肿瘤治疗相关呕吐防治指南ppt课件

肿瘤治疗相关呕吐防 治指南 (2014) 1 肿瘤治疗相关呕吐 定义 : 伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐。 化疗 相关恶心呕吐（ CINV） 放疗 相关恶心呕吐（ RINV） 阿片类 止痛药 相关恶心呕吐 肿瘤切除 手术 所致恶心呕吐（ PONV） 2 肿瘤治疗相关呕吐对病人生活质量影响 轻微 ：不适感 严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、胃肠道粘膜 撕裂出血 治疗依从性降低 治疗贻误 中止有效治疗 3 4 化疗药物 大脑皮层 延髓 小肠 化学诱导区 呕吐中枢 神经冲动传入至化学诱导区 和呕吐中枢 细胞破坏 释放神经递质激活迷走神经和 内脏神经 4 神经递质与受体 5-HT 组胺 多巴胺 P物质 内啡肽 GABA 乙酰胆碱 呕吐 中枢 大麻素 5 影响化疗诱发的恶心和呕吐因素 化疗： 化疗方案的致吐潜能 剂量强度、密度 使用途径 输注速度 患者因素： 年龄 性别 酒精摄入 晕动病 焦虑 活动水平 体力状况 化疗前食物摄取 化疗前睡眠质量 妊娠期严重呕吐 既往化疗的呕吐控制 对严重不良反应的担忧 同病室患者经历恶心和呕吐 6 抗肿瘤药物的催吐性分级 致吐 风险 等 级 患者呕吐 发 生 风险 HIGH (高度 致吐 风险 ) 90% MODERATE (中度 致吐 风险 ) 30-90% LOW ( 低度 致吐 风险 ) 10- 30% MINIMAL (轻 微 致吐 风险 ) 250 mg/m2 阿霉素 60mg/m2 表阿霉素 90mg/m2 氮 烯 咪胺（达卡巴 嗪 ） 异 环 磷 酰 胺 2g/m2 氮芥 卡 铂 奥沙利 铂 阿霉素 60mg/m2 表阿霉素 90mg/m2 环 磷 酰 胺 1500 mg/m2 异 环 磷 酰 胺 200mg/m2 阿 仑 珠 单 抗 白介素 -2 1200-1500万 IU/m2 干 扰 素 1000万 IU/m2 放 线 菌素 D 柔 红 霉素 伊立替康 伊达比星 美法 仑 甲氨蝶呤 250mg/m2 氨磷汀 300 mg/m2 8 LOW (轻 度致吐 风险 静脉 用 药 ) MINIMAL (轻 微致吐 风险 静脉 用 药 ) 紫杉醇 多西他 赛 吉西他 滨 卡巴他塞 塞替派 培美曲塞 喷 司他丁 普拉曲沙 5-Fu 阿糖胞苷 (低 剂 量 ) 100-200 mg/m2 甲氨蝶呤 50mg/m2， 500万 U/m2， 24h or 更长时间 预期性呕吐 曾有 CINV经历、化疗前发生 暴发性呕吐 预防处理后发生，需要解救治疗 难治性呕吐 CINV预防和 /解救失败 11 化疗所致恶心呕吐的 治疗 原则 目的是 预防 恶心呕吐的发生 具有 高度 催吐反应的化疗引起的恶心呕吐风险至少持续 3天 中度 致吐则持续 2天 均需要采取措施使患者度过整个风险期 予以防护 止吐药物的选择取决于抗肿瘤药物的催吐风险、既往史以及患者 本身的因素 对于 多药方案 ，应给予 催吐风险最高 的药物来选择止吐药 注意避免止吐药的不良反应 良好的生活方式 肿瘤患者还存在其他潜在的催吐原因 12 静脉化 疗 催吐 风险 急性呕吐 延 迟 性呕吐 证 据推荐 级别 高 5-HT3RA+DXM+NK-1RA劳 拉西泮H 2拮抗 剂 或 PPI NK-1RA+DXM劳 拉西泮 H2拮抗 剂 或 PPI 1 中 5-HT3RA+DXMNK-1RA劳 拉西泮H 2拮抗 剂 或 PPI 5-HT3RA+DXMNK-1RA劳 拉西 泮 H2拮抗 剂 或 PPI 2A 低 DXM；甲氧 氯 普胺 ；丙 氯 拉 嗪 劳拉西泮 H2拮抗 剂 或 PPI 无常 规预 防 2A 轻 微 无常 规预 防 无常 规预 防 2A 口服化 疗 高度 -中度 5-HT3RA劳 拉西泮 H2拮抗 剂 或 PPI 无常 规预 防 2A 低度 -轻 微 无常 规预 防 无常 规预 防 2A H2拮抗剂或 PPI选择 性用于有 胃部 疾病的患者； NK-1 RA仅 选择 性用于中度催吐风险的患 者，如卡铂 300mg/m2，环磷酰胺 600-1000mg/m2 、阿霉素 50mg/m2 13 抗肿瘤药物所致恶心呕吐的 预防 原则 催吐 风险 推荐方案 证 据推荐 级别 其他 证 据推荐 级别 高 5-HT3RA+DXM+NK-1RA 1 其他方案 2A 中 D1： 5-HT3RA+DXM D2、 D3： DXM 1 5-HT3RA+DXM+NK-1RA 2A 低 DXM/5-HT3RA/甲氧 氯 普胺 2A 轻 微 无常 规预 防（无 恶 心呕吐病史） 2A 高一 级 止吐方案（呕吐 发 生后，在下一化 疗 前 给 予） 2A 多日 5-HT3RA(每天 )+DXM(至化 疗结 束后 2-3天 )-标 准 2A 5-HT3RA+DXM+阿瑞匹坦（高催吐） 2A 1 如卡铂 300mg/m2，环磷酰胺 600-1000mg/m2 、阿霉素 50mg/m2所致恶心呕吐预防的 推荐级别为 1级； 2A 对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，例如卡 卡铂 300mg/m2，环磷酰胺 600- 1000mg/m2 、阿霉素 50mg/m2 ，推荐在地塞米松和 NK-1RA受体拮抗剂的基础上加阿瑞匹坦。 14 解救 性止吐治疗 基本原则： 酌情 给予不同类型止吐药。 如口服难以实现，则经静脉或经直肠给药。 考虑加入 劳拉西泮 和 阿普唑仑 。 考虑加入 奥氮平 或 甲氧氯普胺 替代 5-HT3或加入一种多巴胺拮抗剂。 确保补充适当水分及体液，监测并及时纠正可能的 电解质 异常。 其它药物 :劳拉西泮、屈大麻酚、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱、丙氯拉 嗪和异丙嗪（ 2A） NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2009: Antiemesis. NCCN, 2009. 15 预期性 恶心呕吐的治疗 p 预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，最佳治疗为尽 可能 预防 发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急 性和迟发型恶心呕吐的发生（ 2A） p 行为治疗（ 2A） p 苯二氮卓类： 阿普唑仑、劳拉西泮 等（ 2A） 16 难治性 恶心呕吐的治疗 无 随机双盲试验在此类情况下对止吐药的应用研究 。 参见 解救性治疗 17 放疗相关呕吐（ RINV） 机制不明，与照射面积、分割剂量、照射部位相关 照射部位 催吐 风险 防治方案 证 据 /推荐 级别 全身放 疗 、全淋巴 系 统 照射 高 放 疗 前 预 防性 5-HT3RA，可考 虑 加 DXM 2A（加 DXM： 3） 全腹照射、上腹部 照射 中 放 疗 前 预 防性 5-HT3RA，可 短期 应 用 DXM 2A（加 DXM： 3） 下胸部、盆腔（下 腹部）、 头颅 ， 颅 脊髓（背部）、 头 颈 低 5-HT3RA作 为预 防性治 疗 或解 救性治 疗 ，一旦 进 行解救治 疗 后，建 议预 防性 应 用 5- HT3RA直至放 疗结 束 3 四肢、乳腺 轻 微 多巴胺受体拮抗 剂 或 5-HT3RA解救治 疗 3 18 阿片类药物相关呕吐 阿片类所致恶心呕吐主要是 中枢性 机制。 推荐 ： 以 5-HT3 RA、 DXM或 氟哌啶醇 的一种或两种作为首选预防 (2A)； 如仍发生，叠加另一种药物（ 2B）； 顽固性恶心呕吐加用小剂量 吩噻嗪类 药物， 抗胆碱药 (东莨菪 碱 )，或 阿瑞吡坦 （ C）。 已证明增加 单一 抗呕吐药物剂量的抗呕吐效应增强作用 有限 ， 而 联合 使用作用机制不同的药物可发挥相加或 协同 作用 (2A)。 19 肿瘤切除手术所致相关呕吐 患者因素 女性 非吸烟酗酒 有术后恶心呕吐史 晕动病史 年轻 术前有焦虑或胃瘫者 麻醉因素 术中和术后使用阿片类或曲马多镇痛药 ; 使用氧化亚氮，硫喷妥钠，依托咪酯或氯胺酮麻醉 ; 术中缺氧，低血压或容量不足 手术因素 手术时间长，尤其是持续 3h以上的手术 ; 某些部位或类型手术 (腹腔镜手术，胃肠道手术，神 经外科手术，头面部整形手术等 ) 20 具备上述任 1种情况者 低危患者，具备 2种情况 中危患者， 3种或以上 高危患者。 药物预防和治疗原则 ： 对有危险因素的患者，应酌情采用 1-3种止吐药物进行预防； 无论是预防或治疗，不同作用机制的止吐药物合用， 作用相加 而不良反 应无明显叠加， 联合用药 的防治作用均优于单一用药； 增加药物剂量或重复使用同作用机制的药物，往往 不能 显著提高防治恶 心呕吐效果 ; 预防用药应考虑药物起效和持续作用 时间 ，一般应于手术结束前给予静 脉负荷量，以后再持续或依据作用时间间断给药。 肿瘤切除手术所致相关呕吐 21 注 : 1: 地塞米松发挥作用约需 3小时，应在术前、术中或给予阿片类药物以前给药，常用剂量 5-10mg， 2 次 /天 ; 甲强龙 20-40mg/日； 2：昂丹司琼 :4-8mg/6-8小时，或格拉司琼 2mg， 1-2次 /天 ,或多拉司琼 100mg/ 天 ;3: 氟哌利多 1.5-2.5 mg/天 ; 氟哌啶 1.0-1.5 mg/天； 4: 甲氧氯普胺作用效果与剂量相关，但 40-50mg /天的有效剂量不仅在老人和小儿，即使在成人也易导致锥体外系统症状； 5: 氯丙嗪因可引起血管扩张、血 压下降和深度镇静，昏睡，仅用于顽固性术后恶心呕吐且用量应小 (5-10mg/次 ) ;6: 需在手术前或手术结束 前 4小时给予，作用持续 72小时。 肿瘤切除手术所致相关呕吐 一 线药 物 糖皮 质 激素 1 、 5-HT3受体拮抗 剂 2 、 丁 酰 苯 类 3 二 线药 物 甲氧 氯 普胺 4 、 小 剂 量 氯 丙 嗪 5 、 阿瑞匹坦 、 帕洛 诺 司 琼 、 东 莨菪碱透皮 贴剂 6 22 止吐药物的机理和分类 23 止吐药物的机理和分类 止吐药通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为 呕吐机制最终的共同途径尚不明确，所以尚没有一种止吐药可以 对所有种类化疗呕吐提供全面保护。 Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644. NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006. 多巴胺受体 拮抗 剂 5-HT3RA 多巴 -5-HT3RA NK-1RA 吩 噻嗪类 丁 酰 苯 类 昂丹司 琼 格拉司 琼 托 烷 司 琼 多拉司 琼 雷莫司 琼 阿扎司 琼 帕洛 诺 司 琼 第二代 甲氧 氯 普胺 阿瑞吡坦 福沙吡坦 沃氟匹坦 卡索匹坦第一代 24 止吐药根据作用部位的分类 Tortorice PV, et al. Pharmacotherapy. 1990;10:129-145.Navari RM. J Support Oncol. 2003;1:89-103. 大脑皮质层： 大麻 苯二氮类药物 化学感受区： CTZ 吩噻嗪类 丁酰苯类 胃复安 5-HT3受体拮抗剂 呕吐中心： VC 抗组胺类 抗胆碱类 内脏传入系统： 胃复安（高剂量） 5-HT3受体拮抗剂 25 26 常用止吐药物 n 高治疗指数止吐药 n 低治疗指数止吐药 n 止吐辅助药 27 高治疗指数止吐药 28 致吐： 化疗可使 5-HT3从消化道的嗜铬细胞中释放出来， 消化道粘膜的迷走神经末梢 5-HT3受体结合，进而刺激呕 吐中枢引起呕吐。 止吐： 5-HT3受体拮抗剂通过与消化道粘膜 5-HT3受体相结 合而发挥止吐作用。 5-HT3受体拮抗剂 （ serotonin receptor antagonists） 29 恩丹西 酮 格拉司 琼 托 烷 司 琼 雷莫司 琼 阿扎司 琼 多拉司 琼 Palonosetron 帕洛 诺 司 琼 第一代 5-HT3受体拮抗剂的特点： 与 5-HT3受体亲和力相似 ,半衰期均 9小时 肝肾功能异常不必调整剂量 个体差异大 , 建议用最小有效剂量 对各类呕吐疗控制率 : 高剂量顺铂 : 48%-73% 中致吐性抗癌药物 : 60%-85 对迟发性呕吐控制不佳 : CR率 :28% 对预期性恶心 /呕吐控制不佳 常 见 的副作用 : 头晕 /头 痛 ,腹部不适 ,便秘 , 嗜睡 ,腹泻 , 偶有 转 氨 酶 升高 CR: 无呕吐和没有明显的恶心 30 第二代第二代 5-HT3受体拮抗剂的特点受体拮抗剂的特点 （ Palonosetron 帕洛诺司琼）帕洛诺司琼） 第二代 5-HT3受体拮抗剂的特点： 5-HT3受体亲和力是第一代的 30-100倍 药物血浆半衰期长达 40小时 临床疗效 : 对急性恶心 /呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 副作用与第一代 5-HT3受体拮抗剂相似或较轻 FDA批准的适应症 (2003.7.25): 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐 31 第一代 VS 第二代 5-HT3受体拮抗剂 第一代短效 5-HT3受体拮抗剂 帕洛诺司琼 结构 吲哚为母核 异喹啉环为母核 作用机理 竞争性抑制 竞争性抑制，变构抑制 分类 短效 长效 半衰期 4-9h 40h 作用时间 1天 2-3天 给药方式 每 天 给药 0.25mg隔日 给药 适用范围 急性 呕吐 急性 和 迟发 性呕吐 不良反应 低 相似或更低 NCCN止吐指南 列入 首选 32 药物 受体作用 受体亲和力 量效反应曲线 代谢 半衰期 达峰时间 注意事项 昂丹司琼 可逆 主 3,1、 2 超一定剂量后， 剂量与疗效 无统计学意义 肝 CYP3A 3h 1.5h 大剂量 QT间期延长 格拉司琼 不可逆 主 3 肝 CYP3A 9h（个体差异 ） - - 托烷司琼 不可逆 3 线性量效 - 7-8h - 高血压 慎用 帕洛诺司琼 - 3 增加剂量，疗效不增加 CYP2D6 40h - 尚无解毒剂 多拉司琼 - 3 - CYP2D6、 CYP3A 8h - 致命 性的心律失常 (不用 ) 雷莫司琼 - 3 - - 5h - 休克 、 过敏 样 症状、 癫痫 样 发作 阿扎司琼 - 3 - - 4.3h - 儿童 禁用33 药物 途径 剂量（ d1） 剂量（ d2） 解救性治疗 昂丹司琼 ivgtt 8-16mg 8-16mg 16mg 8mg bid/16mg qd 16mgpo 16-24mg 格拉司琼 ivgtt 3mg 3mg 3mg po 2mg qd/1mg bid 2mg qd/1mg bid 2mg qd/1mg bid 多拉司琼 po 100mg 100mg 100mg 雷莫司琼 ivgtt 0.3mg 0.3mg - po 0.1mg 0.1mg - 阿扎司琼 ivgtt 10mg 10mg - 托烷司琼 ivgtt 5mg - - po 5mg - - 帕洛诺司琼 ivgtt 0.25mg - - 34 皮质类固醇 激素 （ corticosteroid） n 止吐机制不明。 n 最常用的为 地塞米松 。 n 在等效剂量时，皮质类固醇激素具有相同的疗效和安全性，可互 相替代。 n 推荐 每天 单次给药。 n 阿瑞吡坦 能够增加地塞米松的作用时间 (曲线下面积 )。 35 地塞米松 剂量及方案 高风险 急性 12mg， po/ivgtt， qd(联合 NK1RA， 6mg， po/ivgtt,qd) 延迟性 8mg， po/ivgtt， 3-4d,qd（联合 NK1RA， 3.75mg， po/ivgtt， bid， 3-4d） 中风险 急性 12mg， po/ivgtt， qd 延迟性 8mg， po/ivgtt， qd，或 4mg， bid， 2-3d 低风险 急性 4-8mg， po/ivgtt/， qd 36 NK-1受体拮抗剂 （ neurokinin-1 receptor antagonists） 与大脑中的 NK-1受体高选择性的结合， 拮抗 P物质 。 P物质为位 于 中枢 和 外周 神经系统神经元中的神经激肽，通过 NK-1受体介 导发挥作用。 阿瑞吡坦（ Aprepitant）增加了 5-HT受体拮抗剂的止吐作用， 并且增强皮质类固醇激素地塞米松抑制急性和延迟性顺铂诱导 的呕吐的作用。 阿瑞吡坦还是 CYP3A4的中度抑制剂 ,停药后产生暂时的轻度诱导 作用 37 NK-1受体拮抗 剂 第一天 第 2-3天 阿瑞吡坦 125mg， po 80mg， po， qd 福沙吡坦 150mg， iv - NK-1 RA为 CYP3A4抑制剂，地塞米松为 CYP3A4底物，与 NK-1RA联用时，地 塞米松需要 减量 。 38 低治疗指数止吐药 甲氧氯普胺、丁酰苯类、吩噻嗪类 和 大麻酯 对接受高致吐风险药物化疗的患者，这类止吐药不作为首选 药物。 作用于多巴胺受体 引起锥体外系不良反应 39 多巴胺受体阻滞剂 甲氧氯普胺 多巴胺受体阻断药，通过抑制 延髓催吐化学感受区（ CTZ） 的多巴胺