儿科重症细菌感染的优化抗菌治疗策略 ppt课件

儿科重症细菌 感染 的优化治疗策略 1 内容 优化药动学 /药效学策略 猛击原则和降阶梯治疗策略 序贯治疗策略 联合治疗策略 短程治疗策略 目标治疗策略 个体化治疗策略 ICU常见细菌的抗菌药物选择及策略 2 1、优化药动学 /药效学策略（ PK/PD） 3 浓度依赖性抗菌药物： 1、抗菌作用和临床效果与 峰浓度 (Cmax)相关 ； 2、 first exposure effect（ FEE) 和 post-antibiotic effect（ PAE) ； 3、 Cmax/MIC是疗效相关的主要参数，给药的关键是剂量； 4、药物： 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、两性霉素 ； 5、 用药策略： 1日药量集中使用的血药浓度高于分次给药，给药的时间间 隔也最好采用 1日 1次的疗法。 4 时间依赖性抗菌药物： 1、 抗菌作用随药物和细菌接触时间密切相关； 2、 临床药效的关键是延长并维持有效血药浓度 (超 过 MIC的浓度 )时间，使 TMIC最大化； 3、 药物： -内酰胺类、 SMZCO、 林可霉素类 4、 用药策略： 增加给药剂量； 缩短给药时间间隔； 延长药物输注时间； 5 6 药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素 TMIC： 血药浓度超过 MIC的维持时间 TMIC%： 血药浓度超过 MIC的维持时间与给药间隔 时间的比值，即 TMIC% = TMIC 给药间隔 TMIC 给药间隔 MIC90 2018/7/10Dep. of Emergency Medicine 7 -内酰胺类：内酰胺类： l 血药浓度高于血药浓度高于 MIC时间最主要参数时间最主要参数 l 给药间期给药间期 并不需要都超过并不需要都超过 MIC TMIC%30 40% 起效起效 TMIC% 40 50% 保证有效细菌保证有效细菌 清除清除 2018/7/10Dep. of Emergency Medicine 8 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%) Bacteriologic Cure (%) 药效学及药代动力学重要参数药效学及药代动力学重要参数 -时间依赖型的抗生素时间依赖型的抗生素 2018/7/10Dep. of Emergency Medicine 9 细菌学治愈 : 97% 临床治愈 临床感染的症状与体症 迅速消退 防止耐药的传播 细菌学清除 规范的给药方式意味着 足够的抗生素治疗 规范的给药方式 -足量抗生素治疗的结果 敏感菌 耐药菌 Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782 TMIC40-50% 2018/7/10Dep. of Emergency Medicine 10 细菌学治疗失败： 63% 临床治愈 临床的症状与体症消退缓慢 临床治疗失败的危险性 增加临床并发症的危险 耐药菌的传播 敏感菌 耐药菌 不规范的给药方式意味着 不足量抗生素治疗 耐药菌持续存在并繁殖 不规范的给药方式 -不足量抗生素治疗的结果 Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782 TMIC%MIC 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉 烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮 类、氟胞嘧啶 时间依赖型 （长 PAE） AUC24/MIC 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉 林、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖型 AUC24/MIC or Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 daptomycin、 酮内酯、甲硝唑、两性霉素 B 2、 猛击原则和降阶梯治疗策略 1、什么是 猛击 (Hitting hard) 临床怀疑细菌感染后，根据危险因素选择强有 力的广谱抗生素，进行抗菌治疗。 2、降阶梯治疗 (DeEscalation Therapy) 在用药 48 72 h，当病情得到控制、临床症状改 善、体温下降后，再依据细菌检测与药敏结果调 整相应的抗菌药物，进行针对性治疗。 12 3、 序贯治疗策略 (Sequential therapy) 指住院患者经短期静脉用药病情稳定后，将静脉 注射剂改为口服药物继续治疗。 最适合用于序贯疗法的药物具有以下特点： (1)口服与静脉给药具有生物等效性； (2)口服吸收好， T1/2长，绝对生物利用度高； (3)服用方便，患者依从性好； (4)口服与静脉给药在血液 /靶组织 /体液均有高浓 度。 13 4、 联合治疗策略 两个或以上抗菌药联合使用，增加抗菌药物的协 同作用，补充单一用药抗菌谱不足，防止单药治 疗中出现耐药。 常用的联合治疗： -内酰胺类联合氨基糖苷类； -内酰胺类联合喹诺酮类； 特殊患者也可考虑双 -内酰胺类联合； 时间差攻击疗法： 14 5、短程治疗策略 疗程并无固定模式，依据个体病情 严重程度 ，病 变 部位 ， 病原菌 种类以及抗生素类型，剂量，给 药途径，联合用药等综合拟定治疗方案。 无 VAP、 HAP，且初始治疗应答佳的感染，多用 7 10 d的短程治疗； 初始培养为非发酵 G-杆菌 (铜绿假单胞茵、不动杆 菌等 )引起的重症感染，用药至 14 21 d。 观察 2 3 d，金葡菌等感染则应观察 5 7 d，如体 温持续不退可考虑为治疗失败。 15 6、 目标治疗策略 指识别重症感染部位，确定病原菌，针对性使用 抗生素。 感染灶必须进行包括手术在内的彻底引流。 感染部位尚未明确的也要尽早对分泌物，排泄物 及血标本进行细菌培养。 未使用抗生素或停药 72 h后反复送检以获取病原 学证据，是初始经验性治疗与目标性降阶梯治疗 之间最好的桥梁。 16 7、个体化治疗策略 重症感染的治疗策略不同于一般的抗感染： 1、用药时机上强调了 “早期及时 ”； 2、初始用药强调了 “有效覆盖 ”； 3、 在药物使用上强调 “降阶梯治疗 ”。 17 1、全身发热综合征（无粒缺） 常见细菌： 肺炎球菌、脑膜炎球菌、金葡（ MSSA/MRSA） 经验性治疗： 头孢曲松 100mg/kg qd+万古霉素 15mg/kg q6h 18 2、全身发热综合征（粒缺 /肿瘤 /移植） 化疗后：肺孢子菌（ PCP）、 G-杆菌 经验治疗：抗杆菌药 SMZco (10mg/kg.d bid) 骨髓移植： PCP/G-/疱疹病毒 /念珠菌 经验治疗：抗 G-杆菌药 SMZco (10mg/kg.d bid) 阿昔洛韦 /更昔洛韦氟康唑 19 3、全身发热综合征（粒缺 7d,有合并症 ） 常见细菌： MRSA，耐头孢草链， G-（耐药铜绿） 经验性治疗： 单药：头孢他啶 /头孢吡肟 /特治星 /美平 /泰能（大量） 联合：庆大霉素 /妥布霉素特治星 使用万古霉素的情况： 1、怀疑静脉导管感染； 2、 MRSA/肺炎球菌定植； 3、血培养 G+ 4、低血压 20 4、经验治疗 5d，仍发热粒缺 常见细菌： 念珠菌、曲霉菌、 耐万古霉素球菌 、耐药 G-杆菌 经验治疗： 有效抗细菌卡泊芬净 /伏立康唑 21 几个 定义 多重耐药（ multiple resistant bacteria， MDR) 对三类（氨基糖苷类、大环内酯类、 内酰胺类、青霉素类、氟奎诺酮 类、磺胺类等）或三类以上抗生素同时耐药，而不是同一类三种。 广泛耐药（ Extensively/extremely drug-resistant XDR) 仅对 1-2种潜在对该菌有抗菌活性的药物敏感， G-仅对多黏菌素和替加环 素敏感， G+仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。 全耐药（ pan drug resistant， PDR) 指仅对所能获得的潜在有抗菌活性的抗菌药物（包括多粘菌素、替加环 素）均耐药。 22 二、 ICU耐药菌流行病学 临床分离耐药菌呈上升趋势 革兰氏阴性杆菌为主 G-菌中最常见 大肠埃希菌 、克雷伯菌属、 鲍曼不动杆菌、 铜绿假 单胞菌、 肠杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌 产 ESBLs肠杆菌科主要为 大肠埃希菌，克雷伯菌属和奇异变形杆菌， 近年耐碳青酶烯类肠杆菌上升 23 如何获得准确的结果：血培养 采血时机 ：应在患者寒战或者体温刚刚开始升高 时操作。一旦体温达到高峰，往往大部分细菌在 血中已被清除了。 血标本量 ：不同部位采血培养 2套， 40ml血（阳 性率 80%，约 1.3%/ml）。 510ml/次，病原菌阳性 检出率仅为 7%10%。 抗生素影响 ：在使用抗菌药之前进行血培养； 24 如何获得准确的结果：痰培养 室温下采集后在 2h内送检 。光镜下观察细胞数量，如 每低倍视野鳞状上皮细胞 10个，白细胞 25个，或 鳞状上皮细胞：白细胞 1： 2.5。 痰定量培养菌浓度 107cfu/ml，为致病菌； 104cfu/ml， 则为污染菌；介于两者之间，重复痰培 养，如相同细菌，浓度 105 106cfu/ml，为致病菌。 经纤支镜或人工气道吸引浓度 105cfu/ml为致病菌， 低于此浓度者则多为污染菌。 防污染样本毛刷浓度 103cfu/ml为致病菌。 BALF浓度 104cfu/ml，防污染 BAL标本细菌浓度 103cfu/ml，为致病菌。 经皮细针抽吸敏感性和特异性高，易引起并发症，如 气胸、出血等。 25 1、嗜麦芽窄食单胞菌敏感药物 1、 SMZ-TMP， 2、含 内酰胺酶抑制剂合剂（ 舒普深，特治星 ） 3、氟喹诺酮（环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星） 4、四环素类（米诺环素、多西环素） 5、替加环素（ 泰阁 ）和多粘菌素。 联合用药： 1 2多见（舒普深 SMZco） 头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药； 碳青酶烯类天然耐药 ； 氨基糖苷类耐药率高，不易单独使用。 26 嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌治疗 联合治疗适用于 严重脓毒血症 中性粒细胞缺乏 混合感染患者，或无法应用或不能耐受 SMZco的患者， 广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。 联合方案 通常以 SMZco为基础，联合 内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂 合剂（头孢哌酮 -舒巴坦 , 替卡西林 -克拉维酸）、氟喹诺 酮、氨曲南。 喹诺酮类 联合 内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂。 替加环素 (泰阁 )对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好，广泛 耐药菌株的感染治疗的选择，必要时可与其他药物联合 27 2、铜绿假单胞菌敏感药物 -内酰胺与 -内酰胺酶抑制剂复合制剂 （ 头孢哌酮 -舒巴坦 ， 哌拉西林 -他唑巴坦 ） 碳青酶烯类（ 泰能，美平 ） 氨曲南 喹诺酮 氨基糖苷类 磷霉素 多粘菌素 28 铜绿假单胞菌感染的治疗 非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻的患者 通常采用 -内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合剂（ 哌 拉西林 -他唑巴坦，头孢哌酮 -舒巴坦 ）头孢菌素（头 孢他啶 （复达欣） 头孢吡肟（ 马斯平 ）或碳青酶烯 类（ 美罗培南 亚胺培南 ） 氟喹诺酮和氨基糖苷类可在 -内酰胺类抗生素过敏或 其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。 对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者 联合治疗 ，并尽可能避免患者近期使用过的抗菌药 物。 -内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类药物抗 菌药物联合可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活性 29 铜绿假单胞菌感染的治疗 铜绿假单胞菌肺炎治疗国内外指南推荐联合用药 ： -内酰胺类抗生素 +氨基糖苷类， -内酰胺类抗生素 +喹诺酮， 喹诺酮 +氨基糖苷类； 也可采用 双 -内酰胺类抗生素联合 治疗。 而对碳青酶烯类耐药尤其是广泛耐药或全耐药铜 绿假单胞菌的肺部感染， 国外推荐上述联合的基 础上再加多粘菌素的治疗 。 30 3、鲍曼不动杆菌 鲍曼不动杆菌是条件致病菌， 广泛分布于医院环境，易在住院患者皮肤、结膜、口腔、呼吸 道、胃肠道及泌尿生殖道等部位定植。 G-杆菌 ，单个或成对排列，专性需氧，触酶阳性，氧化酶 阴性，动力阴性，容易与其他非发酵菌区别。 革兰染色 不易脱色 ，尤其是血培养阳性标本直接涂片染色 ，易染成革兰阳性球菌。 31 鲍曼不动杆菌感染的敏感药物 舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（ 头孢哌酮 -舒巴坦 、氨 苄西林 -舒巴坦） 碳青酶烯类、 头孢菌素（ 头孢他啶 头孢哌酮 头孢吡肟 ） 四环素类（米诺环素，多西环素） 喹诺酮类 氨基糖苷类（ 阿米卡星 ） 多粘菌素 替加环素 (泰阁 ) 32 鲍曼不动杆菌感染的治疗 对于非多重耐药鲍曼不动杆菌感染， 可根据药敏结果选用 内酰胺类药物。 对于多重耐药， 根据药敏选用 头孢哌酮 -舒巴坦 、氨苄西林 -舒巴坦或 碳青酶烯类等敏感抗生素， 可联合 氨基糖苷类或喹诺 酮等抗菌药物、 对于广泛耐药常采用两药联合方案，甚至三药联合。 33 鲍曼不动杆菌感染的治疗 两药联合方案包括： 以 舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂 为基础的联合， 以 替加环素（泰阁） 为基础的联合 以 多粘菌素 为基础的联合， 三类药物之间常互相组合或分别选择药敏结果证实 MIC 值较低的其他药物进行联合。 34 鲍曼不动杆菌感染的治疗 全耐药 上述联合治疗方案外，常需通过联合药物试验筛选有效的抗菌药 物。 上述方案中，国内以 头孢哌酮 -舒巴坦 为基础的联合方案，如 头孢 哌酮 -舒巴坦 +米诺环素 /替加环素（泰阁） /多粘菌素 E, 因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，在选用含舒巴坦复合制 剂治疗时应用足剂量的舒巴坦， 头孢哌酮与舒巴坦 在体外对不动杆菌存在协同作用，敏感性优于阿 莫西林 -舒巴坦。 35 4、产 ESBLs肠杆菌科 细菌的敏感药物 1.碳青酶烯类 具有高度抗菌活性，是重症感染患者的首选 2.内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂： 头孢哌酮 -舒巴坦和哌拉西林 -他唑巴坦，可用于轻中度 感染患者的主要选择，常需适当增加给药剂量和次数。 3. 氨基糖苷类 不适用于经验性治疗，可作为重症感染的联合用药 4.多粘菌素和替加环素 主要用于碳青酶烯类耐药菌株所致感染的治疗，或用于 -内酰胺类抗生素过敏患者 5.头孢菌素 只有显示高度敏感（ MIC2mg/l ）时才使用， 不应使用 头孢菌素治疗产 ESBLs细菌引起的严重感染 。 36 产 ESBLs肠杆菌科细菌感染的治疗 对于重症感染的患者（感染继发重症脓毒症或脓毒性休克 ） 宜选用碳青酶烯类抗生素 ； 轻中度感染（包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜 炎 医院活性费用等局部感染） 可结合药敏结果选用 头孢哌酮 -舒巴坦 、 哌拉西林 -他唑 巴坦 等，疗效不佳时可改为碳青酶烯类抗生素。 仅少数严重感染尤其存在合并发酵菌感染的危险因素 可联合用药如 碳青酶烯类 、头孢哌酮 -舒巴坦 、哌拉西 林、 他唑巴坦联合喹诺酮或氨基糖苷类等抗菌药物。 37 5、 MRSA耐药情况 2008年 Mohnarin细菌耐药监测结果显示， MRSA 分离株对庆大霉素、克林霉素、大环内酯类和喹 诺酮类等抗菌药物的耐药率基本均在 80%左右， 对 SMZco 和 利福平 的耐药率均低于 50%，尚未发 现对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺耐药或中介 的分离株。 38 5、 MRSA耐药情况 中国 2010年 CHINET显示 MRSA分离株对头孢菌素（头孢唑 啉和头孢呋辛）、庆大霉素、喹诺酮类（左氧氟沙星和环 丙沙星）、克林霉素及大环内酯类（红霉素）的耐药率为 73.4%87.9%，利福平（ 58.0%），只有 SMZco（ 20.9%） 和 磷霉素（ 29.5%） 的耐药性较低；没有发现对 万古霉 素、替考拉宁和利奈唑胺 的耐药菌株。 我国 HAP临床调查结果显示，金葡菌分离株对头孢菌素（ 头孢西丁、头孢曲松和头孢吡肟）、庆大霉素、喹诺酮类 （左氧氟沙星和莫西沙星）及 大环内酯类（红霉素） 的耐 药率为 63.3%97.8%，利福平的耐药率超过了 60%（ 65.3% ），而 克林霉素 100%耐药， SMZco （ 8.2%）和米诺环素 （ 12.2%）；也没有发现对万古霉素、替考拉宁、利奈唑 胺和替加环素耐药的菌株。 39 5、 MRSA敏感抗生素 万古霉素 15mg/kg q6h 利奈唑胺 10mg/kg q8h 替考拉宁： 与万古霉素类似，与血清蛋白结合率 高， 需要给予负荷剂量 。儿童剂量： 2个月以上的 儿童，负荷剂量为 10 mg/kg，静脉用药， 1次 /12 h ，前 3个剂量；维持剂量：严重感染和中性粒细胞 减少者 10 mg/kg，中度感染者 6 mg/kg，静脉或肌 肉注射， 1次 /d。 2个月的婴儿：第 1天负荷剂量 为 16 mg/kg，只用 1次；维持剂量： 8 mg/kg， 1次 /d，静脉滴注时间 30 mim。 40 泰阁（注射用替加环素） 四环素类，适用于 18岁