巴比妥及苯并二氮杂卓类镇静催眠药物的分析ppt课件

巴比妥类镇静催眠药物的巴比妥类镇静催眠药物的 分析分析 1 世界卫生组织： 27%的人有睡眠问题 中国睡眠研究会：中国成年人失眠发生率为 38.2% 2013世界睡眠 日 “关注睡眠、关爱心脏 ” 2 催眠药： 能促进与维持近似生理睡眠的药物能促进与维持近似生理睡眠的药物 镇静药： 能缓解烦躁不安，使之安静的药物能缓解烦躁不安，使之安静的药物 镇静催眠药（ sedative-hypnotic drugs） 概 述 抗焦虑药： 能够治疗焦虑和焦虑症的药物能够治疗焦虑和焦虑症的药物 3 镇静催眠药特点 镇静 催眠 抗惊厥 抗癫痫 麻醉 呼吸肌麻痹 剂 量 抗焦虑 作用 4 1. 苯二氮卓类苯二氮卓类 2. 巴比妥类巴比妥类 3. 其它类其它类 安全性较高，即使大剂量也不 会出现中枢麻痹 与苯二 卓 类相比安全性较差 较少应用 镇静催眠药分类 4. 新型镇静催眠药新型镇静催眠药 5 剂量 中枢效应 昏迷 麻醉 催眠 镇静 巴比妥类 苯二氮卓类 苯二氮卓类与巴比妥类的比较 6 n1864年，德国化学家拜耳（ 1905 年诺贝尔奖化学家得主） 合成出的一种新化合物，丙二酰脲。 7 1903年，德国化学家菲舍尔和梅林发现了巴 比妥酸盐的医学价值。他们发现合成的二乙基 巴比妥酸让狗很快沉睡。巴比妥酸于是就成了 睡眠的保护神。 1904年拜耳公司将二乙基巴比妥投入市场， 商品名定为 Veronal（佛罗拿）。 8 1912年， 苯巴比妥（ Phenobarbital）由拜耳公 司上市，商品名是鲁米娜（ Luminal）。 n随后，拜耳公司开展了一系列的 C5位取代基研究 。取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如 司可巴比妥），则作用强而短； C2位的 O被 S取代（ 如硫喷妥），则脂溶性增高，静脉注射立即生效， 但维持时间很短。 9 10 第一节第一节 巴比妥类药物的分析巴比妥类药物的分析 11 （一）基本结构 一、结构与性质一、结构与性质 12 5,5-取代的巴比妥 类药 物 巴比妥（ Barbital） 13 苯巴比妥（ Phenylbarbital） 14 异戊巴比妥 15 戊巴比妥 16 己琐巴比妥 1,5,5-取代的巴比妥类药物 17 硫喷妥钠 硫代巴比妥类药物 18 结构特点 19 （二）理化性质 20 化学性质 21 酮式 烯醇式 互变异构 22 与强碱的成盐反应： 23 水解反应 (酰亚胺结构 ) 24 钠盐吸湿水解 25 与重金属离子反应 （ 1）与银盐的反应 26 27 28 （ 2）与铜盐的反应 29 （ 2）与铜盐的反应 30 （ 2）与铜盐的反应 31 巴比妥 类药 物：紫 堇 色或紫色 含硫巴比妥 药 物： 绿 色 区 别 巴比妥 类 和硫代巴比妥 5, 5二取代基的 亲 脂性越 强 ，其 铜 配合 物越易溶于三 氯 甲 烷 32 （ 3）与钴盐的反应）与钴盐的反应 无水条件；无水甲醇或乙醇。 所用试剂均应不含水分。 反应条件：反应条件： 碱性：异丙胺 巴比妥类药物 +钴盐 紫堇色碱性 33 （ 3）与钴盐的反应）与钴盐的反应 34 （ 4）与汞盐的反应 巴比妥类药物 +汞盐 白色 （可溶于氨试液） 35 4. 与香草醛（ vanillin）的反应 巴比妥类药物 +香草醛 棕红色浓硫酸 显紫色，变为蓝色乙醇 36 5. 紫外吸收光谱特征 A. H2SO4溶液 (0.05mol/L) B. pH9.9缓冲溶 液 C. NaOH溶液 (0.1mol/L) (pH 13) 巴比妥类药物的紫外吸收光谱巴比妥类药物的紫外吸收光谱 A nm 37 5,5-取代的巴比妥 类药 物 在 pH=2的酸性溶液中，因不 电 离，几乎无明 显 的紫外吸收。 在 pH=10的碱性溶液中， 发 生一 级电 离，于 240 nm处 有最大吸收。 在 pH=13的 强 碱性溶液中， 发 生二 级电 离， 最大吸收 红 移至 255 nm处 。 38 硫喷妥的紫外吸收光谱 HCl 溶液 (0.1mol/L) NaOH 溶液 (0.1mol/L) 硫代巴比妥类药物在酸性或碱性溶液中，均有较明显的紫外吸收 。 39 6.薄层色谱行为特征薄层色谱行为特征 不同分子结构，极性不同，色谱行 为不同，可用于鉴别。 7.显微结晶显微结晶 不同分子晶体类型不同。 40 一般鉴别试验 （附录 ） 银盐反应和铜盐反应 二、鉴别试验二、鉴别试验 （一）丙二酰脲类反应 41 取供 试 品 约 0.1g，加碳酸 钠试 液 1ml与 水 10m1，振 摇 2min， 滤过 ， 滤 液中逐滴加 入硝酸 银试 液，即生成白色沉淀，振 摇 ，沉 淀即溶解； 继续 滴加 过 量的硝酸 银试 液， 沉淀不再溶解。 1. 与 银盐 的反 应 42 取供 试 品 约 50mg，加吡 啶 溶液（ 110 ） 5m1，溶解后，加 铜 吡 啶试 液（硫酸 铜 4g ，水 90ml溶解后，加吡 啶 30m1，即得） 1m1 ，即 显 紫色或生成紫色沉淀。 2. 与 铜盐 的反 应 43 取本品 约 0.5g，加水 5ml溶解后，加稍 过 量稀 盐 酸，即析出白色 结 晶性沉淀， 滤过 ；沉淀用水 洗 净 ，在 105 干燥后，依法 测 定，熔点 为 174- 178 。 苯巴比妥钠的鉴别 ChP（ 2005） 44 （二）特征基团反应 原理：硫代巴比妥分子在氢氧化钠溶液 中与铅离子生成白色沉淀，加热转化成 黑色硫化铅 1. 硫元素的反应 45 注射用硫 喷 妥 钠 ChP 【 鉴别 】 取本品 约 0.2 g，加 氢 氧化 钠试 液 5 ml与醋酸 铅试 液 2 ml，生成白色沉淀；加 热 后，沉淀 变为 黑色。 46 (1)与碘试液的反应与碘试液的反应 司可巴比妥钠 ChP 【 鉴别 】 取本品 0.1 g，加水 10 ml溶解后，加碘 试液 2m1，所显棕黄色在 5 min内消失。 2.不饱和烃取代基的鉴别反应 47 (2)与高锰酸钾的反应与高锰酸钾的反应 不饱和取代基能在碱性条件下将紫色的高锰酸钾 还原为棕色二氧化锰 2.不饱和烃取代基的鉴别反应 48 (1)硝化反应硝化反应 含芳香取代基的巴比妥药物与硝酸钾及硫酸 共热，生成黄色硝基化合物 3. 芳环取代基的反应 （ 鉴别含芳环巴比妥药物 ） 49 （ 2）与硫酸亚硝酸钠的反应）与硫酸亚硝酸钠的反应 【 鉴别 】 取本品（苯巴比妥）约 10 mg，加硫酸 2 滴与亚硝酸钠约 5 mg，混合，即显橙黄色，随即 转橙红色 3. 芳环取代基的反应 （ 鉴别含芳环巴比妥药物 ） 50 （ 3）与甲醛硫酸的反应）与甲醛硫酸的反应 取本品约 50 mg，置试管中，加甲醛试液 1 ml，加 热煮沸，冷却，沿管壁缓缓加硫酸 0.5 ml，使成两 液层，置水浴中加热。界面显 玫瑰红色 3. 芳环取代基的反应 （ 鉴别含芳环巴比妥药物 ） 51 巴比妥类的钠盐酸 游离巴比妥类药物 过滤 洗涤 干燥 测熔点。 （三）特征熔点行为 直接测定 将药物制备成衍生物后，再测定衍生物的熔点。 间接测定 52 司可巴比妥钠 ChP 【 鉴别 】 本品的红外光吸收图谱与对照品的图谱一致 。 （四）吸收光谱特征 红外光谱法（标准图谱对照法） 53 三、特殊杂质检查 （一）苯巴比妥的特殊杂质检查 （二）司可巴比妥的特殊杂质检查 54 （一）苯巴比妥的特殊杂质检查 55 1.酸度 控制苯基丙二酰脲 56 苯基丙二 酰脲 酸性 强 于苯巴比妥，能使甲基橙 显红 色。要求苯巴比妥供 试 品水溶液加甲基橙不 显红 色 ，控制酸性 杂质 含量。 取本品 0.2g，加水 10mL，煮沸 搅 拌 1分 钟 ，放冷， 过滤 ， 滤 液加一滴甲基橙指示 剂 ，不得 显红 色 原理： 检查 方法： 57 控制苯巴比妥中 间 体 杂质 的量 原理： 中 间 体 在乙醇溶液中溶解度小。 检查 方法：取供 试 品 1g，加乙醇 5mL，加 热 回流 3min。溶液 应 澄清 2.乙醇溶液澄清度 58 杂质：杂质： 2苯基丁酰胺， 2苯基丁酰脲或分解产物 原理： 杂质不溶于氢氧化钠但溶于乙醚 检查方法：检查方法： 取本品 1.0g置分液漏斗，加氢氧化钠试液 10mL溶解后，加水 5mL和乙醚 25mL，分取醚层，用水 洗涤 3次，每次 5mL，醚液过滤，放蒸发皿蒸干，干燥 1h，残渣不得超过 3mg。 3.中性或碱性物质 59 采用 HPLC法 4.有关物质 60 （二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查 合成工艺 61 （二）司可巴比妥钠的特殊杂质检查 1.水溶液的澄清度 控制水不溶性 杂质 司可巴比妥 钠 易溶于水，水溶液 应该 澄清，否 则 表 明含有不溶于水的 杂质 。因司可巴比妥 钠 水溶液易 于 CO2作用析出司可巴比妥， 故 检查时须 用新煮沸 的除去 CO2的水。 62 2.中性或碱性物质 主要控制合成过程中产生的酰脲、酰胺类副产物 杂质不溶于氢氧化钠溶于乙醚，用乙醚提 取后，称重，检查其限量 63 （一）银量法（一）银量法 1.原理原理 ： 在碱性溶液中与银盐反应，形成可溶性一 银盐，继续滴至银离子稍过量，形成难溶性的二银 盐，溶液变浑浊，指示终点。 四、含量测定 64 2.特点特点 专属性强 近终点反应慢，难以观察，测定结果偏高 溶 剂 系 统 ：甲醇 +3% 无水碳酸 钠 电 位法指示（ Ag电 极 为 指示 电 极， 饱 和甘汞 电 极 为 参比 电 极） 65 苯巴比妥： 取本品约 0.2 g，精密称定，加 甲醇 40 mL使溶解 ，再加新制的 3无水碳酸钠溶液 15 mL，照电位 滴定法，用硝酸银滴定液（ 0.1 mol/L）滴定。每 1 mL硝酸银滴定液（ 0.1 mo1/L）相当于 23.22 mg的 C12H12N2O3。 3. 测定方法与计算 66 （ 1）无水碳酸钠应新鲜配制 （ 2） AgNO3滴定液应新鲜配制 （ 3）银电极使用前需用硝酸浸泡 1-2分钟 4. 注意事项 67 1.原理：凡取代基中含有双 键 的巴比妥 类药 物 ，其不 饱 和 键 可与溴定量地 发 生加成反 应 ，故 可采用溴量法 进 行 测 定。 （二）溴量法 68 I2 2Na2S2O3 2NaI Na2S4O6 Br2 2KI 2KBr I2 司可巴比妥 钠 及其胶囊的 测 定原理 为 ： 68 69 司可巴比妥钠 ChP 取本品约 0.1g，精密称定，置 250ml碘瓶中，加水 10m1，振 摇使溶解，精密加溴滴定液（ 0.05mol/L） 25ml，再加盐酸 5m1，立即密塞并振摇 1min，在暗处静置 15min后，注意微 开瓶塞，加碘化钾试液 10m1，立即密塞，摇匀后，用硫代 硫酸钠滴定液（ 0.1mol/L）滴定，至近终点时，加淀粉指示 液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正。 每 1ml溴滴定液（ 0.05mo1/L）相当于 13.01mg的 C12H17N2NaO3。 2. 测定方法与计算 70 （ 1）操作中要防止溴和碘的逸失 （ 2）平行条件进行空白试验可减少溴和碘逸失带 来的误差。 3. 注意事项 71 （三）酸碱滴定法 1. 在水在水 醇混合溶剂中的滴定法醇混合溶剂中的滴定法 弱酸性 pKa7.3 8.4 异戊 水 醇 溶解 麝香草酚酞 N aO H 淡蓝色 本法虽然操作简单，但终点难判断，采用空白 对照，或采用电位滴定指示终点。 72 取本品 约 0.5 g，精密称定，加乙醇 20 m1溶解 后，加麝香草酚 酞 指示液 6滴，用 氢 氧化 钠 滴定 液（ 0.1 mo1/L）滴定，并将滴定 结 果用空白 试 验 校正，即得。每 l ml氢 氧化 钠 滴定液（ 0.1 mol/L）相当于 22.63 mg的 C11H18N2O3 异戊巴比妥的含量测定 73 原料药：直接滴定法（空白校正） T 滴定度，每 1ml滴定液相当于被测组分的 mg数 V 滴定时，供试品消耗滴定液的体积（ ml） V0 滴定时，空白消耗滴定液的体积（ ml） ms 供试品的质量 F 浓度校正因子 74 用表面活性 剂 的胶束水溶液作 为 介 质 ，可改 变 巴比妥 药 物的离解平衡，使 pKa增大。 常用的有机表面活性 剂 有： 溴化十六 烷 基三甲基 苄 胺（ CTMC） 氯 化四葵基二甲基 苄 胺（ TDBA） 2.在胶束水溶液中 进 行的滴定 75 溶 剂：二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮等 滴定剂：甲醇钠（钾）的甲醇或乙醇溶液、 氢氧化四丁基胺的氯苯溶液 指示剂：麝香草酚蓝 电位法指示终点 3. 非水溶液滴定法 用碱滴定液测定酸类物质的中和法称为 酸量法 。 用酸滴定液测定碱类物质的中和法称为 碱量法 。 76 （四）紫外分光光度法 巴比妥类药物在酸性介质中几乎不电离，无 明显的紫外吸收，在碱性溶液中电离具有紫外吸 收特征的结构。 77 1.直接紫外分光光度法 本法是将样品溶解后，根据溶液的 pH值 选用其相应的 max处进行直接测定。 （四）紫外分光光度法 78 （ 1）吸收系数法 （ 2）标准曲线法 单组分定量方法： 79 （ 3）对照法 80 取硫 喷 妥 钠约 100 mg，精密称定，置于 200 ml量瓶中， 加 氢 氧化 钠 溶液（ 1250 ）使溶解，并稀 释 至刻度， 摇 匀 。精密量取 该 溶液 5 ml移入 500 ml量瓶中，加 氢 氧化 钠 溶 液并稀 释 至刻度， 摇 匀。另取硫 喷 妥 对 照品适量，精密称 定，加 氢 氧化 钠 溶液溶解，并定量稀 释 至 浓 度 约为 5 g/ml的 对 照品溶液。随即以 1 cm吸收池，于大 约 304 nm 波 长处 分 别测 定以上两种溶液的吸收度，以 氢 氧化 钠 溶液 作空白。 USP（ 24）测定硫喷妥钠的方法为： 81 注射用硫喷妥钠 ChP（ 2005） 本品 为 硫 喷 妥 钠 100份与无水碳酸 钠 6 份混合的 灭 菌粉末。按平均装量 计 算，含硫 喷 妥 钠 （ C11H17N2NaO2S） 应为标 示量的 93.0% 107.0% 。 82 取装量差异 项 下的内容物，混合均匀，精密称取适量（ 约 相当于硫 喷 妥 钠 0.25g），置 500ml量瓶中，加水稀 释 至 刻度， 摇 匀，量取此溶液用 0.4%NaOH 溶液定量稀 释 制成 每 1ml中 约 含 5g的溶液； 另取硫 喷 妥 对 照品，精密称定， 加 0.4%NaOH 溶液溶解并定量稀 释 制成每 1ml中 约 含 5g的 溶液。照分光光度法，在 304nm的波 长处 分 别测 定 A，根 据每支的平均装量 计 算。每 1mg硫 喷 妥相当于 1.091mg的 C11H17N2NaO2S。 83 目的是除去供试品中的干扰物质 巴比妥类药物具有弱酸性，易溶于氯仿，其钠盐溶于水 。 2. 经提取分离后的紫外分光光度法 84 多用于制剂和体液中巴比妥类药物的含量测定 1.色谱条件的选择 2.对照品溶液的配制 3.样品处理 4.测定工作曲线方程 5.提取回收率的测定 6.方法准确度和精密度 五、高效液相色谱法 85 86 1.巴比妥类药物的结构特点巴比妥类药物的结构特点 环状丙二酰脲、 1,3-二酰亚胺基团、取代基 2.理化性质理化性质 弱酸性、水解、与银铜钴汞盐反应、与香草醛反应、紫外 吸收光谱特征 3.鉴别试验鉴别试验 丙二酰脲类反应、硫元素、双键、苯环 4.特殊杂质检查特殊杂质检查 5.银量法、溴量法、非水滴定、银量法、溴量法、非水滴定、 UV 本章小结： 87 88 练习题 1. 巴比妥类药物具有的特性为： A. 弱碱性 B. 弱酸性 C. 易与重金属离子络合 D. 易水解 E. 具有紫外特征吸收 89 2. 硫喷妥钠与铜盐的鉴别反应生成物为 : A. 紫色 B. 绿色 C. 蓝色 D. 黄色 E. 紫堇色 90 3巴比妥类药物在吡啶溶液中与铜吡啶试液 作用，生成配位化合物，显绿色的药物是 : A. 苯巴比妥 B. 异戊巴比妥 C. 司可巴比妥 D. 巴比妥 E. 硫喷妥钠 91 4. 用于鉴别反应的药物 : A. 硫喷妥钠 B. 苯巴比妥 C. A和 B 均可 D. A和 B 均不可 (1) 与碱溶液共沸产生氨气 (2) 在碱性溶液中与硝酸银试液反应生成白色沉 淀 （ C） （ C） 92 (3) 在碱性溶液中与 Pb2+离子反应，加热后有黑 色沉淀 (4) 与甲醛 -硫酸反应生成玫瑰红色环 (5) 在酸性溶液中与三氯化铁反应显紫堇色 （ A） （ B） （ D） A. 硫喷妥钠 B. 苯巴比妥 C. A和 B 均可 D. A和 B 均不可 93 5. 巴比妥类药物的鉴别方法有 : A. 与钡盐反应生成白色化合物 B. 与镁盐反应生成红色化合物 C. 与银盐反应生成白色沉淀 D. 与铜盐反应生成有色产物 E. 与氢氧化钠反应生成白色沉淀 94 6. 凡取代基中含有双键的巴比妥类药物，如司可巴比 妥钠，中国药典含量测定采用的方法是 : A. 酸量法 B. 碱量法 C. 银量法 D. 溴量法 E. 比色法 95 7. 于 Na2CO3溶液中加 AgNO3试液，开始生成白 色沉淀经振摇即溶解，继续加 AgNO3试液，生 成的沉淀则不再溶解，该药物应是 : A. 盐酸可待因 B. 咖啡因 C. 新霉素 D. 维生素 C E. 异戊巴比妥 96 8. 与 NaNO2 H2SO4反应生成橙黄至橙红色产物 的药物是 : A. 苯巴比妥 B. 司可巴比妥 C. 巴比妥 D. 硫喷妥钠 E. 硫酸奎宁 97 9. 采用 AgNO3滴定液（ 0.1 mol/L）滴定法测定苯 巴比妥的含量时，指示终点的方法应是 : A.