腺激素类似物与子宫内膜异位症VIP

1 促性腺激素类似物与 子宫内膜异位症、肿瘤 （ GnRH-a， Endometriosis and tumor ） 2 GnRH-a 1971年 Andrew Schally 分离、合成获诺贝尔奖 稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价 是天然 100倍 GnRH-A国际会议 1988、 1990、 1993、 1996、 1999 、 2001、 2003 3 诺雷德 Zoladex 作用机理 下下 丘丘 脑脑 垂垂 体体 卵卵 巢巢 GnRH 雌二醇雌二醇 黄体酮黄体酮 LHFSH 诺雷德诺雷德 (LHRHa) 4 促性腺激素释素类似物 （ 1） GnRH - analogues v GnRH激动剂（ GnRH-agonists） Goserelin 戈舍瑞林 诺雷德 Leuprorelin 亮丙瑞林 抑那通 Triptorelin 曲普瑞林 达菲林 Triptorelin 曲普瑞林 达必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林 5 GnRH-a的作用及应用 （ 1） 抑制（ Suppress）性激素 消耗下丘脑 -垂体传导的突触前物质，产生降 调节作用，抑制垂体促性腺激素释放， LH FSH ，抑制卵巢 E2.P释放，使体内雌激素水平处于 绝断状态。 “可逆的药物去势 ” 治疗 - 激素依赖性疾病： 子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮 ），乳 癌 6 7 GnRH-a的作用及应用 （ 2） 阻止 （ Inhibit） 中枢性性早熟 （ Central Precocious Puberty， CPP） CPP-下丘脑 -垂体 -性腺轴提前发动，青春期提 前， 8岁， 10岁，年龄提前，性激素 ， GnRH test GnRH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素 ， 第 2性症退化，生长减速 8 GnRH-a的作用及应用 （ 3） 控制（ control）促性腺激素分泌的动 力学 抑制 FSH、 LH 预防过早黄素化，消除 LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成 熟 ART-提供足够数量的、良好质量的 卵子 9 GnRH-a的作用及应用 （ 4） 开发（ exploit）对外周组成细胞及细胞因 子的作用 某些局部组成的 GnRH受体表达及存在 GnRH结合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子 宫 内膜异位症 10 末次用药恢复排卵的日数 平均为平均为 86天（天（ 3个月左右个月左右 ） 给药量 病例数 20 40 60 80 100 120（天） 1.88mg 44 3.75mg 111 79.5+ 56.7 86.4+ 26.9 11 诺雷德 Zoladex-适应症 子宫内膜异位症 子宫肌瘤 辅助生育 内膜变薄 前列腺癌 乳腺癌 12 子宫内膜异位症 ( Endometriosis ) 13 子宫内膜异位症定义 经典：子宫内膜在子宫腔以外的部 位 生 长 新的定义：子宫内膜异位到子宫腔以外 的部位为生理现象，当异位的内膜 反复 周期性出血 ，形 成 疾病并出现症状时， 方能称为子宫内膜异位症 14 子宫内膜异位症病变的广泛性 身体内几乎无所不及，依次是：卵巢、 子宫直肠窝、盆腔腹膜、腹壁切口、膀 胱切口、膀胱壁、子宫颈、输卵管、肠 壁、外阴阴道、其他 三型：卵巢型，腹膜型、深部结节型 15 子宫内膜异位症给患者的 生活带来许多痛苦 83%出血经期疼痛，其中 4%是剧痛。 58%性生活时发生疼痛。 60%每个月出现不规则疼痛。 83%正常生活，如工作、社交，受到了 负面影响。 不育与异位症有相关性。不育妇女中有 近 40%患子宫内膜异位症。 16 子宫内膜异位症与不孕 EMS患者中， 30% 50 发生不孕 不孕症患者中， 30 58合并 EMS (曹泽毅 中华妇产科学 北京 :人民卫生出社 ,1999,1264) 17 EMS伴不孕的可能病因 一、 解剖异常 盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大量纤维素和血性浆 液渗出 盆腔粘连 输卵管变形、阻塞或功能障碍 18 EMS伴不孕的可能病因 一、 解剖异常 盆腔粘连 腹膜炎性反应及细胞因子损伤 大量纤维素和血性浆 液渗出 盆腔粘连 输卵管变形、阻塞或功能障碍 19 二、卵巢功能障碍 （一） 卵泡发育异常 卵细胞质量下降 卵巢微环境异常 VEGF IL-6 TNF-a 赠卵研究 EMS卵子质量下降 20 （二） EMS常伴黄素化未破裂卵泡综合症（ LUFS ） （三） EMS常伴黄体功能不全 （四） EMS常伴高泌乳素血症 21 三、子宫内膜异常 （一） 子宫内膜结构异常 （二） “着床窗 ”细胞因子、粘附分子和免疫系统异常 整合素 抗层粘连蛋白 抗子宫内膜抗体 C3补体 22 四、腹腔免疫系统异常 （一） 细胞免疫 巨噬细胞（ 50）、淋巴细胞、 NK细胞 巨噬细胞吞噬精子 巨噬细胞产生各种细胞因子干扰生殖 : 趋化因子、氧化物、 IL-1、 TNF、 PG （二）体液免疫 非器官特异性抗体（抗磷脂抗体、抗组蛋白抗体、抗核抗体 ） 器官特异性抗体（抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体） 抗透明带抗体、抗精子抗体 23 子宫内膜异位症的治疗目的和 方针 v 减缩及去除病灶 v 减轻及控制疼痛 v 治疗及促进生育 v 预防及减少复发 24 治疗方法 手术 药物 手术 +药物 25 腹腔镜手术是最好的治疗 v 明确诊断、临床分期 （ r-ASF） 及妊娠评估 v 分离粘连、恢复解剖、造口 v 创伤小，痛苦少，恢复快 v 妊娠率 30-80%，期别间差异不显著 （ I期 -36.4%,II期 -31.8%,III期 -33.3%,IV期 -46.4%） v 反复手术不可取 (卵巢损害 ) 26 手术治疗 （ 1）手术目的 ： 恢复解剖，分离粘连，破坏病灶，减少腹腔内 影响生育的细胞因子、炎症因子，提高妊娠率 。 27 (2)手术时机 术后妊娠率与术前不孕的年限相关 5年 妊娠率 5mm)被遗留 EM深、隐、被忽略 镜下病变导致复发 新病变的产生 36 药物与手术联合治疗 术前用药 (GnRH-a)， 减少盆腹腔充血，易于 手术清除病灶。 术后用药抑制手术遗漏或残留病灶，防止复发 。 尤其 期 EMS,应选择药物与手术联合治疗 或 ART,多数手术后妊娠于术后 12个月内。 37 药物治疗 常用药物 作用机制 E2水平 主要副反应 孕激素 假孕疗法 早卵泡期 突破出血 孕三烯酮 （丹那唑、 假绝经疗法 早卵泡期 男性化 内美通 ） 肝损 GnRH-a 垂体降调节 绝经期 绝经症状 骨质疏松 药物选择： 个体化 38 孕激素（ Progestin） 通过抑制垂体促性腺激素分泌 , 并且 使得子宫内膜由增生期进入分泌期 . 诱导 EM蜕膜化、萎缩 治疗微小病灶有效 主要副反应 : 水滞留 , 体重增加 , 油性 皮肤 , 痤疮和偶发的轻度多毛症 . 抑郁 和不规则出血 39 口服避孕药 可引发无月经，造成假孕 选用低剂量雌激素避孕药 优点是价廉，缓解疼痛 缺点是对大病灶无效 , 副作用包括抑郁 , 体重增加 , 以及危险的血栓风险增加 40 孕三烯酮（ Gestrinone） 一种中等强度的合成甾体 , 具有雄激素 , 抗雌激 素和抗孕激素活性 . 诱导子宫内膜萎缩、闭经 半衰期长，可一周两次 2.5mg 副作用包括 : 起斑 , 痤疮 , 油性皮肤 , 液体滞留 , 体 重增加 , 多毛症 , 嗓音改变 , 短暂的肝脏氨基转移 酶升高 , 头痛 , 胃肠道功能紊乱 , 性欲改变 , 潮热 , 乳房缩小 , 紧张 , 抑郁 , 痉挛性疼痛 , 食欲改变 41 达那唑（ Danazol） 20世纪 70年代标准治疗药物 至 90年代已被 GnRH-a取代 缺点：雄激素作用 , 包括 痤疮、油性皮肤 、多毛症 , 声音改变 , 男性化和体重增加 对血脂有影响 HDL LDL 42 药物的疗效的比较 达那唑 ： 卵巢内膜样囊肿仅 30萎缩，对腹膜表 面和卵巢表面的病灶疗效更优。 孕三烯酮： 疗效与达那唑相似。 GnRH-a： 对中重度内异症的疗效显著优于前两者， 治疗后 AFS评分下降，肿块直径缩小 50， 但停药仍可能复发。其应用以 6个月疗效优 于 3个月，且早期治疗可明显减少复发 。 43 临床上 GnRH激动剂种类 化学名化学名 商品名商品名 半衰期半衰期 相对生物强度相对生物强度 戈那瑞林 高乐肽 24分钟 1 Gonadorelin 阿拉瑞林 丙乐肽 23小时 15 Alaelin 戈舍瑞林 诺雷德 12小时 100 Goserelin (长效 ) 醋酸亮丙瑞林 抑那通 3小时 5080 Leuprorelin (长效 ) 曲普瑞林 达必佳 (长效 ) 50分钟 70100 Tryptorelin 达菲林 那法瑞林 4小时 200 Natarelin 布舍瑞林 75分钟 100 Baserelin 44 可抑制雌激素产生 , 将血清雌激素浓度降低 并维持至绝经后水平 轻松缓解子宫内膜异位症的临床症状 优点 : 无雄激素副作用 无孕激素副作用 对血脂无影响 副作用低雌激素所致 潮热、阴道干燥 失眠、情绪改变，头痛 诺雷德 (戈舍瑞林 ) 45 GnRHa激动剂副作用的处理 低雌激素症状 l 夜间潮热出汗 舒乐安定 l 阴道干燥，影响性生活 倍美力软膏 欧维亭 (E3栓 ) l 骨痛 阿法骨化醇 骨化三醇 46 GnRH-a治疗 EM引起的盆腔 粘连机制与用途 vE 减少粘连形成 v生长激素释放素 vVEGF Basic-FGF （成纤维生长因子） v降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度 均下降 v改变血管的耐受性和免疫反应 v抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入 基质 v减少盆腔炎症程度 47 l 排除妊娠 l 用药时间 黄体中期用药 卵泡期用药 (月经第 1-3天用药 ) (为避免无排卵月经过多可加用孕激素 ) l 疗程 3-6个月 l 骨密度监护 应用诺雷德 (Zoladex)的一般原则 48 诺雷德 (戈舍瑞林 ): 在世界各地有统一标准剂量 诺雷德 l 3.6 毫克每月一次 或 10.8 毫克每三月一次 亮丙瑞林 l 美国、澳大利亚、西班牙 : 7.5毫克每月一次 或 22.5 毫 克每三月一次 l 世界其他地方 : 3.75 7.5毫克 每月一次 或 11.25毫克每三 月一次 l 儿童： 不推荐使用 l 过量：没有发现 诺雷德 在体内 蓄积的证据。 l 月经恢复： 诺雷德 3.6mg治疗 的病人中 ,80%到第 8周闭经 ,大 多数病人在最后 1次注射后第 23 到第 142天之间 (中位数 47.4天 ) 重新恢复月经 . 49 禁忌症和注意事项 已知对药过敏的病人 哺乳 妊娠 妊娠期不宜使用 诺雷德 3.6mg， 因为在妊娠期使 用 GnRH激动剂，理论上有引起流产和导致胎儿畸 形的危险。在 GnRH激动剂治疗期间应采用非激素 的避孕方法。 50 药物治疗时可以有效的抑制病变但不能妊娠，手 术治疗复发率高，因此目前有人提出一种不抑制排 卵的非激素治疗：细胞因子和免疫调节剂。 人重组 INF-a2b? 目前很多免疫调节剂和细胞因子调节剂都只限于动 物实验，在人体的研究有待进一步进行。 免疫治疗 51 子宫腺肌病 Adenomyosis 52 定义（ 1） 1925年 Frankl首先采用子宫腺肌病 (adenomyosis uteri)一词。 1927年 Bird定义为 “子宫内膜良性侵入肌层 ，引起子宫弥慢性肿大。显微镜下见有 异位的，但不属新生物的子宫内膜腺体 和间质，其外包围增生的子宫肌层。 ” 此定义仍沿用至今。 53 定义（ 2） 由于正常子宫内膜和肌层接界处常常不规则， 因此，必须区别正常内膜基底层的轻微下陷和子 宫腺肌病对内膜的侵入。 1. 关键是深度不同 2. 子宫腺肌病灶周围有子宫肌层肥大，而正常接 界处没有 3. 测量子宫内膜、肌层接界处和最邻近病灶之间 的距离，应该为子宫肌层总厚度的 25% 54 流行病学（ 1） 根据子宫切除标本，子宫腺肌病发生率为 5.7%-69.6%， 幅度大的原因有： 1. 组织学定义不一 2. 切面数：有报告 200连续病例的子宫切除标本， 取 3切面（子宫肌层）为腺肌病有 31% 取 6切面（前后壁）为腺肌病有 61.5% 3. 只以子宫切除妇女作评估，有偏差 55 流行病学（ 2） 根据尸体解剖资料，子宫腺肌病的 发生率有 2个研究，分别为 50%和 53.7%（ 已经子宫切除的病例除外） 56 流行病学（ 3） v生育与子宫腺肌病相关，因 93%的腺肌病 为已生育妇女 v生育可以保护异位症，但又为腺肌病的 危险因素 v人种和肥胖未见与腺肌病有明显相关性 57 发病机理 v一般认为基底层内膜向下生长进入肌层，常可 见到基底层内膜和其下方肌层中腺肌病灶直接 相连 v子宫肌层对基底层内膜侵入有易感性 原发性：在新生儿期子宫内膜周围间叶层损 害，可激发子宫间质、平滑肌的异常发育 继发性：创伤如刮宫、肌瘤切除或剖宫产， 可引起子宫内膜的 “良性侵入 ”肌层 58 子宫内膜侵入肌层的激发机理（ 1） 1. 组织学研究 v子宫内膜功能层的细胞增殖（有丝分裂、核的 DNA 合成）最明显，是胚胎种植处； 子宫内膜基底层是功能层变性脱落后内膜再生的来 源。 v在再生阶段，基底层腺体上皮细胞直接与内膜间质 的纺锤状细胞接触。从超微结构可见细胞内微丝 / 柱状系统和细胞浆伪足突出，形成阿米巴样收缩和 伸展性移位。 59 子宫内膜侵入肌层的激发机理（ 2） 2. 免疫学研究 v腺肌病肌层中巨噬细胞增加，激活 Th和 B细 胞产生抗体，抗磷脂自身抗体存在； IgS或补 体成分沉积 v内膜肌层交界处富含活化 Th细胞，其最大抑 制此处内膜生长，可能腺肌症子宫由于缺少 活化 T细胞，促使基底层内膜生长 60 子宫内膜侵入肌层的激发机理（ 3） 3. 内分泌研究 v腺肌症肌层中芳香酶和雌激素硫酸酶活性高 于邻近的正常肌层，并较平滑肌瘤中高 v腺肌症组织产生雌激素，腺肌症病例月经血 中 E2浓度（ 30pg/ml），高于无腺肌症的正 常排卵周期妇女 v动物模型证明：高浓度催乳素、雌激素和孕 酮均可诱发鼠子宫腺肌症 61 子宫内膜侵入肌层的激发机理（ 4） 4. 激素受体 v用免疫组化痕迹技术测定基底层内膜和腺肌 症内膜均存在高水平的 ER和 PR。 雌激素介导的子宫内膜生长必需有 ER为先决 条件 v用原位杂交和免疫组化研究，发现腺肌症内 膜腺体表达 HCG/LH受体 mRNA和免疫反应 受体蛋白高于非腺肌症内膜腺体，而受体表 达增加与形成腺肌症病灶有关。 62 子宫内膜侵入肌层的激发机理（ 5） 5. 体外研究 v子宫内膜细胞侵入指数（ invasion index）与转 移性膀胱细胞株相似，此种侵入能力有利于 基底层内膜扩展伸入肌层 v子宫内膜间质中成纤维细胞产生 tenascin，是 一种纤连蛋白（ fibronectin）抑制剂，有利上 皮细胞游走，提示内膜向肌层生长过程的可 能性 63 组织病理学（ 1） 1. 肉眼观 v子宫呈球形，重量 80-200g，大小很少 12孕周，子 宫壁充血、增厚，后壁病变较前壁更常见 v病灶可为弥漫型或局限型 弥漫型（ diffuse adenomyosis）：切面见不规则分 布的肥大肌肉柱包绕腺肌病病灶。灶内可含棕色陈 旧血，溶血后有含铁血黄素沉积 局限型 (focal adenomyosis, adenomyoma)：因与周围 正常肌层混杂，故无明确界线，不能挖除 64 65 66 组织病理学（ 2） 2. 免疫组化 v腺肌病病灶中内膜腺体和间质与基底层内 膜相似，对激素刺激反应少，周期性变化 差 v非妊娠子宫腺肌病病灶中有 30%-50%发生孕 酮变化 67 组织病理学（ 3） 3. 增生或恶变 v腺肌病病灶可发展为内膜增生。 Molitor报告 281例腺肌病中 10例伴非典型增生，占 3.5% v腺肌病病灶增生腺上皮可发生管状、鳞状或 粘液化生 v病灶中也可发生腺癌，限于粘膜内者预后较 好。 Marcus报告 100例内膜癌中 60%伴腺肌病 ， Frankl为 10%-33% 68 组织病理学（ 4） 4. 伴存妇科病理 v子宫腺肌病很少单独存在 v伴存子宫平滑肌瘤 57% v伴存盆腔子宫内膜异位症 28% v伴存结节性输卵管峡部炎 1.4%-19.8% 69 70 临床表现（ 1） v发病年龄多为 30-50岁 v约 35%病例无症状 v最常见为三联征：即 异常子宫出血 50% 继发痛经 30% 子宫增大、压痛 v其他症状：性交困难、慢性盆腔疼痛少见 v症状频率和严重度与病变范围和深度相关 71 临床表现（ 2） v腺肌病异常出血的病因 子宫收缩不良 粘膜下腺肌瘤压迫内膜 前列腺素 F2增加（周甲芬那酸可减少出血） 无排卵周期、子宫内膜增生 碱性成纤维细胞生长因子受体上调和细胞增殖 症状与相伴病理如平滑肌瘤有关 72 子宫腺肌症与不孕 v可引起不孕和早期流产（ Olive等） v机理与一氧化氮 (Nitric acid)（强力血管扩张 剂）有关 vTelfer报告，子宫内膜腺体上皮细胞中存在一 氧化氮合成酶 vZini体外研究指出，一氧化氮影响人体精子 功能和大鼠胚胎发育 73 诊断（ 1） v漏诊率 75%，误诊率 35% v最易与子宫肌瘤混淆诊断 v错误的诊断将导致错误的治疗 74 诊断（ 2） v确诊取决于病理学检查 v临床诊断率约 50% 1.病史：进行性痛经、月经过多 2.体征：子宫增大（均匀性或局限性） 质硬 压痛 75 诊断（ 3） 3. 超声 弥漫型 -子宫腺肌病不易误诊为子宫肌痛 局灶型 -很难与肌壁间肌瘤鉴别 76 诊断（ 4） vMRI诊断腺肌病有较大价值 vMark用 T2权重影象诊断 20例腺肌病 结果： 8例 正确诊断有腺肌病 10例 正确诊断无腺肌病 2例 诊断不能确定 vMRI影象独特，在弥漫型腺肌病，可见宽的 低信号强度带包围高信号强度带正常子宫内 膜 77 诊断（ 5） vCA 125 测定 各家报告不一 Takahasi报告 7例腺肌病中， 6例血清 CA 125 轻度升高，术后 1月皆回复正常 Halila报告 22例腺肌病中， 11例 CA 125为正 常 78 诊断（ 6） v子宫肌层穿刺活栓 对腺肌病广泛侵入肌层病例可提供可靠的 组织学证据 可在超声指引下进行 盆腔疼痛病例不宜常规穿刺活栓 79 治疗（ 1） v根据患者的年龄、生育要求和症状来选择治 疗方式、药物或手术 80 治疗（ 2） 1. 药物治疗（临床应用） v含 Danazol IUD: 治疗腺肌病后，痛经明显减 轻，血清 CA125下降，内膜增生消失 vGnRHa：用药有效，可使子宫缩小，症状消 失，但常在停药 6个月内复发，故多用于年轻 、要求生育及近绝经期症状较重者 81 GnRH-a治疗子宫腺肌症 v子宫腺肌症 -50%月经多， 30%月经少， 80%CPP， 80%合并肌瘤 v治疗棘手，无论是手术或是药物 vGnRH-a 可减缩体积（ 14天， 30%； 8周， 50%） 可改善症状（ 80% 缓解） vGnRH-a 血管减少，坏死，病变层次趋于清晰， 可保子宫，可 ART v美国 65万妇女被切除子宫， 40%肌瘤、 EM， 20%出 血，耗资 20.5亿。可否用药物？ 82 治疗（ 3） 2. 药物治疗（动物实验） vRU486：是抗孕酮制剂，有抑制子宫受体部 位 孕酮的作用 用药 30天后证明可明显抑制小鼠子宫腺肌病的 发展 v溴隐亭：小鼠模型中对腺肌病有抑制作用 83 治疗（ 4） 3. 药物治疗（新药） 基质金属蛋白抑制酶 ONO-4817: 建小鼠模型，作垂体移植实验性诱发子宫 腺肌病，口服活性该药后有抑制作用 Mori T. Exp Biol Med 2001, 226; 429 84 治疗（ 5） 4. 手术治疗 v子宫切除术 v病灶切除术 腹腔镜切除 Adenomyoma 3例 无术中术后并发症 术后第一次月经来潮痛经消失，月经量减少 Morita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876 85 治疗（ 6） 5. 子宫动脉栓塞治疗 43例子宫腺肌病，无肌瘤伴存 术前、术后 MRI比较结果： 子宫体积平均缩小 32.5% 腺肌病发生凝血坏死 72.1% 腺肌病体积缩小 25.6% 无改变 2.3% Morita. M. Fertil Steril 2003, 80(4): 876 86 子宫腺肌病 GnRHa治疗后妊娠 首例报道 美国 Michigan报告 1例继发不孕，开腹行肌瘤 切除术时发现伴有重度子宫腺肌病，用 Nafarelin 6个月，使痛经消失，子宫缩小， 并很快妊娠，但自发性流产。 Hirata JD. Fertil Steril 1993,59(2):444 87 GnRHa治疗重度子宫腺肌病后 获得活产 首例报道 美国 Wisconsin报道 1例继发不孕 10年，经腹 腔镜诊断为重度子宫腺肌病，用 GnRHa5个月 ， 停药后很快妊娠，足月后行剖宫产。 Silva PD. Fertil Steril.1994,61(1):171 88 我院用 GnRHa治疗子宫腺肌病的体 会 适应症： v子宫腺肌病伴不孕 v严重子宫腺肌病不愿切除子宫 v严重子宫腺肌病近绝经年龄 89 典型病例（ 3） 王某， 48岁，月经量多 1+年， B超提示子宫 腺肌瘤。子宫 9.77.68.7cm ，后壁 5.65.4cm 光团，因室性早搏不能耐受手术 ， 遂于 03年 4月 10日起用诺雷德 6个月，一直无 出血，子宫缩小至 7.06.26.4cm ，后壁 3.73.4cm 低回声，停药后进入绝经。 90 GnRH-a对肿瘤的治疗（ 1） GnRH GnRH- 型、 GnRH- 型、（ GnRH- ） GnRH-R GnRH- R、 GnRH- R “第二 GnRH系统 ”（ Second GnRH System）卵巢癌 、 子宫内膜异位症多表达 GnRH- R 不同细胞中 GnRH- R （ Xenopue）和 GnRH- R （ Shee