慢性肾衰继发性甲旁亢的治疗原则PPT课件

慢性肾衰继发性甲旁亢的治疗原则 1 前言前言 nROD是是 CRF患者常见的并发症患者常见的并发症 nROD中中 SHPT性骨病仍然是其主要类型性骨病仍然是其主要类型 nSHPT骨病是可被检测的、可早期防治的骨病是可被检测的、可早期防治的 n1.25（ OH） 2D3仍是治疗仍是治疗 SHPT骨病的主要药物骨病的主要药物 2 肾性骨营养不良定义及分类肾性骨营养不良定义及分类 n 慢性肾功能不全时出现的代谢与骨矿化慢性肾功能不全时出现的代谢与骨矿化 及重塑异常，称为肾性骨营养不良（及重塑异常，称为肾性骨营养不良（ ROD） n 分类分类 高骨转运骨病（高高骨转运骨病（高 PTH水平）水平） 继发性甲旁亢性骨病（纤维囊性骨炎）继发性甲旁亢性骨病（纤维囊性骨炎） 混合性骨病混合性骨病 低骨转运骨病（低低骨转运骨病（低 PTH水平）水平） 骨软化骨软化 动力缺失性骨病（无力型骨病）动力缺失性骨病（无力型骨病） 3 2000名名 ESRD患者的骨病分型患者的骨病分型 血透时间（血透时间（ 年）年） ABD 低转运型低转运型 SHPT 混合型混合型 5（ n=560） 0% 0% 14.3% 85.7% 5 10（ n=880） 18.2% 0% 63.6% 18.2% 10（ n=560） 7.1% 14.3% 71% 7.6% D.Krpan,MD,PhD. Dialysis 47:158-163. Dreke TB. Nephrol Dial Transplant. 1996;11(suppl 3):37-42. Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997;29:641-649. Janigan DT et al. Am J Kidney Dis. 2000;35:588-597. Rostand SG et al. Am J Med. 1988;85:651-657. 钙化病变钙化病变 钙化部位钙化部位 临床表现临床表现 心肌和瓣膜心肌和瓣膜 房室传导阻滞房室传导阻滞 , 心衰心衰 , 肺动脉高压肺动脉高压 , 心律失常心律失常 , 左室左室 ,右室肥厚右室肥厚 外周血管外周血管 骨和软组织坏死骨和软组织坏死 , 截肢截肢 皮肤血管皮肤血管 尿毒症钙化性血管病尿毒症钙化性血管病 (钙化防御钙化防御 ) 肺肺 咳嗽咳嗽 , 气促气促 , 限制性通气功能障碍限制性通气功能障碍 , 弥散降低弥散降低 ,低氧血症低氧血症 9 SHPT骨病的诊断骨病的诊断 n 1、 CRF、 CKD的病理基础的病理基础 n 2、 SHPT的临床表现的临床表现 早期：隐匿早期：隐匿 后期：严重后期：严重 n 3、常用生化检查：、常用生化检查： iPTH Ca P n Ca x P n 4、甲状旁腺影像学检查、甲状旁腺影像学检查 n 5、骨病理活检、骨病理活检 10 nPTH升高是升高是 SHPT的决定因素的决定因素 其升高程度与其升高程度与 SHPT严重程度相一致严重程度相一致 高运转性骨病高运转性骨病 PTH增高更显著增高更显著 低运转性骨病低运转性骨病 PTH增高不明显或偏低增高不明显或偏低 11 n PTH诊断高转运性骨病诊断高转运性骨病 阈值为：阈值为： 150-200 pg/ml 敏感度：敏感度： 93 % 特异性：特异性： 77 % n PTH诊断低转运性骨病诊断低转运性骨病 阈值为：阈值为： 60 pg/ml 敏感度：敏感度： 70 % 特异性：特异性： 87 % 12 但极少数高运转性骨病，但极少数高运转性骨病， iPTH不升高或升高不明显不升高或升高不明显 也有低运转性骨病时血也有低运转性骨病时血 iPTH升高升高 -iPTH是全段的是全段的 PTH，过高的估计了有生物活性的，过高的估计了有生物活性的 PTH水水 平，并不真正代表活性的平，并不真正代表活性的 PTH 故故 SHPT时，虽然时，虽然 iPTH不高，而其活性的不高，而其活性的 PTH是增高的是增高的 ，故还是高转运性骨病。，故还是高转运性骨病。 -iPTH其中包括了其中包括了 C段段 PTH（羧基段），这个片段不但没（羧基段），这个片段不但没 有生物活性，而且对有生物活性，而且对 PTH的活性有抑制作用。因此，的活性有抑制作用。因此， 少数低运转性骨病虽然少数低运转性骨病虽然 iPTH ，它可拮抗，它可拮抗 PTH对骨的对骨的 作用，故即使作用，故即使 iPTH增高也是低转化性骨病。增高也是低转化性骨病。 13 钙、磷、 PTH和维生素 D代谢改变，可引起相关的肾性骨病 （ Renal osteodystrophy, ROD)。为治疗肾性骨病 (ROD)， 每一项改变都需要进行干预，并在 CKD的早期就开始治疗。 （一）何时开始对 ROD的监测？监测什么？达到什么目标？ （二）高转运性肾性骨病（ High turnover uremic osteodystrophy)的治疗 SHPT骨病的治疗骨病的治疗 14 监测 监测对象：所有 GFR10.2mg/dl, 2.54mmol/L）或 iPTH10.2mg/dl （ 2.54mmol/L） 应该减量或使用不含钙的磷结合剂（观点） 21 透析增加磷的清除透析增加磷的清除 1.改进血透时间：改进血透时间： n 增加透析频率，缩短单次透析时间增加透析频率，缩短单次透析时间 如：每次如：每次 3小时，每日血透小时，每日血透 n 改为夜间长时间透析，每次改为夜间长时间透析，每次 8小时，隔日小时，隔日 一次一次 22 23 2.改进血透用膜： 使用高通透性的膜或特殊的膜（ Diethylaminoethy DEAE膜） 24 3.改进透析方法：改进透析方法： n HF HDF对对 P的清除优于的清除优于 HD n 用加大面积，较大流量，加大超滤系数的用加大面积，较大流量，加大超滤系数的 透析器，对磷的清除优于透析器，对磷的清除优于 HD n 无醋酸盐生物滤过，对磷的清除优于无醋酸盐生物滤过，对磷的清除优于 HD。 因醋酸盐可引起磷向细胞内转移，使磷沉因醋酸盐可引起磷向细胞内转移，使磷沉 积于组织内，不利于磷的透析清除积于组织内，不利于磷的透析清除 ; n 而用无醋酸盐的透析液做滤过，避免这而用无醋酸盐的透析液做滤过，避免这 一弊端，有利于磷的清除。一弊端，有利于磷的清除。 临床研究临床研究 25 4.改进透析液钙离子浓度：改进透析液钙离子浓度： HD或或 PD透析液钙离子浓度应为：透析液钙离子浓度应为： 2.5meq/L(1.25mmol/L) (观点）观点） 部分病人需应用较高或较低的钙离子浓度透析液部分病人需应用较高或较低的钙离子浓度透析液 （观点）（观点） 如：低如：低 PTH或或 ABD患者要用更低的钙浓度的透析液患者要用更低的钙浓度的透析液 常规治疗难以维持钙平衡，血钙很低，如骨饥饿综合常规治疗难以维持钙平衡，血钙很低，如骨饥饿综合 症时，应使用较高钙浓度的透析液（症时，应使用较高钙浓度的透析液（ 3.5meq/L) 26 (二）二） 维持血钙的正常水平，使钙负荷最小化维持血钙的正常水平，使钙负荷最小化 （调整血钙）（调整血钙） n CKD患者虽常有低血钙，但很易纠正患者虽常有低血钙，但很易纠正 n 纠枉过正，易发生高血钙症，又成钙鳞纠枉过正，易发生高血钙症，又成钙鳞 代谢紊乱又一重要方面。代谢紊乱又一重要方面。 钙制剂的广泛应用钙制剂的广泛应用 VD制剂的补充制剂的补充 含钙相对高的透析液含钙相对高的透析液 高钙高钙 血血 Ca CaP 异位钙化异位钙化 血血 Ca 抑制抑制 PTH ABD发生发生 27 CKD多期患者应维持血多期患者应维持血 Ca 正常范围：正常范围： 3期：期： 8.49.5mg/dl (2.102.37mmol/L) 4期：期： 8.49.5mg/dl (2.102.37mmol/L) 5期：期： 8.410.2mg/dl (2.102.55mmol/L) 当血当血 Ca10.5mg/dl (2.62mmol/L) 即诊断为即诊断为 高血钙症高血钙症 28 高血钙症的处理：高血钙症的处理： 1）减少钙的摄入：）减少钙的摄入： 包括饮食在内的钙的摄入量不应包括饮食在内的钙的摄入量不应 2000mg/d 含钙制剂总量不应含钙制剂总量不应 1500mg/日日 2）减少或停用含钙的磷结合剂）减少或停用含钙的磷结合剂 3）若使用）若使用 VD者，应减量或者停用，直至血清钙者，应减量或者停用，直至血清钙 恢复恢复 4）透析患者应使用低钙透析液（）透析患者应使用低钙透析液（ 1.25mmol/L)， 3 4周以后根据血钙情况，予以调整。周以后根据血钙情况，予以调整。 29 HO HO CH2 CH3 CH3 H CH3 CH3 OH 25 1 活性维生素 D的化学结构 （三） 活性维生素 D的合理应用 化学成分： 1,25(OH)2D3 通用名： 骨化三醇 分子式： C27H44O3 分子量： 416,65 30 活性维生素 D（罗盖全） 化学结构带来的优势 罗盖全 无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素 D 1,25(OH)2D31,25(OH)2D3 （罗盖全） 1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D3 25羟化酶 1羟化酶 1 ,(OH) D3 普通 VitD3 25-(OH)D3 31 吸收 罗盖全 药代动力学特性 口服后很快被吸收 , 26小时达血药 浓度峰值 , 7小时后尿钙水平增高 910小时 24,25(OH)2D3 等 经肝肾双线排泄 80% 从肝、胆汁及肠道中排出 20% 从肾脏排出 半衰期 代谢产物 排泄 32 n 直接作用直接作用 -直接作用于甲状旁腺直接作用于甲状旁腺 ,减少甲状旁腺细胞的增殖减少甲状旁腺细胞的增殖 -降低降低 PTH基因的转录，抑制基因的转录，抑制 PTH的合成与分泌；的合成与分泌； -增加甲状旁腺增加甲状旁腺 VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性， 恢复钙调定点正常。恢复钙调定点正常。 n 间接作用间接作用 促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制 PTH分泌分泌 。 n 骨骼作用骨骼作用 作用于骨骼的作用于骨骼的 VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对，增加其数目与敏感性，改善骨骼对 PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛 。 1,25-(OH)2 D3对对 SHPT治疗作用机制治疗作用机制 33 活性维生素活性维生素 D（罗盖全）的合理应用（罗盖全）的合理应用 SHPT应早期监测，早期治疗应早期监测，早期治疗 CKD的不同分期，对的不同分期，对 PTH有不同的目标范围，要有不同的目标范围，要 选用不同的治疗方法。选用不同的治疗方法。 以最小的以最小的 VitD3剂量，维持血剂量，维持血 PTH、 Ca、 P 在合在合 适的目标范围，避免不良反应。适的目标范围，避免不良反应。 34 n CKD 3、 4、 5期的患者，血浆期的患者，血浆 PTH超过目标范围超过目标范围 （ 3期期 70pg/ml,4期期 110pg/ml， 5期期 300pg/ml ） n 治疗前纠正钙、磷水平异常，治疗前纠正钙、磷水平异常， 使使 Ca P1000pg/ml,每次每次 4 6ug，每周，每周 2次，口服次，口服 3-7ug 36 III、剂量调整、剂量调整 n 若能使若能使 iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的降低至目标范围，可减少原剂量的 n 25-50%，甚至隔日服用。并根据，甚至隔日服用。并根据 iPTH水平调整剂量，水平调整剂量， 最终选择最小剂量维持最终选择最小剂量维持 PTH在目标范围在目标范围 n 如果如果 iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的水平没有明显下降，则增加原来剂量的 25-50% 。治疗。治疗 4 8周后周后 iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量仍无下降，可继续加大剂量；小剂量 持续给药可改为大剂量间歇疗法持续给药可改为大剂量间歇疗法 原则上应以最小的 VitD3剂量，维持血 PTH、 Ca、 P 在合适的目标范围，并避免不良反应。 37 IV、目标范围、目标范围 分期分期 PTH目标范围目标范围 钙、磷维持水平钙、磷维持水平 Ca* P 3期期 35-70pg/ml (3.85-7.7pmol/L) 8.4-9.6mg/dl (2.10-2.37mmol/L) 2.7-4.6mg/dl (0.87-1.49mmol/L) 4期期 70-110pg/ml (7.7-12.1pmol/L) 同同 上上 5期期 150-300pg/ml (16.5-33pmol/L) 8.4-10.2mg/dl* (2.10-2.54mmol/L) 3.5-5.5mg/dl (1.13-1.78mmol/L) 根据 CKD的不同分期，要求 PTH维持相应目标范围，同时血 Ca、 P维持相应的正常水平 * 血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙血清总 Ca 0.8(4-白蛋白浓度 g/dl) * CKD5期患者 血 Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： Ca P10.2mg/ml， 应减少或停用含钙的磷结合剂应减少或停用含钙的磷结合剂 严重高血钙时应减量或停用严重高血钙时应减量或停用 1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低钙透析液（透析患者，可使用低钙透析液（ 1.25mmol/L） 建议建议 1,25(OH)2 D3 于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药 （ 3）严密监测）严密监测 iPTH水平，各期水平，各期 CKD患者均应维持患者均应维持 iPTH在目标范围内在目标范围内 （ 4）活性维生素）活性维生素 D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合 理的剂量维持（以晚间理的剂量维持（以晚间 8 10PM服用为好）服用为好） 40 I、罗盖全在、罗盖全在 CKD早期应用的疗效早期应用的疗效 n 低剂量罗盖全与安慰剂对透析前低剂量罗盖全与安慰剂对透析前 CRF的早期治疗对比的早期治疗对比 对对 30位未进入透析的位未进入透析的 CRF患者进行随机双盲对照研究患者进行随机双盲对照研究 患者 患者 Scr180umol/L PTH：平均为：平均为 1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml) 患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂 罗盖全：罗盖全： 0.25ug -0.5ug /天天 观察个月观察个月 定期检测：定期检测： Ca， P， AKP， PTH，骨组织学指标及肾功能等，骨组织学指标及肾功能等 Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936 罗盖全治疗罗盖全治疗 SHPT的疗效的疗效 41 血清血清 Ca， PTH， AKP和和 P浓度变化浓度变化 罗盖全组罗盖全组 安慰剂组安慰剂组 参考范围参考范围 起始起始 结束结束 起始起始 结束结束 Ca(mmol/l) 2.2-2.6 2.30 (2.20-2.40) 2.50 (2.40-2.63) 2.40 (2.30-2.40) 2.30 (2.51-2.33)a,b PTH(ug/L) 0.60 1.33 (0.54-2.39) 0.98 (0.43-1.97)a 0.94 (0.63-1.58) 1.37 (1.06-2.61)a AKP(U/L) 60-180 201 (151-297) 155 (140-200)c 209 (142-351) 200 (127-291)d P(mmol/L) 0.8-1.6 1.60 (1.38-1.73) 1.60 (1.38-1.90) 1.40 (1.25-1.73) 1.40 (1.20-1.70) 结 果 a,c: p 0.01,每组起始与结束值比较； b,c: p 0.01,比较罗盖全组结束时相应值 Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936 42 Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292 31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（ 0.25-0.5ug/d） 20人，对 照组（碳酸钙组 5.8-18g/d） 11人， 10月后比较两组的血清 PTH及血钙水平 罗盖全小剂量持续治疗 3月后，血 iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维 持疗效至 10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异 罗盖全临床疗效罗盖全临床疗效 小剂量持续疗法小剂量持续疗法 (1) 43 结果：常规剂量罗盖全 可 显著降低肾性骨病的特异性骨组织 学表现 交织骨（纤维化骨）形成 Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-669 目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响 方法： 16名肾性骨病患者（ Ccr20-60ml/min）随机分为罗盖全组（ 0.25-0.5ug/日）和安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。 罗盖全临床疗效罗盖全临床疗效 小剂量持续疗法小剂量持续疗法 (2) 44 II、罗盖全大剂量间歇疗法（冲击疗法） 原理 :（ 1）严重的甲旁亢，要抑制 PTH，需达到高的血峰浓度 （ 2）高峰后浓度迅速下降，故能避免血钙的过度升高 45 罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法 (1) 间断口服骨化三醇间断口服骨化三醇 （ n=9） 静脉冲击给予骨化三醇静脉冲击给予骨化三醇 （ n=8） 0月月 34095 310147 1月月 272130 159129a 2月月 168108b 15184c 3月月 15184 9140 4月月 13688d 8058e a: p=0.047; b: p=0.005; c: p=0.002; d: p=0.001; d: p=0.0001与 0月比较 骨化三醇剂量 24ug/次 Biw 中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清 PTH浓度（浓度（ ng/ml） 不论不论 静脉还是口服给药，罗盖全间歇治疗均能有效控制中度 甲旁亢患者的 PTH水平。 -Bacchini G, et al. Nephrol 1997;77:267-72 46 罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法 (2) 血清 iPTH 水平（ pg/ml ） 57.4% 61.2% 骨化三醇 2 6ug每周 2次或每周 3次间歇给药均能能显著降低 中 /重度继发性甲旁亢 PTH水平 -Gallieni M, et al. Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93 47 罗盖全 冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小 Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228 罗盖全临床疗效罗盖全临床疗效 大剂量间歇疗法大剂量间歇疗法 (3) 48 III、罗盖全大剂量间歇疗法的安全性 （ 1） 冲击治疗组 常规治疗组 1. L