糖皮质激素的作用副作用及在肝移植ppt课件

糖皮质激素的作用、副作用及在肝移植患 者中的应用 1 发展历史 ： 1855年 人们就确定了肾上腺以及某些相关功能 1927年 Rogoff(罗格夫 )和 stewart(斯图尔特 )用肾上腺匀浆 提取物为切除肾上腺的狗进行静脉注射试验，证明了 肾上腺皮质激素的存在 1935年 第一个糖皮质激素药物（可的松）上市 1946年 美国默克研究实验室 L.H.Sarett 首次人工合 成了 可的松 (Cortisone) 1948年 糖皮质激素首次被用于一例类风湿关节炎的 病人，并取得极好的临床疗效 1956年 合成的糖皮质激素达 7000种之多 2 糖皮质激素 的分类： 按作用持续时间分类 短效药物 作用时间为 8-12小时 氢化可的松、可的松 中效药物 作用时间为 12-36小时 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 长效药物 作用时间为 36-54小时 地塞米松、倍他米松 按给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用 3 4 特 点 短、中效激素 用于抗炎治疗， HPA轴 (下丘脑 -垂体 -肾上腺轴 )抑制作 用相对较弱，长期服用疗效稳定，可以长期使用。 长效激素 p 生物半衰期长， HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用 p 抗炎治疗指数高，用药剂量小 p 适合短期使用 p 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合 5 * 6 6 （一）糖皮质激素生理作用 1、对糖代谢作用 2、对蛋白代谢作用 3、对脂肪代谢作用 4、对水和电解质代谢的作用 * 7 7 1、对糖代谢的作用 糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一 刺激肝脏葡萄糖异生 抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝糖原合成来保证糖原异生的资源 增加肝糖原、肌糖原含量 减慢葡萄糖分解成 CO2的氧化过程 减少机体组织对葡萄糖的利用 * 8 8 2、对蛋白代谢的作用 促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合 成，导致负氮平衡。 长期过量的糖皮质激素会引起严重的肌肉 萎缩、影响儿童的生长发育。 * 9 9 3、对脂肪代谢的作用 糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素 等的脂肪分解作用促进脂肪分解，增加游离脂肪 酸并进入血中。 由于糖皮质激素升高血糖的作用，会刺激胰岛素 的分泌从而促进脂肪的合成，使体内总体脂肪量 增加。 超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布 形成向心性肥胖和满月脸。 * 10 10 4、对水和电解质代谢的作用 生理情况下皮质醇通过糖皮质激素受体促进钠离 子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泄，有保钠排 钾 ,起较弱的盐皮质类固醇的作用。 皮质醇过多时，大量皮质醇可使 11-羟类固醇脱 氧酶的代谢能力达到饱和，而与盐皮质类固醇受 体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水 钠潴留，钾离子丢失。 糖皮质激素超生理剂量时组织蛋白质分解，使钾 离子从细胞内向细胞外释放，使钾离子丢失。 * 11 11 （二）、糖皮质激素的药理作用 抗炎 下调促炎因子，上调抑制促炎因子； 抗毒 增强 机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒 素 ,对外毒素无作用。 抗休克 稳定溶酶体膜；减少心肌抑制因子的形成； 加强心肌收缩力；降低血管对缩血管活性的敏感性 , 改善循环。 免疫抑制 作用于免疫过程中多个环节； 小剂量抑 制细胞免疫； 大剂量干扰体液免疫。 * 12 12 三、糖皮质激素的副作用 不可避免会出现毒副作用，受累器官广泛： 1.肾上腺萎缩 2.下丘脑 -垂体 -肾上腺轴正常反馈受抑制 3.糖代谢紊乱 -糖尿病 4.脂代谢紊乱 -医源性库欣综合症，血脂絮乱 5.骨代谢紊乱 -骨质疏松，股骨头坏死，生长停滞 6.肌肉系统 -肌无力，肌萎缩 7.免疫系统 -广泛抑制，激活潜在病毒（带状疱 疹 ) * 13 13 8.心血管系统 -高血压，血栓形成 9.消化系统 -溃疡病，消化道出血，胰腺炎 10.中枢神经系统 -行为，认知，情绪改变 11.泌尿系统 -排钾，保钠 12.皮肤 -痤疮，毛细血管扩张，多毛，延缓伤口愈合 13.眼 -青光眼，白内障 14.妊娠 -最初 3个月有腭裂可能 GCs 副 作 用 14 * 15 15 糖皮质激素的副作用与剂量的关系 英国的两个临床资料： 2006年，观察 33例多发性硬化的患者。两年中 服用了 10g以上的甲强龙。 5例（ 15.5%）发生了骨 坏死，对照组未服用 GC 27例 MS患者无一例发生 骨坏死。 400例 RA（类风湿关节炎）无高血压患者，其 中 281例服用 GC小于 3个月者， 189例（ 67.3%）发 生高血压 ;58例泼尼松龙 7.5mg/日，持续 6个月以 上者， 41例（ 70.7%）发生高血压 ;而 59例泼尼松 龙大于等于 7.5mg/日， 50例（ 84.7%）发生高血压 。 * 16 16 避免糖皮质激素副作用的原则 1、严格掌握适应症和禁忌症 2、慎重衡量应用糖皮质激素的利弊 3、在保证疗效前提下，尽量减少剂量 4、能用短效，不用中效，特别是不用长效药物 5、能隔日用的，不要每日用 6、一旦发生副作用，及时减、撤药 7、辅助措施： 注意补钾、补钙或应用双膦酸盐 抗酸药或质子泵抑制剂应用 避免与肝素类联用 戒烟、酒，合理饮食 * 17 17 8、注意撤药综合症 递减、隔日、早晨服 长期服用糖皮质激素后，一旦减量或停用时，由 于 HPA轴被抑制，自身肾上腺皮质激素分泌不足，会出现 乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，称为 “ 激素撤药综 合症 ” ，应注意与疾病复发相鉴别。 使用糖皮质激素治疗，超过 72小时 HPA轴必定受到 干扰、副作用不可避免会发生。要严格掌握适应症和禁忌 症，将治疗获益最大化，副作用最小化。 糖皮质激素的禁忌 严重精神病和癫痫；严重精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡；活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期；骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进；肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病严重高血压，糖尿病 抗菌药不能控制的感染等抗菌药不能控制的感染等 18 * 19 19 糖皮质激素的临床应用 内分泌 、风湿性疾病 、自身免疫病 、呼吸 、 血液 、肾脏 、严重感染或炎性反应 、重症患者、 异体器官移植 、过敏性疾病 、神经 、慢性运动系 统损伤 、预防治疗某些炎性反应后遗症 。 1、替代疗法 急慢性肾上腺皮质机能减退症（ addisons syndrome（阿狄森氏综合症） , 肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 20 2、严重感染或炎症反应（ 联用足量抗生素 ） 严重细菌性疾病如中毒性细菌性痢疾、暴发型流行性 脑脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治疗同时， 进行 辅助治疗 病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等 重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、严重急性呼吸综合 征 (SARS)，作为辅助治疗 避免滥用： 感染性疾病在使用糖皮质激素类药物治疗时，要注意严格掌握适应证。 1、糖皮质 激素会改变原有的热型的临床表现 延误诊断和疗效判断。 2、长期应用还将加重原有的感染性疾病或诱发二重感染并发症 延误必 要的治疗 3、一般情况下只主张在 严重感染 性疾病中使用激素。 21 3、自身免疫性疾病及过敏性 疾病 自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、原发性干燥综合 征、多发性肌病 /皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎 、天疱疮、大疱性类天疱疮、重症肌无力等疾病的最基 本治疗 自身免疫相关性疾病 风湿热、风湿性心肌炎、风湿性关节炎、特发性肺间 质纤维化、自身免疫性肝病、炎性肠病和淀粉样变等疾 病 过敏性疾病 急性荨麻疹、血管性水肿、过敏性鼻炎 /枯草热、花 粉症、血清病、支气管哮喘、外源性变应性肺泡炎以及 过敏性休克等 22 4、抗休克 治疗 感染中毒性休克 （联用 足量抗生素） ，及早、短时 、大剂量突击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合 用超大剂量皮质激素 23 预防某些炎性反应后遗症 早期应用可预防某些炎性反应后遗症的发生，如组织 粘连、瘢痕挛缩等，抑制疤痕形成 。 24 血液系统疾病 特发性血小板减少性紫癜、免疫性溶血及再生障碍性 贫血、粒细胞减少症等 作为联合化疗，用于淋巴细胞肿瘤如急性淋巴细胞白 血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病 25 眼病 虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼 炎 26 皮肤疾病 重症药眼病物性皮炎、药物热、皮炎、湿疹等多种皮 肤疾患 27 肾脏疾病 新月体性肾小球肾炎、肾病综合征等 28 肝硬化 肝 癌 切除的肝脏 植入的新肝脏 异体器官移植 29 移植受者术后长期生存现状如何？ 30 肝移植受者及移植物存活状况 OPTN/SRTR 2009年年报：肝移植受者及移植物短期存活率高， 长期存活率 仍有待提高 OPTN/SRTR 2009 Annual Report /ar2009/113_dh.pdf OPTN/SRTR： 美国国家器官获取和移植网络器官移植受者科学登记系统 肝移植受者存活率 移植肝存活率 BEA Confidential. | 31 影响术后长期存活的因素有哪些？ 32 肝移植术后常见并发症 移植肝无功能 血管并发症 胆道并发症 各种感染 排斥反应 慢性肾功能衰竭 高血压、高脂血症、糖尿病 新发及复发恶性肿瘤 33 常用的免疫抑制剂 34 糖皮质激素与免疫抑制方案 总体上仍沿用糖皮质激素联合钙调神经蛋白拮抗剂和 抗代谢药物的三联免疫抑制剂原则 长期大剂量使用激素的副作用：水盐代谢、糖脂代谢 、钙磷代谢异常和胃肠道出血等不良反应风险明显增 加，临床可导致顽固性高血压、高血糖、骨质疏松甚 至股骨头缺血坏死 近年来，一些无糖皮质激素免疫抑制方案已开始应用 于肝脏移植 35 糖皮质激素在肝移植围手术期的使用，指导原则 中推荐： “ 肝移植术中甲泼尼龙 500 mg静脉推注，术后第 1 天 240 mg，后每日递减 40 mg。术后第 7 天改为泼 尼松或甲泼尼龙口服给药。必要情况下，术后 1 个月后泼尼松 5 10 mg/d（ 或甲泼尼龙 4 8 mg/d）口服维持。 ” 36 糖皮质激素与排斥反应 大剂量糖皮质激素冲击治疗结合增加基线免疫抑制治 疗是治疗中、重度急性排斥反应的标准疗法 37 糖皮质激素与排斥反应 糖皮质激素在抑制排斥反应过程中作用位点与他克莫 司为主的 CNI作用位点不重叠。因此，在他克莫司为 基础的时代，免疫抑制通常是应用大剂量糖皮质激素 冲击治疗，其起效速度快，效果很好 38 糖皮质激素与排斥反应 激素抵抗的急性排斥反应 概念： 大剂量糖皮质激素冲击治疗结合增加基线 免疫抑制治疗后，肝功能和组织学反应不明显， 发病率为 6% 30 应立即使用抗淋巴细胞制剂，以防止移植物失功 能 39 糖皮质激素与排斥反应 移植 3个月以后的晚期急性排斥反应 有的特点与早期慢性排斥反应的特点相似，如胆 管萎缩、早期胆管损失和（或）小叶中心纤维化，激 素冲击治疗效果也不如典型的急性排斥反应 40 糖皮质激素与排斥反应 抗体介导的排斥反应（ AMR） 发生原因： ABO血型不相容肝移植中的血型抗体 ，移植 物的人类主要组织相容性抗原（ HLA）分子致敏受体 预存高滴度抗体 激素冲击治疗理论上仍有应用价值，效果仍待提高 41 糖皮质激素与排斥反应 慢性排斥反应 对肝移植术后移植肝慢性排斥反应的治疗较为困 难，目前没有证据表明糖皮质激素冲击治疗可以改善 或治疗慢性排斥反应，故不推荐使用，以免增加其不 良反应 42 糖皮质激素与乙肝肝移植 预防肝移植术后乙肝的复发是提高肝移植受者长期存 活率的关键 43 糖皮质激素与乙肝肝移植 l 在我国，接受肝移植的大多数患者患 有 HBV相关性疾病。 l HBV未控制者肝移植术后 80 上均会 发生 HBV的再感染，并且在平均 2年 左右即可形成肝硬化。 l HBV未控制者肝移植术后的 1年和 5年 存活率分别为 72 和 51 ，均低于因 其它疾病 (如胆汁郁积性疾病 )而接受 肝移植者 (分别为 84 和 74 )。 贾继东等 .中华肝脏病杂志 2002;10:61. 44 肝移植术后乙肝复发的影响因素 l 血循环及其它肝外器官中 HBV的存在与复制 l 大剂量免疫抑制剂的应用严重抑制了机体的免疫系统，尤其是 激 素 可直接促进 HBV的复制 l 复发率高低与原发病及术前的 HBV复制状态有关： 乙型肝炎肝硬化且术前有活动性 HBV复制者复发率最高 (83 ) 有乙型肝炎肝硬化但术前无 HBV活动性复制者复发率居中 (58 ) HBV所致的暴发性肝衰竭术后复发率低 (16 ) 45 肝移植术后乙肝复发的症状 46 肝移植术后乙肝复发的预防 术前： 接受正规的抗病毒治疗 术中： 无肝期给予大剂量 HBIG清除血中残余病毒 术后： 长期应用抗病毒药物预防乙肝复发，同时肝 炎肝移植受者一般在移植术后 3 个月停用糖皮质激素 47 新发肿瘤的发生率为 4.7-15.7%，大部分发生 在移植后的 36个月以内。最常见的是皮肤癌 和 PTLD（移植后淋巴增殖性疾病）。 肝癌肝移植术 后复发 肝癌肝移植术后 5年内，有 24.8%出现肝癌复 发，因复发死亡者占全部死亡人数的 57.1%。 从复发到死亡平均约 6.3个月：大部分肝癌复 发在移植后 1-2年内发现其中约 1 3在 6个 月内复发。 糖皮质激素与恶性肿瘤 中华肿瘤学杂志 .2007;2