镇静催眠抗癫痫药ppt课件

1 1、掌握异戊巴比妥、地西泮的化学名、理化性质及用 途。熟悉奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化 学名及用途。熟悉镇静催眠药的结构类型和作用机 制。熟悉巴比妥类药物的合成通法、构效关系。了 解戊巴比妥、地西泮的体内代谢，三唑仑的结构特 点和用途。了解苯巴比妥及异戊巴比妥的合成路线 。 2、熟悉抗癫痫药物的结构类型和作用机制。熟悉苯妥 英钠的结构、化学名及用途。了解卡马西平、卤加 比的结构和用途。 2 镇静催眠药 （ sedative-hypnotics）是可使 人紧张、焦虑和失眠等精神过度兴奋状态受 到抑制，从而平静和安宁地进入睡眠状态的 药物。镇静药可使服用者处于安静或嗜睡状 态，催眠药可引起类似正常的睡眠。 镇静催眠药属于 中枢神经系统抑制药物 。 大部分镇静催眠药有成瘾性和耐受性，可 分为一类精神药品和二类精神药品，标注 “(精 )”和 “(精 )”。 3 镇静催眠药有很多化学结构类型 : 巴比妥类（ barbiturates） 苯二氮 类（ benzodiazepines） 卤代镇静催眠药 杂环类镇静催眠药 抗组胺药（ antihistamines） 4 氯氮卓 其结构特征 :苯环与七元亚胺内酰胺并合 5 6 7 水解发生在 1,2位或 4,5位，两过程平行进行，且 4,5位开 环可逆，当 7位有强吸电子基和 1,2位并入唑环时可使 水解几乎都发生在 4,5位。 8 利用水解产物进行鉴别 猩红色 9 10 作用机制 :与中枢苯二氮卓受体结合，产生安定、 镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用 最主要的 不足之处 在于：长期使用后可能产生依 赖性（ dependency），导致药物滥用（ abuse）， 停药易导致撤药反应 (withdrawl reactions)和反弹性 失眠 (rebound insomnia)。 11 12 13 7， 2位引入吸电子基团 能增强生理活性 在 6、 8位或 9位 引入吸电子基团 则活性降低 当 A环被其它芳杂环 如噻吩、吡啶等取代， 仍有较好的生理活性 1,4苯二氮卓的七元环结构是活性 必需结构， 4,5为双键是活性所必 需； 5位苯基若以其它基团替代， 活性降低 4， 5位双键饱和 可导致活性降低 3位的 个氢原子可被 羟基取代，虽然活性稍 有下降，但毒性很低 2位羰基氧若用二个 氢原子或一个硫原子 取代则活性有所下降 在 1位 H上引入 甲基可增强活性 1， 2以杂环稠合，可提高其与受体的亲合力及代谢稳定性 ，因而可使活性提高。 溴替唑仑 氯甲西泮 三唑仑 替马西泮 地西泮 14 主要在 肝脏 进行，代谢途径相似： 1， 2位开环； N-去甲基和 C-3位上羟基化产物 奥沙西泮 苯环酚羟基化； 氮氧化物还原； 15 16 (1)特点 ： 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静药 , 是欧美国家主要镇静催眠药 ,临床常用酒石酸盐。 (2)可选择性与苯二氮卓 1受体亚型结合 ,而与 2， 3亲和力差 ,因此有较强的镇静催眠作用 ,无 呼吸系统的抑制作用，极少产生耐药性和依赖性。 17 抗癫痫药的分类 巴比妥类 乙内酰脲类 丁二酰亚胺类 -氨基丁酸（ GABA） 类 似物 其他抗癫痫药 18 抗癫痫药的作用机理： 1. 防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电； 2. 提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶 的兴奋扩散，防止癫痫发作； 3. 对 GABA系统的调节和对异常钙信号的调节。 19 细胞膜中某些特异蛋白质在调节细胞膜的通 透性上起着重要作用， 苯妥英具稳定细胞膜 的作用，可能与其抑制了细胞膜中某些特异 蛋白质的磷酸化有关 。此外，苯妥英对细胞 膜的稳定作用，也与它对阳离子通透性的影 响有关。主要是增加 Na+经细胞膜外流或减少 Na+内流而使神经细胞膜稳定或是超极化，提 高其兴奋阈值，并限制发作性放电的扩散。 20 5-乙基 -5-(3-甲基丁基 )2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 （一）巴比妥类药物结构通式 21 巴比妥类药物的结构、解离常数与作用时间 22 1.巴比妥类的弱酸性 巴比妥酸存在着内酰胺 -内酰亚胺和酮 -烯醇相似的互变 异构现象 23 巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺 24 pka一般为 7 8 25 26 如苯巴比妥：其钠盐水溶液易水解。 水解速度与温度及 pH有关，表现在温度及 pH 升高，水解加速 27 28 与 Hg(NO3)2试液作用生成 白色胶状沉淀 ，该沉淀溶 于过量的试剂和氨溶液中 29 巴比妥类药物与 AgNO3/Na2CO3生成一银盐沉淀， 瞬即与巴比妥钠盐形成可溶性络合物，进一步与 AgNO3形成不溶于水的二银盐 30 巴比妥类药物作用于网状兴奋系统的突触传 递过程，阻断脑干的网状结构上行激活系 统，使大脑皮层兴奋性下降，从而产生镇静 催眠抗惊厥作用。 31 巴比妥类药物属于 结构非特异性药物 影响巴比妥类药物活性的是药物的 解离常数 （ pka）和 脂溶性 （ lgp）。 因药物其以分子形式转运，离子形式起效， 故要求药物有一定的 解离度 （ pka） （ 2）一定的 脂溶性 (Lgp)（ p=Co/Cw）， 32 巴比妥类药物的作用时间、起效快慢、体 内代谢主要取决于药物的理化性质（ pka及 Lgp ） 而影响药物 pka及 Lgp主要为 C5上取代基 1 C5上二烃基取代必需；且以碳数为 4 8时最好 2 X=S或 N上以甲基取代，脂溶性增大 33 34 苯巴比妥的合成 35 主要在肝脏进行，代谢途径相似 主要有 : N-脱烃基； C-5位上取代基氧化（苯环、烃基）； 脱硫代谢； 开环水解等 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 苯妥因（钠）的性质 46 有类似于巴比妥类药物环的性质 1）与 CuSO4/吡啶反应可生成蓝色络合物 2）与 AgNO3和 HgCl2试液均可产生白色银盐和汞盐沉 淀，且该沉淀不溶于氨溶液 47 48 49 具有 “饱和代谢动力学 ”的特点。在短期 内反复使用或用量过大时，可使代谢酶 饱和，代谢速度显著减慢，从而产生毒 性反应。 50 丙戊酸 (Valproic acid)和丙戊酸钠 (Sodium valproate)为 广谱抗癫痫药 ，主要适用于 大发 作、肌阵挛发作和失神发作 丙戊酰胺 (Valpromide)是一种广谱抗癫痫药，见 效快，毒性低，对各种癫痫都有效。 丙戊酸钠 (Sodium valproate)丙戊酸 (Valproic acid) 51 用于癫痫大发作及综合性局灶性发作 52 稳定性 1.潮湿环境可生成二水合物，药效降低 2/3， 2.长时间光照，固体表面产生由白色变橙色，生 成二聚物及 10， 11环氧化物 故需避光保存 53 为 氨基丁酰胺的 前药 由 二苯甲叉（载体部分，可提 高亲脂性）和 氨基丁酰胺 功能基组成。 性质特点： 易水解，在酸或碱 性条件下，水解为二苯甲酮和 氨基丁酸 作用特点 ：为 GABA受体激动剂 。 54 由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去 的载体部分联结的前药，在体内可经酶水解 释放出原药 55 56 加巴喷丁 (Gabapentin)作为人工合成 GABA模拟 物 ,可以通过血脑屏障。加巴喷丁作为辅助药治 疗部分癫痫发作和继发性全身发作取得较好临床 效果。主要优点是同其他 AEDs联合