解热镇痛抗炎药与抗痛风药ppt课件

解热镇痛抗炎药及抗痛风药 1 第一节 解热镇痛抗炎药的基本作用 2 n 概念 n 历史回顾 n 作用机制 n 药理作用 n 不良反应 n 药物分类 3 一、概念 解热镇痛抗炎药 （ antipyretic-analgesic and anti inflammatory drugs） 是一类 具有解热、镇痛， 而且大多数还有抗炎、 抗风湿作用的药物。 非甾体抗炎药 （ non-steroidal anti inflammatory drugs, NSAIDs） 阿司匹林类药物 4 解热镇痛抗炎药 的各种剂型 5 二、历史回顾 1763年： Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟 1860年：合成了水杨酸 1899年：德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸 1952年：保泰松问世，开始使用 NSAIDs名称 1960年：吲哚乙酸类药物 吲哚美辛上市 1971年： John Vane等发现 NSAIDs抑制 COX， 使 PGs 产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、 昔康类，不同剂型的开发也相继进行 6 1991年： Herschman等用分子克隆技术证实了 COX 有两种同工酶 1998年：根据 COX理论研制的两个昔布类特异性 COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布 辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布 默沙东公司的万络 2004年 9月：因患者服用选择性 COX-2抑制剂 -万 络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围 内撤回万络。 7 三、 作用机制 n 抑制环氧酶 (cyclooxygenase, COX)， 从而抑制前列腺素（ prostaglandins, PGs）的生物合成。 8 前列腺素 （ prostaglandin， PG） 前列腺素是一族含有 一个五碳环和两条侧连的 二十碳不饱和脂肪酸，广 泛存在于人和哺乳动物的 各种重要组织和体液中， 参与多种体内功能的调节 。 PGE2 PGF2a 9 n PGs具有一定的 致痛 作用，同时还具有显 著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质 的敏感性。 n PGs参与 炎症 反应，使血管扩张，通透性 增加，引起局部充血、水肿和疼痛。 n PGs合成和释放的增多，导致 体温 调定点 的提高，体温升高。 10 COX（环氧酶） n COX位于细胞微粒体内， 是花生四烯酸生 成前列腺素的关键酶。 n 有 COX-1和 COX-2两种同工酶。 11 n COX-1： 固有型，存在于体内大多组织和 细胞，如血管、胃肠粘膜、血小板、肾脏 等，参与保护消化道粘膜、调节血小板聚 集、调节血管阻力和肾血流量分布等。 n COX-2： 诱导型，各种炎性刺激均可诱导 组织表达 COX-2， 增加 PGs的合成。 12 13 n 多数 NSAIDs与 AA竞争环氧酶的活性 部位，阿司匹林使环氧酶发生不可 逆变化而抑制酶活性。 14 结构性 COX-1 炎性刺激 诱导性 COX-2 PGs 炎症 、 疼痛 、 红肿 TXA2 （血小板） PGE2 （肾脏） PGI2 (胃粘膜、血管内皮 ) NSAIDs 抑制 地塞米松抑制 NSAIDs对环氧酶（ COX）的作用机制 15 NSAIDs对 COX-1和 COX-2不同作用如下图所示 NSAIDs的抑制 作用 COX-1 COX-2 诱导酶， 致炎作用 解热、镇痛、抗炎等 作用不良反应 用 结构酶 生理作用 生理性 PGs合成减少 致炎性 PGs合成减少 16 四 、 药理作用 n 解热作用 n 镇痛作用 n 抗炎作用 17 1. 解热作用 : 18 感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原 中枢 PGs的合成增加 解热镇痛抗炎 药 体温调节中枢 体温调定点上移 体温升高（发热） 19 发烧者脑脊液中 PGE2含量增高数倍 . 静脉滴注 不发烧 PGE2 脑室给药 发烧 解热镇痛抗炎药对直接注入脑室的 PGs 引起的发烧无效 . 实验依据 20 n 解热镇痛抗炎药抑制 PGs的合成，通过 增强散热过程将体温回到正常水平， 能降低发热者的体温，而对体温正常 者影响不大。 注意注意 :应在明确诊断应在明确诊断 后再予以合理用药后再予以合理用药 , 着重对因治疗。着重对因治疗。 21 发热是机体的一种防御反应，热型还是 诊断疾病的重要依据之一，故不宜见热就 解。 但是体温过高或持久发热能消耗体力， 可引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高 热易导致惊厥，严重者可危及生命。 NSAIDs的及时应用可以缓解这些症状。然 而也不要过量，尤其对幼儿、老年及体弱 患者，体温骤降及出汗过多可导致虚脱。 22 n 思考：本类药物的解热作用与氯丙嗪的 降温作用有什么异同？ 异丙嗪 冬眠合剂 1号 氯丙嗪 哌替啶 23 NSAIDs 氯丙嗪 机制： 抑制 COX， 抑制下丘脑 减少 PGs产生 体温调节中枢 作用特点： 降低高热体温 使体温随环境 对正常体温影 变化而变化 响不大 应用： 炎性发热 人工冬眠 24 2镇痛作用 25 n 解热镇痛 抗炎 药仅有 中等 程度镇痛作 用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平 滑肌绞痛效果一般； n 对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛 、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则 有良好镇痛效果； n 不产生欣快感与成瘾性，故临床广泛 应用。 26 镇痛机制 n 一般认为，本类药物镇痛作用部位主要在 外周，另外可能还有中枢机制参与。 27 组织损伤 或炎症 PGs 致痛化学物质 如缓激肽 + 神经 末梢 致痛 其他 致痛 因子 NSAIDs 28 n 思考 ：本类药物的镇痛作用与镇痛药的 镇痛作用有什么不同？ 29 NSAIDs与吗啡镇痛作用的区别： NSAIDs 吗啡 机制： 抑制 COX， 激动中枢阿片受体 减少 PGs产生 减少 P物质释放 应用程度：中等， 急性钝痛 炎性疼痛 晚期癌痛 成瘾性： 无 有 30 3.抗炎、抗风湿作用 炎症的病理表现：红、肿、热、痛和 功能障碍； 致炎物质： 组织胺、缓激肽、 PGs等 。 31 n 大多数解热镇痛抗炎药都有抗炎作用 ，对控制风湿性及类风湿性关节炎的 症状有肯定疗效，但不是对因治疗， 不能根治，也不能防止疾病发展及合 并症的发生。 32 解热镇痛抗解热镇痛抗 炎药炎药 协同作用 （ ） 组胺、缓激肽、组胺、缓激肽、 5-HT等释放等释放PGs合成增加合成增加 非特异性致炎物质和抗原非特异性致炎物质和抗原 扩张血管、毛细血管通透扩张血管、毛细血管通透 性增加，致痛性增加，致痛扩张血管、毛细血管通扩张血管、毛细血管通透性增加，痛觉增敏透性增加，痛觉增敏 炎症炎症 （红斑、水肿、疼痛等（红斑、水肿、疼痛等 ） 33 五、不良反应： NSAIDs引发的药物不良反应占所 有药物不良反应的 1/3 。 34 n 消化道不良反应：所有 NSAIDs在治疗 时均有可能发生程度不同的胃肠道反 应。 n 肾不良反应：如低钠血症、高钾血症 、水肿、氮质血症等。 n 心血管不良反应：个别敏感患者出现 轻度升高血压等。 n 另外，还有凝血障碍、过敏反应等， 在后面将会讲到。 35 六、药物分类 水杨酸类 阿司匹林 苯胺类 ： 对乙酰氨基酚 吡唑酮类：保泰松 其他有机酸：吲哚美辛、布洛芬、吡罗昔 康、美洛昔康、双氯芬酸 36 第二节 非选择性环氧酶抑制药 37 一、水杨酸类 水杨酸类（ salicylates）包括阿司 匹林和水杨酸钠。 本类最常见的药物是阿司匹林。 38 阿司匹林 , aspirin （ 乙酰水杨酸 acetylsalicylic acid） 39 体内过程 药理作用及机制 不良反应 用药护理要点 40 体内过程： 吸收、分布、代谢、排泄 41 吸收 : 口服后迅速被胃肠粘膜吸收，胃内 酸性环境促进吸收。 42 分布： 血浆蛋白结合率 80 90 组织 关节腔 脑脊液 胎盘 43 代谢： 水杨酸主要在肝脏代谢 , Aspirin 1g t 1/2=2-3 h (恒比消除 ) Aspirin 1g t 1/2=15-30 h (恒量消除 ) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的 反应及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔 时间。 44 病 例 某病人口服上海信谊制药厂生产的阿司 匹林肠溶片治疗风湿病，每次 0.6g，每日 3次 未获满意疗效，遂增加剂量每日 4次，每次 0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京 第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服 2.4g ，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用 量为每日 1.8g，毒性症状消失，疾病控制。 45 两药厂生产的阿司匹林肠溶片的 生物利用 度 不一，在用药量为每日 1.8g时，病人的血药 浓度有差别： 南京第二制药厂的阿司匹林为 200-230 g/ml ， 上海信谊制药厂的阿司匹林为 125-165 g/ml 。 46 排泄 : 从肾脏排泄，尿液 pH值对水杨酸盐排泄影 响很大，水杨酸为弱酸性 ,尿液碱化时药物解 离多 ,肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用 NaHCO3碱化尿液 ，使排泄加速，降低血药浓度。 47 药理作用及应用 n 1 解热、镇痛 有较强的解热、镇痛作用 ，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙 痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。 n 2. 抗炎抗风湿 作用较强 , 用于急性风湿 热，有诊断和治疗作用；亦是治疗类风湿性关节 炎的 首选药物 。抗风湿最好用至最大耐受剂量， 一般成人每日 3 5g， 分 4次于饭后。 阿司匹林对 COX-1 和 COX-2的抑制作用 基本相当 48 3抑制血小板的聚集 阿司匹林不可 逆抑制 COX。 血小板无细胞 核，不能合成 新的 COX。 血小板的寿命 7-14天。 49 阿司匹林 膜磷脂 磷脂酶 A2 花生四烯酸 PGG2 PGH2 COX PGI2 合成酶PGI 2 TXA2 TXA2合成酶 抗血小板 聚集、血 管扩张 血小板 血管内皮 血小板聚 集、血管 收缩 50 实验证明，阿司匹林对血小板中 COX的 敏感性 远较血管中 COX为高： 低浓度时达到抗凝作用； 高浓度时也能一过性抑制血管壁中 COX ， 减少 PGI2合 成，可能促进血栓形成，但作用 短暂。 临床上 ,小剂量（每日口服 50 100mg） 阿司匹 林用于防止血栓形成，治疗缺血性心脑血病 病。 51 不良反应 n 胃肠道不良反应 n 延长出血时间和凝血时间 n 水杨酸反应 n 过敏反应 n 瑞夷综合征（ Reyes syndrome) n 对肾脏的影响 52 1胃肠道不良反应 发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹 不适，较大剂量或长期服用易诱发胃炎 、胃溃疡及胃出血。 53 可能的机制 对胃粘膜的直接刺激作用； 浓度高时兴奋延髓催吐化学感受区 (CTZ) 引起呕吐 ； 抑制了 PGs(如 PGE2)对胃粘膜的保护作用 。 54 血管内皮可 合成 COX 2凝血障碍 n 一般剂量引起抑制血小板聚集 ，延长出血 时间。 n 大剂量（ 5g/日以上）或长期服用，还能 抑制凝血酶原形成，延长凝血酶原时间， 造成出血倾向 。 55 n 严重肝损害， n 低凝血酶原血症 n 维生素 K缺乏及血友病患者禁用。 n 临产前不宜应用；术前一周应停用 。 56 3 水杨酸反应 n 当 剂量过大（ 5g/天 ) 时，可出现头痛、 眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减 退，总称水杨酸反应。 n 是中毒表现，严重者出现过度呼吸、高热 、脱水、酸碱平衡失调，精神错乱。 57 治疗： n 促进排泄 :静滴碳酸氢钠，碱化尿液 可加速其排泄。 n 对症支持治疗。 58 4 过敏反应 少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水 肿、过敏性休克。 某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇 痛抗炎药后可诱发哮喘，称为 “阿司匹林哮喘 ”。 59 发生机理： 抑制环氧酶抑制环氧酶 PGs合成受阻合成受阻 LT以及其他 脂氧酶代谢产物相对增多 诱发哮喘 哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用。 AD 糖皮质激素 60 5 瑞夷综合征（ Reyes syndrome) n 儿童患病毒感染性疾病时，服用阿司匹林 偶尔引起急性肝脂肪变性 -脑病综合征， 表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应。 n 死亡率较高， 预后凶险。 61 n 病毒性感染患儿 (流感、水痘、 麻疹、流行性腮腺炎等 )不宜 用 阿司匹林 ,可用对乙酰 氨基酚代 替。 62 6 对肾脏的影响 l 对正常人群影响较小。 l 对特殊人群 (老年及心、肝、肾功能损 害者 )易导致水肿、多尿等肾小管受损 表现。 l 发生机制： 抑制 PGs合成，取消 PGs的代 偿机制，而病人原本体内存在隐性肾脏 损害和肾小球灌注不足。 63 药物相互作用 n 水杨酸与血浆蛋白结合率高，当与其它血 浆蛋白结合率较高的药物（双香豆素、甲 苯磺丁脲、肾上腺皮质激素）合用时，可 竞争血浆蛋白结合部位。 n 阻碍甲氨蝶呤自肾小管的分泌。 n 与速尿竞争肾小管分泌系统。 n 氨茶碱及碳酸氢钠等碱性药物可降低本药 疗效。 64 安全性简评 n消化性溃疡患者应尽量避免使用，需服 时饭后服用，同服抗酸药。长期用药需 定期作大便隐血试验，防止引发溃疡出 血。 n肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎 用。 n维生素 K缺乏者和血友病患者禁用。 65 n 急性中毒时，洗胃或催吐以排除未被 吸收的水杨酸，静脉滴注碳酸氢盐以 碱化尿液，加快水杨酸盐的排泄。 n 另外，需注意纠正低血容量、脱水以 及酸碱平衡，必要时可作血液透析。 66 给药方案 n 解热镇痛：每次 0.3 0.6g，每日 3次 ， 饭后口服。 n 抗风湿： 3 5g/d，分 4次，饭后口服 ，症状控制后逐渐减量。 n 预防血栓形成：每次 50mg，每日 3次， 可酌情调整剂量。 67 n 鉴于胃肠道不良反应，肠溶水杨酸制 剂、非乙酸化水杨酸盐以及口服有活 性的 PGE1同类物米索前列醇可作为安全 的替代药。 n 拜阿司匹灵 德国拜耳公司生产。 阿司匹林阿司匹林 肠溶片肠溶片 68 阿司匹林最常见的副作用为胃肠道刺激 ，主要是对胃粘膜直接刺激产生。拜阿司 匹灵在酸性介质（模拟胃液）中小时溶 出度为零，特有的包衣生产技术确保其在 胃内完全不溶解，直达小肠，避免对胃粘 膜的直接刺激，提高患者的耐受性，从而 扩大了受益人群、提高疗效。 69 另外，阿司匹林过快释放也增加其胃 肠道刺激症状，拜阿司匹灵在模拟肠道 溶液中缓慢释放，这也是确保其低胃肠 道副作用的物质基础。 70 二、 苯胺类 对乙酰基氨基酚 acetaminophen（扑热息痛 , paracetamol） n 非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症 及严重的肾损害，故已少用。 n 对乙酰氨基酚是非那西丁在体内的代谢产 物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。 71 72 对乙酰基氨基酚 n 解热镇痛作用缓和持久；无抗风湿及抗血 栓作用。 n 临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛等 。 n 现常用感冒药（康必得等）的主要成分。 73 三、 吡唑酮类 保泰松 （ phenylbutazone） n 【 体内过程 】 n 【 药理作用及应用 】 n 【 不良反应和注意事项 】 吸收快而完全，与血浆蛋白 结合率 98% ；停药后三周内 ，仍可在关节腔中保持较高 的浓度。保泰松经肝脏代谢 ，生成羟基保泰松和 -羟基 保泰松，后者无活性，但可 促尿酸排泄。 抗炎抗风湿作用较强，解 热镇痛作用较弱。主要用 于风湿及类风湿性关节炎 ，因不良反应多，现已少 用。 胃肠道反应；水钠潴 留；过敏反应；肝、 肾功能损伤等。 74 四、其他有机酸类 n 吲哚美辛 indomethacin（ 消炎痛 ） n 双氯芬酸 diclofenac (双氯灭痛） 75 吲哚美辛 【 体内过程 】 【 药理作用及应用 】 【 不良反应和注意事 项 】 口服吸收快而完全；血浆 蛋白结合率 90% ；经肝脏 代谢；代谢物由尿、胆汁 和粪便排除。 最强的 PG合成酶抑制 剂之一，具有显著的 抗炎抗风湿和解热镇 痛作用。但不良反应 限制了其临床应用。 胃肠道反应 中枢神经系统反应 抑制造血系统 过敏反应 76 双氯芬酸 具有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用 比阿司匹林强，主要用于风湿性关节炎和 类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛 、神经痛等。 77 布洛芬（芬必得） S 作用 ：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强， 同 aspirin，抗炎作用更突出。 S 用途 ：可进入滑膜腔，主要用于治疗风湿 和类风湿性关节炎，也可用于镇痛。 S 不良反应 ： 胃肠道反应轻，病人较易耐受 ，但长期应用仍可引起胃出血及溃疡。 78 感康 金刚烷胺、对乙酰氨基酚、人工牛黄、咖啡因等 白加黑片 白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬 黑：再加上