染早期感染 1.杀菌剂杀菌剂 2.快速起效快速起效 3.不存在诱导突变不存在诱导突变 特性特性 4.易穿透至组织易穿透至组织 5.作用于非分裂细作用于非分裂细 菌菌 6.不受不利状态的不受不利状态的 影响影响 Antibiotic Optimasation P494,200552 从短疗程抗生素治疗的临床研究结果看，综合 诱导耐药，性价比等因素，推荐抗菌药物应用 的观念应该由过去的 “多就是好 ”转变为 “少就是 多 ” 53 关于合理应用抗菌药物已有的一些提法关于合理应用抗菌药物已有的一些提法 3R： Right Patient Right Time Right Antibiotic 3D： Drug Dose Duration 54 合理应用抗菌药物的一个最佳目标合理应用抗菌药物的一个最佳目标 2005年 4月的 新英格 兰医学杂志 （ The New England Journal of Medicine ）提出了 优化抗菌治疗 概念 55 从合理到优化抗菌治疗从合理到优化抗菌治疗 Right Patient （有指征的病人）（有指征的病人） Right Antibiotic （合适的抗生素）（合适的抗生素） Dose （剂量及其分配，即方案）（剂量及其分配，即方案） Duration （疗程、包括开始时间）（疗程、包括开始时间） Miximal Clinical Outcome （尽可能好的临床结果）（尽可能好的临床结果） Minimal Resisitance （尽可能低的耐药）（尽可能低的耐药） 2R+2D+2M 2RDM 56 * GONGLU57 什么是经验性抗菌药物治疗什么是经验性抗菌药物治疗 （ empiric therapy） 根据某类（种）疾病感染病原谱及其流行病根据某类（种）疾病感染病原谱及其流行病 学分布规律以及临床病情的严重程度、患者学分布规律以及临床病情的严重程度、患者 的免疫状态，感染所发生的区域，结合当地的免疫状态，感染所发生的区域，结合当地 细菌耐药情况、抗菌药物的作用原理及药代细菌耐药情况、抗菌药物的作用原理及药代 动力学知识、临床循征医学证据等对患者在动力学知识、临床循征医学证据等对患者在 没有获得病原学诊断之前所进行的抗菌药物没有获得病原学诊断之前所进行的抗菌药物 治疗治疗 经验性抗菌治疗的三个步骤经验性抗菌治疗的三个步骤 1. 分析细菌侵入的途径，从而推测可能的致病菌分析细菌侵入的途径，从而推测可能的致病菌 种类种类 2. 寻找可能的感染部位，明确感染的程度寻找可能的感染部位，明确感染的程度 3. 评估细菌耐药的状况评估细菌耐药的状况 58 根据细菌分布规律寻找可能的致病菌根据细菌分布规律寻找可能的致病菌 59 60 根据细菌的侵入机制寻找可能的致病菌根据细菌的侵入机制寻找可能的致病菌 49.2% 66.1% 肠道粘膜屏障破坏与细菌移位增强导致腹腔感染肠道粘膜屏障破坏与细菌移位增强导致腹腔感染 Reiner Wiest and Guadalupe Garcia-Tsao. HEPATOLOGY, Vol. 41, No. 3, 2005 61 肝硬化患者，由肠源性细菌所致者约占肝硬化患者，由肠源性细菌所致者约占 69% 机制：肠道细菌移位机制：肠道细菌移位 大肠埃希菌最为常见，其次为肺炎克雷伯菌大肠埃希菌最为常见，其次为肺炎克雷伯菌 阳性细菌肺炎链球菌及肠球菌属等亦常见阳性细菌肺炎链球菌及肠球菌属等亦常见 葡萄球菌少见，约占葡萄球菌少见，约占 2%4% 厌氧菌及微需氧菌少见厌氧菌及微需氧菌少见 62 不同感染部位的常见病原体 63 * 熟悉不同部位感染的病原菌熟悉不同部位感染的病原菌 64 严重全身性感染 明确感染的严重程度明确感染的严重程度 感染 激活炎症 /凝血系统 适当的抗生素治疗使 病死率下降 10%-15%； 然而，病死率仍达 28%-50% 65 从发病机制判断感染的阶段及程度从发病机制判断感染的阶段及程度 器官损伤及症状期 多器官功能衰竭期 凝血及血管损伤期 炎症激活期 66 评估细菌的耐药性 关注流行病学变迁趋势 关注常用抗菌药物的疗效 分析 ESBL和 AmpC产生与抗生素疗效关系 关注多重耐药的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌 关注多重耐药的 PRSP， VRE 注意少用抗生素的疗效，如四环素类、磷霉素等 分析是否为单一或多种致病菌所致的感染 67 选择哪种抗菌药物选择哪种抗菌药物 (which antibiotic?) 感染部位的常见病原学感染部位的常见病原学 (possible pathogens on site of infection) 选择能够覆盖病原体的抗感染药物选择能够覆盖病原体的抗感染药物 (antibiotics requirement) -抗菌谱抗菌谱 /组织穿透性组织穿透性 /耐药性耐药性 /安全性安全性 /费用费用 考虑药代动力学考虑药代动力学 /药效动力学药效动力学 (PK/PD) 考虑病人生理和病理生理状态考虑病人生理和病理生理状态 ( physiologic and pathophysiology) 高龄高龄 /儿童儿童 /孕妇孕妇 /哺乳哺乳 (advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 肾功能不全肾功能不全 /肝功能不全肝功能不全 /肝肾功能联合不全肝肾功能联合不全 (renal/heptic dysfunction/combined) 其它因素其它因素 (other considerations) 杀菌和抑菌杀菌和抑菌 /单药和联合单药和联合 /静脉和口服静脉和口服 /疗程疗程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration) 经验性抗感染治疗的三步骤到合理选择药物 -considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 分析病原体 有的而放矢！ 明确严重性 广谱 VS 窄谱？ 单药 +/VS 联合？ 评估耐药性 到位而不越位！ 68 经验性抗菌治疗的两个金方法经验性抗菌治疗的两个金方法 1. 尽早进行治疗尽早进行治疗 2. 尽可能正确治疗尽可能正确治疗 69 经验性治疗的最佳时机经验性治疗的最佳时机 1小时内开始治疗：小时内开始治疗： 血流动力学参数不稳定、免疫功能极度低下血流动力学参数不稳定、免疫功能极度低下 的患者的患者 8小时内开始治疗：小时内开始治疗： 生命体征相对平稳、诊断明确的患者生命体征相对平稳、诊断明确的患者 24小时内开始治疗：小时内开始治疗： 疑似感染的相对稳定的患者疑似感染的相对稳定的患者 70 71 肝脏疾病合并细菌血流感染死亡危险因素分析肝脏疾病合并细菌血流感染死亡危险因素分析 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 14 71 肝脏疾病 住院史 伴脓毒性休克 不明原因血流感染 起始未充分治疗 致病菌多重耐药 OR P值 2.53 (1.006.51) 0.02 2.33 (1.214.49) 0.005 7.17 (1.3570.63) 0.005 3.12 (1.616.06) 0.001 6.46 (3.1713.33) 0.001 4.17 (1.998.84) 0.001 Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 71 72 起始未充分治疗显著增加患者起始未充分治疗显著增加患者 21天死亡率天死亡率 患者 21 天死亡率 P0.001 起始未充分治疗患者的 21天死亡率是起始充分治疗患者的 3倍以上 Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-9