放射性肺损伤发病机制的研究进展

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 放射性肺损伤发病机制的研究进展 摘要：放射性肺损伤是胸部肿瘤 放疗过程中最常见的并发症，亦是限制 其应用最主要的因素，其发病机制目前 认可度较高的有靶细胞理论、细胞因子 学说和自由基观点。笔者对以上 3 种放 射性肺损发病机制进行综述。 中国论文网 /6/view-12981891.htm 关键词：放射性肺损伤；发病机 制；靶细胞；细胞因子；自由基 中图分类号：R818.74 文献标志 码：A 文章编号：1008-2409（2016） 03-0167-05 据世界卫生组织国际癌症研究机 构 2012 年全球癌症数据显示，恶性肿 瘤中发病率最高的是肺癌。放射治疗作 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 为恶性肿瘤最主要的治疗方式之一，在 胸部肿瘤的治疗过程中发挥着重要的作 用。但由于肺是辐射中度敏感器官，被 照射后易受损伤，早在 1922 年时就曾 有过由于辐射引起肺纤维化的报告，至 20 世纪 60 年代，Rubin 等提出了放射 性肺炎的概念。有文献报道胸部肿瘤的 放疗过程中放射性肺损伤的发生率为 16.7% 50.3%，已严重影响了胸部肿瘤 患者的疗效及生活质量，也在很大程度 上限制了放射治疗的应用，其发病机理 至今尚未完全阐明，现将目前认可度较 高的 3 种致病机制作一综述。 1 靶细胞理论 放射性肺损伤的发病机制研究已 经持续了半个多世纪，早期主要从病理 形态学方面来观察，到 20 世纪 80 年代 大多数研究集中在寻找“ 关键靶细胞 ”。 早期的“靶细胞理论 ”认为，人体的任何 组织中都存在有一种占据主导地位的干 细胞，这种干细胞具有向其他各种细胞 增殖和分化的能力，由这种干细胞转化 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 而成的各种效应细胞最后能发挥这种组 织的功能。而当这种干细胞受到射线的 损伤后，机体的这一平衡就被打破，因 而引起各种组织和器官的破坏。所以， 这种“靶细胞 ”就可能成为攻克放射性肺 损伤的关键。 由于肺泡是放射性肺损伤的主要 受损部位，因此肺泡中的主要细胞：肺 泡、型上皮细胞、肺泡巨噬细胞、 成纤维细胞和血管内皮细胞等以及一些 细胞外基质就成了早期放射性肺损伤的 研究对象。当时有理论认为：肺泡型 上皮细胞可以分泌肺泡表面活性物质以 维持肺脏在呼吸时的正常形态，有防止 肺泡塌陷和肺不张的重要作用。因此如 果肺泡型上皮细胞受到损伤，肺泡表 面活性物质的分泌就会受到减少，从而 引起肺泡塌陷和肺不张，导致放射性肺 损伤的发生。 Von 等研究发现经放疗后的成纤 维母细胞可分泌转化生长因子- 1（TGF-1） ，而 TGF-1 通过自分泌 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 机制可以诱导成纤维细胞增殖和分化， 所以肺泡壁上的成纤维细胞是肺纤维化 过程最活跃的细胞之一。同期 Johnston 研究发现在放射性肺损伤后期纤维化过 程中存在单核巨噬细胞的聚集表现，并 发现淋巴细胞和巨噬细胞是放疗后 24 周内主要的补充细胞形式。刘纯杰等通 过超微结构定量分析发现在放疗后 12 周时肺组织内肥大细胞的密度增加了 150 倍，在放疗后 26 周时，其细胞密度 增长为对照组的 540 倍，而且通过高倍 显微镜观察到肥大细胞的周围围绕着大 量胶原纤维。说明肥大细胞在放射性肺 损伤的后期纤维化阶段中也扮演重要角 色。近期 Almeida 等通过动物模型研究 发现肺上皮-间充质细胞、肺泡表面活 性蛋白 C 前体、水通道蛋白-5 和 E-钙 黏附素在放射性肺损伤的发生发展过程 中起重要作用。 当传统的“ 关键单一靶细胞 ”的理 论受到挑战时，研究者慢慢发现放射性 肺损伤并不是单一靶细胞受到射线破坏 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 引起，而是在一个细胞网络中多细胞系 相互作用而形成的复杂病理过程。 2 细胞因子学说 随着细胞分子生物学的发展， “细 胞因子学说” 应运而生。该学说认为： 由细胞因子介导的多细胞间相互作用引 导并贯穿放射性肺损伤的整个过程，肺 泡内的炎性改变并不是因为组织细胞破 坏后而引发，而是一个由局部组织直接 或间接产生大量细胞因子而导致的复杂 病理过程，在受到辐射的局部肺组织内 的巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细 胞等合成并释放多种促进成纤维细胞增 殖、分化并调节细胞外基质代谢的 TGF-1、血小板源生长因子（PDGF） 及多种参与局部损伤与炎症反应的细胞 因子，比如肿瘤坏死因子（TNF-） 、白 细胞介素-1 （IL-1 ） 、IL-6 、IL-8、IL- 10、单核细胞趋化肽等。 TGF-1 被认为是与放射性肺纤 维化发生和形成关系最密切的介导因子， 在放射性肺损伤过程中发挥双重功效， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 在正常表达时可减轻炎症反应、抑制异 常细胞增生、调节正常细胞的生长、分 化和免疫功能等而起正向作用，但在过 度表达时则可导致纤维化而起负面作用， 主要表现在以下 4 个方面：刺激成纤 维细胞等，增加胶原和非胶原糖蛋白等 细胞外基质的合成。上调基质金属蛋 白酶抑制因子和纤溶酶原激活物抑制物 的活性，抑制细胞外基质的降解。促 进肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞及血管 内皮细胞等多种细胞的凋亡。诱导肺 泡上皮细胞转化成肌成纤维细胞。大量 实验证实放射性肺损伤的发生与组织和 血浆 TGF-1 的基础浓度有关，照射后 肺组织内 TGF-1 的表达明显增强，发 生放射性肺损伤的患者血浆 TGF-1 浓 度在放疗结束后持续升高。 PDGF 不仅可促进肺血管平滑肌 细胞增生肥大、新生血管形成，还通过 与肺实质细胞相互作用，调节肺泡上皮 细胞增生和修复、参与间质细胞增生， 同时还可介导细胞合成胶原、调节细胞 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 外基质代谢、刺激巨噬细胞分泌纤维连 接蛋白、提高胶原酶活性，促使纤维细 胞增生，使肺泡显著增宽。 TNF- 是细胞因子调节网络的启 动因子，其升高后会启动炎症细胞因子 的级联反应，对肺组织的炎性改变和纤 维化产生重要影响，在放射性肺炎的发 生和发展过程中起关键性的作用。已有 文献报道，抑制 TNF- 表达可显著降低 放疗后巨噬细胞合成和分泌血管内皮生 长因子的能力，从而增加对脉管系统的 损伤。另外 TNF- 基因敲除的 SD 大鼠 肺组织对射线的敏感性明显低于正常 SD 大鼠。 IL 是由巨噬细胞分泌的多肽类细 胞因子，可刺激成纤维细胞增殖和胶原 合成。有研究发现，IL 不仅参与了放射 性肺损伤的发生，而且还在其发生和发 展过程中发挥着关键作用。有学者对 C578l/6J 鼠进行单次 10Gy 胸部照射后， 发现 IL-1 的表达在放疗后 8 周至 28 周 都处于较高水平，IL-1、TNF- 和 IL- -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 6 的表达则从放疗后 4 周就开始升高并 持续至 28 周，而且巨噬细胞的激活程 度和这些因子表达升高的幅度吻合。 Chen 等分析了 31 例接受胸部放疗的患 者，发现放疗前血浆 IL-6 水平预测放射 性肺损伤的敏感性可达到 50%，特异性 可达到 78%，放疗开始后 3 周 IL-6 水 平的敏感性可增加至 60%，特异性 78%。 3 自由基观点 电离辐射的生物学效应包括直接 损伤和间接损伤作用，而后者主要通过 自由基来实现。辐射损伤后会导致生物 体内细胞内外抗氧化酶体系酶活性降低， 使机体对自由基的清除能力进一步下降， 从而导致自由基大量堆积，大量堆积的 自由基使机体内氧化和抗氧化的平衡被 打破，具有强氧化性的自由基使得氧化 作用占据优势，从而出现氧化应激。 射线通过电离辐射的间接作用 而诱导生物分子自由基生成。水大约占 活组织重量的 80%，因此，辐射所产生 的自由基主要是由于水的分解所产生的 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 羟自由基、超氧阴离子自由基及过氧化 氢等由氧衍生出来的自由基及其产物， 其统称为活性氧簇（ROS） 。生理状态 下，活性氧簇的生成与机体的抗氧化体 系构成动态平衡，但当射线作用于肺组 织时，首先对水分子及其他靶分子产生 电离作用，从而引起 ROS 迅速增多， 当肺组织内活性氧簇增多，超过了机体 抗氧化体系的清除能力时，就会引起细 胞凋亡或者坏死，导致肺泡壁微血管屏 障被破坏，进一步的炎症渗出导致肺的 换气功能障碍，而继发的缺氧将进一步 损害细胞线粒体的氧化呼吸链，导致内 源性 ROS 继续增加，大量生成的 ROS 很快便将机体的抗氧化能力消耗殆尽， 进一步加重肺组织损伤，从而进入恶性 循环。 体内过多的 ROS 通过攻击生物 大分子及组织细胞造成机体在细胞水平、 分子水平的各种损伤。大量实验表明， 照射后肺内各种自由基含量的增加是导 致肺组织脂质过氧化损伤和刺激成纤维 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 细胞增殖的重要原因。Kunwar 等通过 对近交系小鼠进行单次 18 Gy 的胸腔照 射后研究发现活性氧簇和 8-羟基脱氧鸟 苷的血清水平随着照射后时间的延长明 显升高，肺组织内的谷胱甘肽过氧化酶 活性和谷胱甘肽过氧化酶-2 的表达水平 与照射后小鼠的无症状生存时间呈明显 正相关，而血清的谷胱甘肽过氧化酶活 性与肺纤维化的发展呈负相关。 Tahamtan 等在小鼠放射性肺损伤模型中 研究发现不论在放射性肺损伤的早期或 晚期阶段，褪黑素都可通过抑制脂质过 氧化，降低组织和细胞内的丙二醛 （MDA）水平来发挥放射防护作用。 Antonie 等通过对放射性肺损伤小鼠模 型的研究发现单次 15 mg/kg 的牛血超 氧化酶歧化酶（SOD）可通过抑制活性 氧簇和活性氮簇，并降低由它们引起的 组织损伤来改善放射性肺损伤的严重程 度。 综上所述，随着分子生物学和放 射生物学