β-内酰胺类抗生素ppt课件

-内酰胺类抗生素 抗菌药物（ Antibacterial/Antimicrobial agents）： 对病原菌有抑制或杀灭作用，是防治感染性疾病的一类重要药物。 包括： 抗生素、人工半合成、全合成的化学药物 抗生素（ Antibiotics）： 由生物包括微生物（细菌、真菌、放线菌）、植物和动物，在生命活动中 产生的，能够选择性的抑制或影响其他生物功能的有机物质。 4 01 抗生素的分类 -内酰胺类（ -lactamAntibiotics） 糖肽类（ Polypeptide Antibiotics） 大环内酯类（ Macrolides） 四环类（ Tetracyclines） 02 04 06 03 05 氨基糖苷类（ Aminoglycosides） 其他类 5 -内酰胺类抗生素 (-lactamantibiotics) 根据稠和环 的不同分为 青霉素类（ Penicillins） 头孢菌素类（ Cephalosporins） 碳青霉烯类（ Carbapenems） 单环 -内酰胺类（ Monobactams） 6 青霉素类抗生素（ Penicillins) 天然青霉素（青霉素 G、青霉素 X、青霉素 K等） 合成青霉素（氨苄西林、阿莫西林、替莫西林、哌拉西林 ） 学习要求 掌握 常用青霉素类药物的药理作用、临床应 用、不良反应及抢救措施 了解 -内酰胺类抗生素的分类，青霉素过 敏反应、 -内酰胺类抗生素交叉过敏的物 质基础 熟悉 -内酰胺类抗生素的共同结构特点 发现青霉素的历史 1928年 Fleming 发现 1942年 Chain 等合成 Fleming, Chain and Flory获 1945年诺贝尔生理学和医学奖学金 9 天然青霉素（ Natural Penicillins） 天然青霉素： 青霉素 G（苄青霉素） ，青霉素 X， 青霉素 K 天然青霉素（ Natural Penicillins） 【 药动学 】 口服易被胃酸破坏，肌肉注射吸收迅速而完全， 0.5h达 Cmax。 60%与血浆蛋白结合，肝、胆、肾、肠道、精液、关节液及淋 巴液中均有大量分布。经肾排泄， t1/2为 0.5h。 丙璜舒 可与青霉素竞争从肾小管分泌， 可提高血药浓度 ，延长维持 时间。 普鲁卡因青霉素 和 苄星青霉素可延缓吸收时间 ，延长维持时间， 但 血药浓度低。 11 细菌细胞壁的功能 天然青霉素（ Natural Penicillins） 坚韧而富有弹性，保护 细菌抵抗低渗环境，承 受 5 25个大气的渗透压 ，使细菌在低渗的环境 下细胞不易破裂；细胞 壁对 维持细菌的固有形 态 起重要作用。电镜下的细胞壁 抗菌机制 12 天然青霉素（ Natural Penicillins ） G+：聚糖骨架、四肽侧链、五 肽交联桥； 50层 G-：聚糖骨架、四肽侧链； 1-2 层 抗菌机制 细菌细胞壁的主要成分： 肽聚糖（黏肽 ） 13 天然青霉素（ Natural Penicillins） 抗菌机制 革兰氏阳性细胞壁 革兰氏阴性细胞壁 14 青霉素的抗菌机制 （ mechanism of action） 四肽侧链 干扰细菌细胞壁的合成，细胞壁缺损，菌体失去渗透保护屏障，导致细 菌肿胀、变形，在自溶酶激活下，细菌破裂溶解而死亡。 作用特点： 对静止期细菌作用弱，是繁殖期杀菌剂。 对人类的毒性小， 对真菌感染无效。 天然青霉素 （ Natural Penicillins ） 一 二 三 细菌细胞内膜的青霉素结合蛋白 （ penicillin binding proteins, PBPs) PBPs的一种是合成细菌细胞壁肽 聚糖的转肽酶 -内酰胺类是 PBP底物的竞争性抑制 剂，同时可使 PBP乙酰化失活，从而 阻碍细菌细胞壁肽聚糖合成，使细胞 壁缺损。另外，还使胞壁的自溶酶抑 制剂失活，导致菌体裂解 抗菌机制 天然青霉素（ Natural Penicillins） 耐药 性 01 02 03 PBPs的结构的差异或改变形 成低抗生素亲和力分子 细菌产生 - 内酰胺酶（ - lactamase, G+菌产生大量青 霉素酶） G-菌的外膜或孔蛋白阻止大 分子及水溶性差的药物通过 17 飞 1好 放 线 菌 G+球菌 G+杆菌G-球菌 螺旋体 天然青霉素的抗菌谱（ spectram） 溶血性链球菌、葡 萄球菌、草绿色链 球菌、肺炎球菌 炭疽芽孢杆菌、 白喉棒状杆菌、 破伤风梭菌 脑膜炎奈瑟球菌、不 耐药的淋病奈瑟球菌 勾端螺旋体、 苍白密螺旋 体、回归热螺 旋体 【 临床应用 】 Clinical uses 溶血性链球菌 引起的蜂窝织炎、丹毒、猩 红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等 肺炎球菌 引起的大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎 草绿色链球菌 引起的心内膜炎，需大剂量静 滴才有效 淋球菌 引起的生殖道淋病 敏感的金葡菌 引起的疖、败血症等 脑膜炎奈瑟菌 引起的流行性脑脊髓膜炎 1 2 3 4 5 6 本药肌内注射或静 脉滴注为治疗敏感 的 G+球菌和杆菌、 G-球菌及螺旋体所 致感染的 首选药 也可用于 放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回 归热的治疗。 还可用于白喉、破伤风、气性坏 疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治 疗。 7 天然青霉素（ Natural Penicillins） 【不良反应】 Adverse reaction 过敏 反应 速发型：过敏性休克（ 0.4/万 -4/万）、荨麻 疹、血管神经性水肿 迟发型：斑丘疹、接触性皮炎、血清病 致惊厥 （脑积液中超过 10mg/L） 赫氏反应 ： 全身不适、寒战、发热、咽痛，心率加快，严重 者可危及生命（治疗梅毒或钩端螺旋体病时出现） 急救：皮下或肌内注射 肾 上腺素， 必要时加入 糖皮 质激素 和 抗组胺药 20 天然青霉素（ Natural Penicillins） 优点 ： 杀菌力强、毒性低、价廉 缺点 ： 不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌谱窄、容易引起过 敏反应 需要：耐酸、耐酶及广谱的青霉素 21 半合成青霉素 （ semisyntheticpenicillins ） 耐酸青霉素 ：青霉素 V。口服吸收好，抗菌活性不如青霉素， 不宜用于严重感染。 耐酸耐酶青霉素 ：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林、双 氯西林等，主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染甚至耐甲氧西 林的金黄色葡萄球菌（ MRSA）感染。 22 半合成青霉素（ semisyntheticpenicillins） 广谱青霉素类 ：氨基青霉素 【特点】 对 革兰阴性菌 有效，但对 铜绿假单胞 菌无效 ，对肠球菌的作用优于青霉素。 耐酸不 耐酶 ，可口服，但 不能用于耐药葡萄球菌感 染 。 如：氨苄西林（ ampicillin） 【临床应用】 上呼吸道、泌尿道感染及伤寒、 副伤寒。 23 半合成青霉素 （ semisynthetic penicillins） 阿莫西林（ amoxicillin） 吸收更迅速安全 24 半合成青霉素 （ semisynthetic penicillins） 抗铜绿假单胞菌青霉素 ：羧苄西林、磺苄西 林、替卡西林、呋布西林、美洛西林、哌拉 西林、阿帕西林、阿洛西林 抗革兰阴性杆菌青霉素 ：美西林、替莫西林等。 对革兰阴性杆菌有较强作用，对革兰阳性菌作用 较弱。 25 思考题 1、青霉素的临床应用主要有哪些？ 2、与青霉素相比，半合成青霉素具备哪些特点 ？请列举各类半合成青霉素的代表药 26 头孢菌素类 (cephalosporins) 由支顶头孢子菌培养液的一种有效成分头孢菌素 C分离得到活性母核 7-ACA 接上各种侧链结构而制成的一系列半合成抗生素。 7-氨基头孢烯酸 (7-aminocephalosporanic acid, 7-ACA ) 27 学习 要求 掌握 各代头孢菌素的特点、临 床应用；碳青霉烯类的特点及 临床应用； -内酰胺酶抑制剂 与 -内酰胺类抗生素联合用药 的药理学基础。 了解 头孢菌素类的分类、代表药物的名 称；头霉素类、单环 -内酰胺类、氧头 孢烯类代表药物的名称、抗菌谱特点、 临床应用 。 历史 阶段 三 阶段 四 阶段 五 阶段 一 阶段 二 1948年意 大利科学家 从萨丁岛的 排水沟中 的 顶头 孢菌中 获得一些分 泌物 能抵抗伤 寒杆菌导 致的伤寒 牛津大学 成功提炼 出对 内 酰胺酶稳 定的 头孢 菌素 C 证实核心 基团是 7- 氨基头孢 烯酸 (7- ACA) 1964年礼 来公司发 布头孢噻 吩 29 头孢菌素类 (Cephalosporins) 【 特点】 抗菌谱广、杀菌力强、过敏反应少，对 -内 酰胺酶有不同程度的稳定性 【药动学】 Pharmacokinetics 可肌注（头孢噻吩除外）或静注 头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛等可经 肠道吸收，能口服。 30 头孢菌素类 (Cephalosporins) 【药动学】 Pharmacokinetics 吸收后分布良好，能透入各种组织，且易透过胎盘。 头孢呋辛、头孢唑啉等能进入脑脊液治疗脑膜炎。 第 三代 头孢能透入眼房水。多数以原形经肾排泄， 头孢 哌酮 （三代）经胆汁排泄。 31 头孢菌素类 (第一代 ) The first-generation cephalosporins 代表 药物 有效菌 无效菌 耐酶性 临床 应用 不良 反应 头孢噻 吩、头 孢唑 林 （ cefazoli n）、头 孢拉 定 、头 孢氨苄 G+（ 链 球菌， 耐 药 金 黄色葡 萄球菌 等 ） MRSA 、 G-、 铜 绿假单 孢菌 高 耐药 金 黄色葡 萄球 菌 、 轻中度 感染和 尿路感 染 肾毒性 32 头孢菌素类 (第二代 ) The second-generation cephalosporins 代表 药物 有效菌 无效菌 耐酶性 临床 应用 不良 反应 头孢呋 辛、头 孢孟 多 、头 孢丙 烯、头 孢克洛 G+、 G- MRSA 、 铜绿假 单孢菌 高 肺炎、 胆道感 染、菌 血症、 尿路感 染 一定肾 毒性， 会产生 二重感 染 33 头孢菌素类 (第三代 ) The third-generation cephalosporins 代表 药物 有效菌 无效菌 耐酶性 临床 应用 不良 反应 头孢噻 肟、头 孢曲 松 、头 孢他 啶、头 孢哌 酮 、头 孢克肟 G+、 G -、 铜绿 假 单孢 菌 MRSA 较高 尿路感 染、败 血症 、 脑膜 炎、肺 炎 基本 无 肾毒性 ，但 会 产生二 重感染 34 头孢菌素类 (第四代 ,特殊使用 ) The fourth-generation cephalosporins 代表 药物 有效菌 无效菌 耐酶性 临床 应用 不良 反应 头孢吡 肟、头 孢克定 G+、 G -、 铜绿 假 单 孢 菌 头 孢吡 肟 MRSA 、表皮 葡萄球 菌 G+、 G- 较高 MRSA 、表皮 葡萄球 菌 G+、 G- 无肾毒 性 35 各代头孢菌素类比较 对 G+菌的作用 ：第一代 第二代 第三代 第四代 对 G-菌的作用 ：第四代 第三代 第二代 第一代 对 -内酰氨酶的稳定性 ：第四代 第三代 第二代 第一代 肾毒性 ：第一代 第二代 第三代 第四代 不良反应及注意事项 五 四 三 第二、第三代 引起二重感染 肾毒性（一代 ），与氨基糖 苷类合用时协 同， 60岁以 上警惕 与青霉素发生 交叉过敏的可 能性为 1% 过敏反应，偶 见过敏性休克 ，应询问过敏 史 一 头孢孟多、 头孢哌酮、 拉氧头孢可 引起血小板 减少性出血 二 碳青霉烯类（ Carbapenems） 特殊使用级别 作用特点 适应症 代表药物 作用机制 亚胺培南（西司他丁）、美罗培 南、帕尼培南（倍他米隆）、厄 他培南 与 PBPS结合 高效、广谱、耐酶，抑酶；有效菌：对 G+球 菌， G-球菌，肠杆菌科 G-杆菌，铜绿假单孢 菌和厌氧菌等；无效菌： MRSA、肠球菌 适用于多重耐药及重症感染，不 适于轻症感染及预防用药 38 单环 -内酰胺类（ Monobactams） 抗需氧革兰阴性杆菌 窄谱 抗生素 代表药物 ：氨曲南、卡芦莫南 作用特点 ：只对 需氧革兰阴性杆菌 有效；与青霉素和 头孢菌素无交叉过敏反应。用于对青霉素严重过敏患 者，并常作为氨基糖苷类的替代品。 39 -内酰胺酶抑制剂 （ -lactamaseinhibitors） 代表药物 ：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 作用特点 ： 抑酶 ，保护，增效， 本身几乎没有抗菌活 性 。 保护 -内酰胺类药物，与其合用抗菌作用明显加 强。 复方制剂：克拉维酸 +阿莫西林；克拉维酸 +替卡西林； 舒巴坦 +氨苄西林；舒巴坦 +头孢哌酮。 40 头霉素类（ Cephamycins） 由链霉菌产生的 头霉素 C经半合成改造侧链