临床药效学评价

1 临床疗效的评价 绪论 临床治疗研究的发展 正反两方面的经验和教训 发展了科学性的临床疗效考核方法 大量临床试验的结果开始用于指导临床医师的医疗实践 , 循证医学的发展 随着大量新的防治手段的出现，对治疗的安全性应有足够的认识 评价的内容： 药物 手术 预防措施 治疗方案（如肿瘤化疗 ) 特定形式的治疗单元的评价（如冠心病监护病房的作用 ) 临床疗效评价的重要性 循证医学 询证医学简介 定义： 基本思想 :任何临床决策的确定，都要基于临床科研所取得的 最佳数据。证据是基石 询证医学与产生的背景 传统医学与询证医学的区别 询证医学与临床药效学评价 证据：按质量与可靠程度分为 5 级 证据分级，推荐分级 对临床治疗设想进行检验的重要性 临床治疗本身的复杂性 许多疾病产生的机理并未完全了解，多病因共同作用 治疗措施本身可以对人体产生多方面的作用 人体疾病的复杂性：轻重、病程、并发症、药物间的作用 避免下结论时的主观性 临床疗效评价设计的原则 (1) 明确的研究目的和检验假设 确定疗效考核指标及具有临床意义的最小疗效 明确入选标准和排除标准 正确设立对 照组和进行随机化分组 由计算出需要研究的病例数 临床疗效评价设计的原则 (2) 制订干预措施、步骤、时间、中止治疗原则 采用盲法原则 选用正确的统计分析方法 对结果作出正确的解释 2 最重要的是对照组的设立和采用随机化分组的原则 临床疗效评价基本设计方案： 临床试验 : 随机对照临床试验 非随机同期对照研究 历史对照研究 自身前后对照研究 交叉对照研究 序贯试验 临床疗效评价的三大要素 设立对照 随机分组 盲法评定 设立对照组的重要性 治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所给治疗的特异性作用结果 ，还可能包含： 疾病的自行缓解 霍桑效应： 安慰剂效应 : 临床疗效评价的目的 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗作用 最好的方法就是在治疗组以外，另行设立一个同样受到关注的对照组，并给予安慰剂，最后将两者的结果进行比较，得出结论。 确定新的治疗方法的不良反应或安全性 理想的对照组 除了未接受所考核的治疗措施外，其病情特点和预后 因素，以及同时接受的其它治疗措施均应与治疗组病例相同，即 治疗组和对照组应均衡可比 对照组的设立方法 (1) 根据对照组患者所接受治疗内容 根据对照组和治疗组的时间关系 根据对照组来源的不同 对照组所接受的治疗 空白对照：对照组不给任何处理 安慰剂对照 标准对照（ “阳性对照 ”） 安慰剂对照 安慰剂：不含活性成分的制剂 确定受试药物的 “ 真实 ” 或 ” 绝对 ” 疗效与不良反应 适用于病情较轻 3 对是否采用药物治疗尚有争议 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化 采用安慰剂不会带 来不良后果的病人。 病情较重的可采用 （ 试验药常规治疗）与 （安慰剂常规治疗） 标准对照 “阳性对照 ” 与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物 非随机分组的平行对照试验 分组 由主管研究的医师决定，或 根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗 优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高 缺点：难以保证各组间结果比较的合理性 随机分组的平行对照试验 1) 随机化分组： 使治疗组和对照组均衡可比 所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去 各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。 随机分组的平行对照试验 (2) 最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效 缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高 前后对照研究验和 交叉对照试验 (同一组病人先后接受两种不同的治疗 以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别 洗脱期（ 在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期 5的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗 目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段 交叉对照试验 两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。 消除顺序对疗效可能产生的影响 随机交叉对照试验 : 随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施 4 两阶段之间应有一个洗脱期 优点 可比性较好 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等 研究对象的人数可减少一半 缺点 应用病种范围受限 需要有一个洗脱期 每一病例的研究期延长一倍 不能避免病情和观察指标的自然波动 病人的依从性容易受到影响 每阶段治疗期的长度受到限制 中途退出治疗者结果不能分析 自身前后对照研究： 比较同一组病人用药前后指标的变化，根据变化程度评价药物疗效和安全性。 前提：如果不给这些病人以有效的治疗药物，其病情 (指标 )将保持稳定不变 实际上缺乏真正的对照，不能如实评价所研究药物的效果。 随机化分组 随机化分组 使每一对象都有同等的机会被分配到各组 使各种预后因素（包括已知的和未知的 ）均匀地分布于各研究组，从而达到各组均衡可比的目的。 随机化应符合下列原则： 医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗 医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组 根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法 方法： 简单随机化 区组随机化 分层随机化 简单随机化 研究对象直接进行随机化分组 5 实施过程中不作任何限制或调整 随机数字表、掷硬币等 缺点： 如果受试病例数较少 ,则各组病人数会出现不平衡现象，各组也可能不均衡 区组随机化 优点：各组研究 对象数量相等 事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等 在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半 方法： 分层随机化 根据已知对研究结果有影响的因素，事先设立若干个层次，然后在各层内进行随机化分组。 目的：减少这些因素在各研究组中分布的不平衡 ,从而识别出治疗的真实作用。 如：出血性和梗阻性脑卒中、按中心分层 盲法原则 临床试验可以在四个水平上设盲 研究者 病人 负责病人治疗的医师 负责结果评定的研究人员 非盲 (开放的 )临床试验 患者、临床医 师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容 外科手术、评定某些生活方式的改变 缺点 容易产生观察性偏倚 分配在对照组的患者依从性不佳 单盲临床试验 (1) 研究对象（病人）被盲 优点 避免来自研究对象的偏倚 有利于试验的安全性 单盲临床试验 (2) 缺点 不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚。 疗效考核尽可能采用盲法或客观指标 双盲临床试验 6 研究者、临床医师、考核疗效的医师 受试的病人 目的：减少观察性偏倚 生物治疗新热点 肿瘤的分子靶向治疗 肿瘤治疗发展趋势 多学科综合治疗； 生 物治疗成为必要的手段之一； 靶向治疗成为生物治疗的新热点。 分子靶向治疗 (利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异 ,采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点 ,特异性地抑制肿瘤细胞的生长 ,促使肿瘤细胞凋亡。 分子靶向治疗 (是指 “针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段 ”; 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体 或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质 ; 广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润、淋巴转移、全身转移等过程的、从 水平的任何亚细胞分子。 肿瘤研究的深入 肿瘤细胞信号传导途径 肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的 相互作用 肿瘤微环境改变的影响 影响癌细胞的生存的因素 癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡。 癌细胞增殖或死亡与否又受诸如 伤、肿瘤微环境和应急信号等影响。 干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用。 理想的靶向肿瘤的候 选药 能特异性靶向肿瘤组织，最好能主动寻找到原发灶及转移灶； 不影响正常组织及正常细胞； 既能杀灭肿瘤细胞，也能杀灭肿瘤干细胞； 能进入肿瘤组织内部； 无免疫障碍； 分子靶向治疗的靶点 细胞受体 信号转导 7 细胞周期 血管生成 分子靶向药物的分类 按药物分子大小分类： 1、大分子单克隆抗体类 作用机理： 药物作用于细胞膜外，与生长因子竞争结合受体，阻断信号传导。 罗华 赫赛汀 麦罗塔 坎帕斯 2、小分子化合物类 作用机理： 药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断信号传导。 列卫 易瑞沙 阿瓦斯汀 埃比特斯 分子靶向药物的分类 按药物作用靶点和性质分类： 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂： 抗 单抗： 抗 单抗： 氨酸激酶抑制剂： 血管内皮生长因子受体抑制剂： 抗 单抗： 酶抑制剂： 酶抑制剂： 泛素 其他 分子靶向药物的特点 具有非细胞毒性和靶向性； 具有调节作用和细胞稳定性作用； 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性（ 最大耐受剂量（ 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性 （ 物有很大的区别； 与常规治疗（化疗、放疗）合用有更好的效果等等。 分子靶向药物的临床应用 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 抗 单抗 抗 单抗 氨酸激酶抑制剂 血管内皮生长因子受体抑制剂 抗 单抗 泛素 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 8 作用机制 ：竞争性结合于细胞表面的 化区域 合位点上，截断 成信号传递至细胞内，从而遏 制细胞的异常增生和转移。 临床疗效 ： 适用于铂类、泰素帝等化疗失败的 客观缓解率 12维持有效时间 月 中位生存时间 月 单药治疗局部晚期、转移性 中位生存期 月 副作用 ： 疹、腹泻、间质性肺病 表皮生长因子受体（ 族成员之一。 细胞外区、跨膜区和细胞内区构成，通过细胞外区结合配体（如 被激活。配体与 合导致细胞内区的自动磷酸化，以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子（包括 激活。由上述受体配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活。 抗 单抗 （ 作用机制 ：特异性与表皮 生长因子受体（ 结合，竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合，阻 止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程，从而抑 制细胞生长，诱导凋亡。 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性。 临床疗效 ：适用转移性大肠癌。 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌， 肿瘤缓解率 肿瘤进展延迟 月。 依立替康已治疗失败，可单独使用， 肿瘤反应率 肿瘤进展延迟 月。 副作用 ： 过敏反应、呼吸困难、低血压。 抗 单抗 （ 作用机制 ：与 体结合，抑制细胞生长信号传递通路； 加速 体降解，使 体表达下调； 在 在时，对肿瘤细胞 株可介导抗体依赖 的细胞毒作用，杀伤靶细胞；抑制血管内皮生长 因子的生成，阻断肿瘤内血管组织的生长。 临床疗效 ：适用转移性乳腺癌。 单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌， 肿瘤缓解率 15%，中位缓解期 月， 中位存活期 13 个月，中位疾病进展时间 月， 中位治疗失败时间 月。 副作用 ： 心脏毒性。 氨酸激酶抑制 （ 9 作用机制 ：特异性抑制 表达及 胞的增殖； 是 体 强抑制剂， 能抑制 导的生化反应。 临床疗效 ：适用慢性髓细胞白血病，急性淋巴细胞白血病， 恶性胃肠道间质瘤。 83 例干扰素耐药 /不耐药的 性期患者观察 140疗的全部 73 例获得完全血液学缓解 300疗， 54%（ 29/54）有细胞遗传学缓解 副作用： 皮疹、腹泻。 血管内皮生长因子受体抑制剂 （ 作用机制 ：与血管内皮生长因子结合，阻止新生血管形成。 临床疗效 ：适用转移性大肠癌一线治疗。 与化疗药物合用，增强化疗效果。 中位生存期 月（与单纯化疗组比较 提高 月） 中位无进展生存期 月（与单纯化疗组比较提高 月） 总反应率 45% （与单纯化疗组比较提高 10%） 副作用 ：胃肠穿孔、出血、心衰。 抗 单抗 (作用机制 ：激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞 介导的细胞毒作用，有效杀灭 性的 B 淋巴瘤细胞；增加化疗药物，如 细胞毒作用并诱导凋亡。 临床疗效 ：适用难治 /复发的滤泡型 B 细胞 漫 性大 B 细胞型 单药治疗 37 例多次化疗后复发的 性滤泡型 B 细 胞 17 例（ 46%）缓解， 17 例平均缓解期为 月，其中 5 例超过 20 个月。 副作用 ：过敏反应。 泛素 （ 作用机制 ：对癌细胞有细胞毒性，延迟肿瘤生 长的作用。 临床疗效 ：适用难治 /复发的多发性骨髓瘤。 单药治疗 202 例化疗无效的多发性骨髓瘤， 28% 对治疗有反应 ，中位有效时间 365 天。 副作用 ：疲劳、恶性、腹泻。 分子靶向药物的发展方向 多靶点联合阻断 分子靶向药物与非小细胞肺癌 族抑制剂 10 氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 (商品名 商品名 族单克隆抗体 商品名 赫赛汀 ) 分子靶向药物与非小细胞肺癌 抗血管生成药物 基质金属蛋白酶 (抑制剂 制剂 商品名 内皮抑制素 ( 其他抗血管生成药物 沙利度胺 (反应停 ) 分子靶向药物 与非小细胞肺癌 选择性环氧化酶 制剂 塞来昔布 (品名 :西乐葆 ) 法尼基转移酶抑制剂 (商品名 :商品名 :反义寡核苷酸 族抑制剂 表皮生长因子受体 (族包括 激活后可导致细胞增殖和血管生成 ,并通过信号传导使细胞生长失控。 在 ,有 40%80%的患者表现为 表达 ,同时还有 族其他成员和不同配体的程度不一的表达。 人类癌症中所扮演的角色 节肿瘤细胞的细胞周期进程、修复和存活，并与肿瘤的转移有关。 特定的配体（如表皮生长因子 / a 转化生长因子 / a）与 合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖。 许多人类癌症的癌细胞表面表达 阻断 能抑制 达阳性肿瘤的生长或进展。 正常细胞表面也存在 表达。 特定人类癌症中的表达情况 结 肿瘤细胞的生长、修复和存活、血管生成、侵袭和转移中扮演了重要的角色。 人类肿瘤中有很高的表达率，并与预后不良、生存降低和 /或转移增加有关。 断剂的作用原理是： 11 氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 (口服的选择性 氨酸激酶 (制剂 2002 年 6 月率先在日本上市 2003 年 5 月 获美国 准上市 2005 年 2 月 26 日正式在我国上市 目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期 吉非替尼剂量为 225700mg/d 均可抑制 非替尼 ( 床试验 共评价 426 例化疗失败的晚期 者 比较吉非替尼 250 与 500mg/d 的差异 结果发现两组间有效终点 (包括有效率、疾病控制率、总生存率和症状改善情况 )无显著差异 ,且 250mg/d 组的严重毒副反应较少 常见的毒副反应是皮疹和腹泻，间质性肺病 。 吉非替尼 ( 床试验 合化疗一线治疗 2130 例晚期 者 (分别与 案联合 ) 结果显示 吉非替尼与化疗合用并不能增加疗效 化疗和吉非替尼可能作用于相同的肿瘤细胞群 ,所以化疗的效果可能掩盖了 制剂的作用 ;化疗可能直接或间接地影响 功能和 /或表达 ,可能降低或消除吉非替尼的抗肿瘤活性 吉非替尼 ( 床试验 评估 长肺癌患者生存期 共有 1692 例 者参加 结果显示 ,吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群的中位生存期 (分别为 月和 月 ) 但 时显示 ,吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生存期的作用 (月， =吉非替尼 (床研究 机对照二线治疗 135 例晚期 有效率分别为 疾病控制率分别为 研究显示两药的疗效相似 ,但 受性更好。 吉非替尼 (吴一龙等报