盐酸右美托咪定注射液的临床应用进展ppt课件

盐酸右美托咪定注射液 临床应用进展 1 病人处于强烈的应激环境之中 n 1 自身疾病 -病重而难以自理，各种有创诊治操作，自 身伤病的疼痛 n 2 环境因素 -病人被约束于床上，灯光长明，昼夜不分 ，各种噪音（机器声、报警声、呼喊声 ），睡眠剥夺 ，邻床病人的抢救或去世 n 3 隐匿性疼痛 -气管插管及其它各种插管，长时间卧床 n 4 对未来的忧虑 -对疾病预后的担心，死亡的恐惧，对 家人的思念与担心 右美托咪定临床应用进展 2 1 应激（ Stress） 是指机体在各种内外环境因素刺激下所出现的 全身性的非特异性 适应性反应 特异性反应特异性反应 组织坏死组织坏死 化脓化脓 酸中毒酸中毒 非特异性适应反应非特异性适应反应 焦焦 虑虑 恐恐 惧惧 血液重分布血液重分布 心率增加心率增加 手术 烧伤 感染 缺氧 强光 噪音 Stress 3 Stress 应激原应激原 细胞体液反应 急性期蛋白 AAP、 热休克蛋 白 HSP增加 神经 -内分泌反应 儿茶酚胺 CA、 糖皮质醇 GC 增加 器官系统的功能与代谢变化器官系统的功能与代谢变化 4 Neuroendocrine responses to stress 神经内分泌反应神经内分泌反应 蓝斑蓝斑 -去甲肾上腺素能神经元轴（去甲肾上腺素能神经元轴（ LC-NE） 兴奋兴奋 儿茶酚胺分泌儿茶酚胺分泌 下丘脑下丘脑 -垂体垂体 -肾上腺皮质轴肾上腺皮质轴 （ HPA） 强烈兴奋强烈兴奋 糖皮质激素分泌糖皮质激素分泌 Stress 5 Stress 6 应激时机体的功能代谢变化 1、 中枢神经系统 紧张、焦虑、害怕、抑郁、厌食等。 2、 心血管系统 心率加快、收缩力增强、血压升高 ,心脑骨骼肌的血液供应，但 使皮肤、内脏产生缺血缺氧。 3、 消化系统 食欲减退，胃肠缺血，是胃肠粘膜糜烂、溃疡、出血的基本原因。 4、 免疫系统 应激时免疫功能增强，但持久应激造成机体免疫功能紊乱。 5、 血液系统 白细胞数目增多、血小板数增多，抗感染能力和凝血能力增强。慢性 应激时，病人可出现贫血 6、 泌尿生殖系统 肾血管收缩，出现尿少等 7 围手术期 -围麻醉期 从病人接受手术治疗开始，到手术治 疗直至基本康复 时间约在术前 5 7天至术后 7 12天 右美托咪定临床应用进展 8 n 围术期，病人 “无助 ”和 “恐惧 ”，应激增加病 人的痛苦，躁动，危及生命安全。 n 离开手术室的病人中，约有 50%的病人保 留有痛苦的记忆， 70%以上的病人在手术 期间存在着焦虑与躁动 n 治疗中，须减少病人对各种痛苦的记忆， 减轻强烈应激造成的损伤，为器官功能的 恢复赢得时间创造条件 右美托咪定临床应用进展 9 抗交感治疗在围手术期患者的重要性 1减轻躯体不适，减少交感神经系统的过度兴奋。 2改善病人睡眠，诱导遗忘，消除病痛的记忆。 3减轻焦虑、躁动，保护病人的生命安全。 4降低代谢率，减少氧耗，减轻器官代谢负担。 右美托咪定临床应用进展 10 n 肾上腺素能受体学说最早由 Ahlquist于 1948年提出 n 将位于交感神经节后纤维所支 配的效应器细胞膜上能与肾上 腺素和去甲肾上腺素结合的受 体，称为肾上腺素能受体 n 肾上腺素受体又可分为 和 肾 上腺素能受体。 n 1974年 Langer根据解剖部位和 生理功能，将 肾上腺素受体分 为 1和 2 2个亚型。 右美托咪定临床应用进展 11 n 2 肾上腺素能受体 (2 - adrenocep tor,2AR)激 动剂作为降压药 ,应用于临床已经有几 十年的历史。 n 临床研究发现，以可乐定为代表的这 类药物 ,还具有镇静、镇痛、抗焦虑等 作用。 右美托咪定临床应用进展 12 n 早在上世纪 70年代初 ，可乐定（ clonidine ）已经作为强效的抗 高血压药上市 n 时至今日已不仅仅局 限在高血压，它们在 围术期的应用更加广 泛。 右美托咪定临床应用进展 选择 性 起效 时间 半衰 期 h 可 乐 定 220 ： 1 30mi n 6 10 右美 托咪 定 1620 ： 1 6min 2.3 13 n 由奥利安 Orion公司（芬兰）研发， n 1999年 12月 27日首次在美国上市， 2004年 1月在日本上市。 右美托咪定临床应用进展 14 右美托咪定临床应用进展 1999年 FDA批准 ICU镇静：适用于重症监护 治疗期间最初插管和使用呼吸机病人的镇静。 本品连续输注不可超过 24小时。可用于机械通 气患者拔管之前、拔管中和拔管后连续使用， 在拔管前无需停药。 2008年 FDA批准操作镇静：右美托咪定用于 非插管患者在手术和其他操作前和 /或术中的 镇静。 FDA的适应症 15 右美托咪定临床应用进展 SFDA的适应症 2009年 6月 SFDA批准的适应症为： 用于行全身麻醉的手术患者气管插管 和机械通气时的镇静 。 江苏恒瑞医药有限公司生产 江苏新晨医药有限公司经销 国药准字 H20090248 16 艾贝宁 唯一同时兼具镇痛和镇静作用的麻醉药物 右美托咪定临床应用进展 通过激动 2肾上腺素能受体抑制交感神经的兴奋 17 n 2:1=1 6001;亲和力为可乐定的 8倍 n 其半衰期也较可乐定短 , 为 2 h,药代动力学 的可预测性更强 n ( FDA)于 1999年批准 ,将其应用于成人重症 监护病房 ( ICU)短时间 ( 24 h)的镇静与镇 痛 。 右美托咪定临床应用进展 18 右美托咪定临床应用进展 右美托咪啶 ( dexmedetomidine) 与广泛分布于中枢与周围神经 系统及其他器官组织 ,（血管 、肝脏、肾脏、胰腺、血小板 等）处的 2AR 结合 脑内的 2AR 主要集中在脑桥 和延髓 ,参与交感神经信号从 中枢向外周的传递。 刺激突触前 2AR, 可通过负反 馈机制 ,调节肾上腺素的释放 ; 而刺激突触后 2AR, 可引起神 经细胞膜的超极化 生理作用 19 脑内 2AAR最密集的区域在脑干的 蓝斑 蓝斑是大脑内负责调解 觉醒与睡眠 的关 键部位 蓝斑又是下行延髓 - 脊髓去甲肾上腺素 能通路的起源，其在伤害性神经递质的 调控中 ,起重要作用 右美托咪啶作用于脑干蓝斑核内的 2AAR, 而产生镇静 - 催眠、抗焦虑作用 的，引发并维持自然非动眼睡眠 (NREM) 镇静作用 右美托咪定临床应用进展 20 右美托咪啶具有镇痛作用。有 证据表明 ,脊髓及脊髓上、甚至 外周的 2AAR 及 2CAR 均参与 镇痛作用。 许多研究表明：右美托咪啶具 有神经保护的功能 ,能够减轻实 验动物短暂性整体或局部脑缺 血后的神经损伤，推测可能与 降低脑细胞外儿茶酚胺水平、 调节细胞调亡、减少兴奋性神 经递质谷氨酸盐等有关 镇痛作用 右美托咪定临床应用进展 21 右美托咪定临床应用进展 脊髓内的 2AR,主要位于脊髓 后角的突触后膜。 2AR与 G蛋白偶联 ,通过细胞 内不同信号传导机制 ,产生不 同的效应。 这些机制包括：抑制腺苷酸环 化酶活性 , 降低细胞内 cAMP水 平。抑制蛋白激酶 A及其所调 控的蛋白质磷酸化 ; 激活钾离 子通道 , 使细胞膜超极化 ,减 少神经元放电 ; 抑制电压门控 钙离子通道等 生理作用 22 右美托咪啶有 中度 的镇痛作用， 同时其具有的镇静、减少应激反 应、与阿片类药物的协同作用等 , 可以减少围术期阿片类药物的 用量 对一项用热或电刺激痛的试验模 型的研究发现，右美托咪啶能够 减轻疼痛引起的不愉快情感。 镇痛作用 右美托咪定临床应用进展 23 右美托咪定临床应用进展 右美托咪啶作用于脑和脊髓的 2AR,抑制神经元放电 ,产生镇静 、镇痛、抑制交感活动的效应 其他作用还包括止涎、抗寒颤和 利尿等。 作用机制 24 右美托咪啶对血流动力学的影响 ,受 剂量和 给药速度 的影响 快速 给予负荷剂量的 1 g kg- 1右 美托咪啶 ,直接激活血管平滑肌内的 2BAR, 产生 血管收缩 ，可引起短暂 的高血压 ,反射性地降低心率 缓慢 给予负荷量 ,给药时间超过 10 min,可以减弱这种高血压反应。其 后由于中枢性抗交感和增加迷走活 性的作用 ,血压和心率 可发生 中度下 降 另 ,右美托咪啶发挥类似外周神经节 阻滞剂的作用 ,进一步增强 抗交感 的 效果。 抗交感稳定循环系统 25 MEDLINE检索目前临床主要应用 26 MEDLINE检索目前临床主要应用： 1）所有全麻中，麻醉结束时平稳拔管 2）心血管手术麻醉过程中，稳定血液动力学，降低心血管事 件发生率，降低死亡率 3）神经外科开颅手术，麻醉中需术中唤醒的应用 4）所有全麻中：节俭麻醉、镇痛药物的用量，降低不良反应 ，提高麻醉质量 5）辅助局部麻醉，减少局麻药物用量，提高麻醉质量，降低 不良反应 6）机械通气患者的镇静（ ICU多） 7）非手术操作的镇静，如创伤性检查：胃镜、肠镜、支气管 镜、骨髓穿刺、心包穿刺、胸腔穿刺等 8）眼科手术，降低眼压，提高麻醉质量 9）肥胖病人（困难气道）插管 27 右美托咪定临床应用进展 可能是目前拔管管理最满意的药物之一 28 右美托咪定临床应用进展 29 右美托咪定临床应用进展 30 右美托咪定临床应用进展 31 对 ICU患者的多中心研究发现 ,右美 托咪啶可减少吗啡需要量 ,对呼吸 频率、氧饱和度、撤机准备时间及 拔管时间 ,均无影响 , 大多数患者维持血压在正常范围 , 停药后无血压反跳。 撤机失败的患者 ,给予右美托咪啶 , 约 120 min后 ,所有患者都被拔管 在撤机期间和拔管后 ,均 未出现 躁 动和血流动力学不稳定。 拔管管理的应用 32 可使撤机失败的患者顺利撤机 右美托咪定临床应用进展 33 右美托咪定临床应用进展 显著缩短拔管时间 34 右美托咪啶对呼吸 中枢 的 无 抑 制作用 健康志愿者 ,靶控输注右美托 咪啶 8 ngmL - 1 (为静脉剂 量的 10-15倍 ) ,仍能够维持呼 吸驱动力。 在吸入空气的条件下 ,脉搏氧 饱和度及动脉血二氧化碳分压 ,仍能够维持在正常范围内。 无呼吸抑制 35 右美托咪定临床应用进展 无呼吸抑制 36 右美托咪定临床应用进展 37 右美托咪定临床应用进展 有效抑制围麻醉期的应激状态 改善患者血液动力学 38 右美托咪定临床应用进展 39 右美托咪定临床应用进展 40 术前与术中应用右美托咪啶 ,可显著降低 血浆儿茶酚胺的浓度 可以起到镇静、抗焦虑、减少麻醉与手术 引起的交感反射 稳定患者血液动力学 稳定循环系统 41 有效抑制围麻醉期异常的血浆去甲肾上腺素 右美托咪定临床应用进展 42 稳定循环系统 43 右美托咪定临床应用进展 有效抑制围麻醉期异常的血压增高 44 有效抑制围麻醉期异常的心率增快 右美托咪定临床应用进展 45 右美托咪定临床应用进展 有效改善手术患者的预后 46 右美托咪定临床应用进展 47 右美托咪定临床应用进展 在开颅手术需术中唤醒的应用 48 神经外科手术中 ,独特的优势。 需要在 术中 进行神经生理学 检查 的手术中 , 采用局麻并复合应用丙泊酚、咪唑安定及 短效阿片类药物 ,可能出现 患者不能合作 、 镇静过度 、镇痛不足、 呼吸抑制 及气道梗 阻等问题。 应用右美托咪啶 ,可发挥其同时具有 镇痛和 镇静 作用、 没有呼吸抑制 并 容易被唤醒 的 特点。 这种镇静状态是可以被刺激或语言唤醒的 。且在产生镇静的过程中，无呼吸抑制， 机械通气的患者更加舒适，是目前唯一可 术中唤醒的镇静药。 神经外科 49 右美托咪定临床应用进展 50 51 右美托咪定临床应用进展 在开颅术中 ,进行皮层成像立体定 位、放置大脑深部刺激器以及颈动 脉内膜剥脱术中： 给予右美托咪啶 ,进行监 护麻醉 ,均能达到适度镇 静、轻度镇痛、避免不适 当体动的目的 ; 术中 不需要或仅需补充少 量镇痛药 ,患者 可保持配 合检查 的能力。 且右美托咪啶不影响单细 胞微电极的记录 ,没有呼 吸抑制作用。 神经外科 52 为开颅手术需要术中唤醒的患者，提供满意的镇静、镇痛，且无呼吸抑制 右美托咪定临床应用进展 53 有效预防迟发性神经元坏死的发生 右美托咪定临床应用进展 54 右美托咪定临床应用进展 55 右美托咪定临床应用进展 减少术中麻醉、镇痛药物的用量 提高麻醉质量 56 57 靶血药浓度为 0. 3, 0. 6 ngmL - 1的 右美托咪啶 ,可使异氟烷的 MAC 分别降 低 35%和 50%。 择期手术的老年患者的研究表明 ,右美 托咪啶可减少七氟烷的用量达 17%。 右美托咪啶也可以降低 静脉麻醉剂 ,包括硫贲妥钠、氯胺酮、丙泊酚等的 用量。 麻醉辅助作用 58 右美托咪定临床应用进展 研究表明 ,麻醉诱导前 ,肌肉注 射 2. 5g kg- 1右美托咪啶 ,可 以稳定围术期血流动力学 ,并降 低氧耗、二氧化碳的产生和能量 的消耗。 对伴有肺动脉高压行二尖瓣置换 手术的患者 ,给予右美托咪啶可 降低因劈胸骨导致的外周及肺血 管阻力的升高 ,并有效降低平均 肺动脉压和肺毛细血管楔压 麻醉辅助作用 59 辅助麻醉 60 显著减少静脉麻醉药物的用量，且无呼吸抑制 右美托咪定临床应用进展 61 显著减少镇痛药物的用量，减少术中麻醉药物的用量 右美托咪定临床应用进展 62 大量研究表明 ， 2 肾上腺素能 受体 (2 - adrenocep tor,2AR) 激动剂作为作为 局部 麻醉剂 的辅助药物 ,用于椎管内 麻醉 ,可有效减少局部麻醉剂的 用量。 加入右美托咪啶 3g ， 能明显缩 短运动神经阻滞的起效时间 ,并 产生相似的延长运动与感觉神经 阻滞持续时间的作用 麻醉辅助作用 63 右美托咪定临床应用进展 64 研究表明 ,靶血浆浓度为 0. 4 ng/mL的右美托 咪啶 ,能够使寒战阈值降低 2 。 另一研究也发现 ,在术中静脉给予 1g kg- 1 右美托咪啶 ,可明显降低术后寒战的发生率 (15% vs 55% ) 对于吸入麻醉引起的术后躁动，右美托咪定可 能是目前最好的药物之一。 术后应用 预防寒颤和术后躁动 右美托咪定临床应用进展 65 降低患者总体费用 Dasta等研究收集了美国 250所医院共 10 352名择期 心血管手术患者的资料 , 发现应用右美托咪啶 ,使死 亡率降低 2%。 由于在重症监护病房、食 宿及呼吸支持装置等方面 的花费降低 ,总体住院费用 降低。 右美托咪定临床应用进展 66 有效的镇静、镇痛 ,麻醉辅助 减少麻醉剂用量 围术期降低应激引起的神经内 分泌反应，减少寒战 稳定血流动力学 ,降低围术期心 肌缺血的发生， 提供可保持唤醒能力的镇静 ,有 利于术中及术后进行神经学检 查及治疗。 右美托咪啶 麻醉医师拥有的一种新的选择 67 右美托咪定药代动力学特点是什么？ 药代动力学参数如下：快速分布相的分布半衰期 (t1/2)大约为 6分钟；终末清除半衰期 (t1/2)大约为 2 小时；稳态分布容积 (Vss)大约为 118升。清除率大约 为 39L/h。 静脉输注本品 0.2-0.7g/kg/hr直到 24小时右美托咪 定呈现线性动力学。平均蛋白结合率为 94%； 右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和 粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色 素 P450介导的代谢。 68 右美托咪定的主要代谢途径是什么？ 1）直接 N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；占 34%。 2）脂肪羟基化作用产生 3-羟基右美托咪定、 3-羟基 右美托咪定葡糖苷酸和 3-羧基右美托咪定；占 14% 。 3）右美托咪定 N-甲基化：产生 3-羟基 N-甲基右美托 咪定、 3-羧基 N-甲基 药代动力学未观察到性别差异，也不随年龄而改变 。 69 临床使用常见的不良反应有哪些？ 国外研究报道最常见不良反应为低血压、心动 过缓及口干。 如果需要医药救治，治疗可能包括减少或停止 本品输注，增加静脉液体的流速，抬高下肢， 以及使用升高血压的药物 在临床试验中，阿托品在治疗本品引起的大多 数心动过缓事件中有效。 70 临床使用常见的不良反应有哪些？ 出现暂时性高血压主要在负荷剂量期间观察到 , 与本品的外围血管收缩作用有关 暂时性高血压通常不需要治疗 ,然而降低负荷输 注速度可能是理想的 71 临床使用中右美托咪定有哪些注意事项？ 老年用药 已知右美托咪定主要通过肾脏排泄，该药在肾 功能损伤的病人中发生不良反应的危险性更大。 年老的病人肾功能降低，因此对年老的病人应当 谨慎选择剂量，并且监测肾脏功能可能是有用的 。 65岁以上患者中，给本品后心动过缓和低血压 的发生率较高。因此 65岁以上患者使用本品时需 考虑降低剂量。负荷剂量，建议以 0.5g /kg，输 注 10分钟以上。 72 肝、肾功能损伤的患者是否需要减量？ 肾功能损伤者应当谨慎选择剂量 : 严重肾功能损伤受试者 (肌酐清除率： 30mL/min)右美托 咪定的药代动力学 (Cmax、 Tmax、 AUC、 t1/2、 CL和 Vss) 与 健康受试者相比无明显差异。但是，肾功能损伤患者右美 托咪定代谢物的药代动力学未被评价。 因为大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输 注很可能造成代谢物蓄积，应当谨慎选择剂量。 73 肝、肾功能损伤的患者是否需要减量？ 肝功能损伤患者需要考虑减少给药剂量。 右美托咪定的清除率随着肝脏损伤的严重程度下降，轻 、