环境相关性疾病

环境相关性疾病环境相关性疾病 environmental associated diseases 1 联系方式联系方式 郑州大学郑州大学 学位委员会（医学）学部委员学位委员会（医学）学部委员 郑州大学郑州大学 公共卫生学院公共卫生学院 教授教授 博士生导师博士生导师 郑州大学郑州大学 公共卫生学院公共卫生学院 环境卫生学教研室环境卫生学教研室 主任主任 郑州大学郑州大学 公共卫生学院公共卫生学院 教授委员会教授委员会 副主席副主席 中国环境科学学会中国环境科学学会 环境医学与健康分会环境医学与健康分会 常务理事常务理事 河南省环境卫生学会河南省环境卫生学会 副主任委员副主任委员 河南省地方病学会河南省地方病学会 副主任委员副主任委员 办公电话办公电话 移动电话移动电话 电子邮箱电子邮箱 : 2 主要内容主要内容 一、环境的概念一、环境的概念 二、人与环境的关系二、人与环境的关系 三、环境相关性疾病的概念三、环境相关性疾病的概念 四、常见环境相关性疾病四、常见环境相关性疾病 五、影响环境相关性疾病流行的因素五、影响环境相关性疾病流行的因素 六、环境相关性疾病的研究方法六、环境相关性疾病的研究方法 3 一、环境的概念一、环境的概念 环境环境 environment： 一切客观存在的，与人类生存有一切客观存在的，与人类生存有 关的自然以及各种社会条件。关的自然以及各种社会条件。 4 环境的构成环境的构成 环境介质：大气、水、土壤环境介质：大气、水、土壤 环境因素：生物、物理、化学环境因素：生物、物理、化学 5 必须强调的是必须强调的是 介质中包含着因素；介质中包含着因素； 因素蕴于介质之中；因素蕴于介质之中； 任何因素的变化；任何因素的变化； 均可导致大气、水、土壤质量改变；均可导致大气、水、土壤质量改变； 进而影响人群健康。进而影响人群健康。 6 两个基本概念两个基本概念 原生环境：本底环境原生环境：本底环境 次生环境：开发、改造后的环境次生环境：开发、改造后的环境 原生环境：与地方病有关原生环境：与地方病有关 次生环境：与环境污染疾病有关次生环境：与环境污染疾病有关 7 二、人与环境的关系二、人与环境的关系 人与环境的物质统一性人与环境的物质统一性 人对环境的适应性人对环境的适应性 环境与人之间相互影响环境与人之间相互影响 环境对健康影响的双重性环境对健康影响的双重性 8 9 三、环境相关性疾病的概念三、环境相关性疾病的概念 环境中生物性、物理性、化学性致病因素环境中生物性、物理性、化学性致病因素 作用于人群，所导致的群体性健康异常。作用于人群，所导致的群体性健康异常。 环境致病因子作用于机体所导致的病理生环境致病因子作用于机体所导致的病理生 理学改变。理学改变。 发生、发展、流行与环境因素密切相关的发生、发展、流行与环境因素密切相关的 一组疾病。一组疾病。 10 环境相关性疾病的分类环境相关性疾病的分类 环境污染所致的健康损害环境污染所致的健康损害 环境内分泌干扰所致的生殖发育障碍环境内分泌干扰所致的生殖发育障碍 生物地球化学性病（地方病）生物地球化学性病（地方病） 恶性肿瘤恶性肿瘤 某些新发现的传染病某些新发现的传染病 老年痴呆（阿尔茨海默病）老年痴呆（阿尔茨海默病） 帕金森病帕金森病 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病 11 环境相关性疾病的特征环境相关性疾病的特征 病因复杂多样病因复杂多样 环境基因交互环境基因交互 作用时间漫长作用时间漫长 受害群体之多受害群体之多 空间分布之广空间分布之广 控制难度之大控制难度之大 12 四、常见环境相关性疾病四、常见环境相关性疾病 （一）环境污染健康危害（一）环境污染健康危害 （二）环境内分泌干扰作用（二）环境内分泌干扰作用 （三）生物地球化学性疾病（三）生物地球化学性疾病 13 （一）环境污染健康危害（一）环境污染健康危害 急性危害急性危害 慢性危害慢性危害 远期危害远期危害 14 1.急性危害急性危害 短时间内大剂量；短时间内大剂量； 浓度短时间内超过了环境卫生标准；浓度短时间内超过了环境卫生标准； 人群处于高浓度的暴露。人群处于高浓度的暴露。 可表现为急性中毒和死亡，可表现为急性中毒和死亡， 主要见于：工业事故；烟雾事件主要见于：工业事故；烟雾事件 15 16 17 2003年年 12月月 23日，重庆开县高桥镇川东北气矿日，重庆开县高桥镇川东北气矿 16 号井，混有剧毒硫化氢的天然气突然自井下喷出号井，混有剧毒硫化氢的天然气突然自井下喷出 ，气柱高达，气柱高达 30m左右，并迅速向四周村庄蔓延。左右，并迅速向四周村庄蔓延。 井喷突然发生，人们无任何防备，结果造成井喷突然发生，人们无任何防备，结果造成 2142 人中毒、人中毒、 243人死亡。人死亡。 此次井喷是我国近此次井喷是我国近 50年来最严重、最典型的环境年来最严重、最典型的环境 污染突发事件。污染突发事件。 18 大气污染：大气污染： 伦敦型烟雾事件伦敦型烟雾事件 二氧化硫二氧化硫 颗粒物质颗粒物质 19 2.慢性危害慢性危害 环境污染物长期、低浓度地作用环境污染物长期、低浓度地作用 ： 1.非特异性影响非特异性影响 2.引起慢性疾患引起慢性疾患 3.慢性中毒慢性中毒 20 引起慢性中毒的物质具有：引起慢性中毒的物质具有： 蓄积作用！蓄积作用！ 21 案例：水俣病案例：水俣病 水俣病表现：神经、精神症状水俣病表现：神经、精神症状 听力障碍、视听力障碍、视 野缩小、语言障碍、痉挛性疾病、疯狂野缩小、语言障碍、痉挛性疾病、疯狂 预防医学流行病学调查发现：预防医学流行病学调查发现： 有明显的地区分布差异有明显的地区分布差异 人群分布人群分布 动物有类似表现动物有类似表现 注意点集中在：海水、鱼注意点集中在：海水、鱼 22 海水海水 0.0001PPM甲基汞甲基汞 浮游生物浮游生物 0.001PPM甲甲 基汞基汞 小鱼小鱼 0.01PPM甲基汞甲基汞 大鱼大鱼 110PPM 甲基汞甲基汞 人体人体 50570PPM甲基汞甲基汞 食物链的食物链的 生物浓集及生物放大生物浓集及生物放大 作用作用 转化转化 ：金属汞：金属汞 海水底泥、细菌海水底泥、细菌 甲基化，甲基化， 形成甲基汞（经消化道吸收），形成甲基汞（经消化道吸收）， 二次污染物二次污染物 形成形成 。 23 食物链（食物链（ food chain）：）： 生物体之间，一种生物体之间，一种 生物以另一种生物作为食物，后者再被第生物以另一种生物作为食物，后者再被第 三种生物作为食物，彼此以食物联接起来三种生物作为食物，彼此以食物联接起来 的连锁关系。的连锁关系。 生物放大（生物放大（ biomagnification）：）： 环境污染环境污染 物在生物体之间沿着食物链传递，其浓度物在生物体之间沿着食物链传递，其浓度 逐渐增高。逐渐增高。 24 生物浓集（生物浓集（ bioconcentration）：）： 环境污染环境污染 物在生物体之间沿着食物链浓度逐渐增高物在生物体之间沿着食物链浓度逐渐增高 ，并超过原有环境中浓度的现象。，并超过原有环境中浓度的现象。 污染物的生物浓集程度可用浓集系数表示污染物的生物浓集程度可用浓集系数表示 浓集系数浓集系数 =Cb/Ce Ce ： 污染物在环境中的浓度污染物在环境中的浓度 Cb ：污染物在生物体内的浓度：污染物在生物体内的浓度 25 二次污染物：二次污染物： 从污染源排出的一次污染物从污染源排出的一次污染物 ，在，在 环境因素环境因素 作用下形成的，与一次污染作用下形成的，与一次污染 物理化性质及毒性不同的新的污染物。物理化性质及毒性不同的新的污染物。 26 27 3.远期效应远期效应 致癌作用致癌作用 致突变作用致突变作用 致畸作用致畸作用 28 （ 1）致癌作用）致癌作用 尽管肿瘤的病因不清，但尽管肿瘤的病因不清，但 60%80%的肿瘤与环境因素有关，的肿瘤与环境因素有关， 其中其中 90%是环境化学因素所致。是环境化学因素所致。 29 环境致癌因素：环境致癌因素： 生物因素生物因素 物理因素物理因素 化学因素化学因素 30 （ 2）致突变作用）致突变作用 遗传、变异、突变遗传、变异、突变 突变表现形式突变表现形式 突变发生在哪些细胞突变发生在哪些细胞 (生殖细胞生殖细胞 、体细胞、体细胞 ) 体细胞突变的体细胞突变的 结局结局 生殖细胞突变的结局生殖细胞突变的结局 31 （ 3）致畸作用）致畸作用 典子的故事典子的故事 问题的发现问题的发现 胚胎敏感期胚胎敏感期 32 （二）环境内分泌干扰作用（二）环境内分泌干扰作用 环境内分泌干扰化学物环境内分泌干扰化学物 （ environmentai endocrine disrupting chemicals, EEDC) 改变健康生物及其后代或者其群体改变健康生物及其后代或者其群体 的内分泌功能，对它们的健康产生的内分泌功能，对它们的健康产生 不良影响的外源性物质或混合物。不良影响的外源性物质或混合物。 33 1995年真正引起关注年真正引起关注 美国明尼苏达州中学生发现畸形青美国明尼苏达州中学生发现畸形青 蛙蛙 ,并在网上公布并在网上公布 ,引起关注引起关注 学术界开展环境流行病学调查、动学术界开展环境流行病学调查、动 物实验物实验 34 35 36 Missing eyes 37 1996年年 T.Colbor等学者专著等学者专著 成立内分泌干扰物工作组成立内分泌干扰物工作组 化学物在环境、食品中积累、残留化学物在环境、食品中积累、残留 临床所使用的某些药物临床所使用的某些药物 对内分泌干扰（生殖功能）提出警告对内分泌干扰（生殖功能）提出警告 38 该类物质具有以下该类物质具有以下 生物学效应生物学效应 生殖障碍；生殖障碍； 出生缺陷；出生缺陷； 发育异常；发育异常； 代谢紊乱；代谢紊乱； 内分泌相关的癌症内分泌相关的癌症 。 39 （三）生物地球化学性疾病（三）生物地球化学性疾病 1.关于疾病成因关于疾病成因 2.流行病学特征流行病学特征 3.影响流行的因素影响流行的因素 4.人群防治措施人群防治措施 5.目前研究现状目前研究现状 40 1.关于疾病成因关于疾病成因 地球演化地球演化 成土母岩成土母岩 自然气候自然气候 地形地貌地形地貌 41 2.流行病学特征流行病学特征 分布有明显的地区性；分布有明显的地区性； 与该地区环境中某种元素水平有关；与该地区环境中某种元素水平有关； 有明显的剂量有明显的剂量 -反应关系；反应关系； 剂量剂量 -反应关系能用现代医学道理解释。反应关系能用现代医学道理解释。 42 3.影响流行的因素影响流行的因素 营养水平营养水平 环境污染环境污染 防治手段防治手段 43 4.人群防治措施人群防治措施 (1)组织措施组织措施 (2)技术措施技术措施 : 适当补充适当补充 限制摄入限制摄入 44 5.目前研究现状目前研究现状 实验研究进展较快实验研究进展较快 现场调查有待加强现场调查有待加强 控制干预著有成效控制干预著有成效 流行强度明显降低流行强度明显降低 45 五、影响环境相关性疾病流行的因素五、影响环境相关性疾病流行的因素 剂量剂量 -反应（效应）关系反应（效应）关系 作用时间作用时间 个体差异个体差异 联合作用联合作用 物质的体内代谢过程物质的体内代谢过程 46 1. 剂量反应关系剂量反应关系 47 48 2. 作用时间作用时间 49 3.个体差异个体差异 50 4. 联合作用联合作用 相加相加 协同协同 独立独立 拮抗拮抗 51 5. 物质的体内代谢过程物质的体内代谢过程 吸收：呼吸道、消化道、皮肤吸收：呼吸道、消化道、皮肤 分布：不均匀分布分布：不均匀分布 贮存：物质蓄积、功能蓄积贮存：物质蓄积、功能蓄积 转化：生物解毒作用、生物活化作用转化：生物解毒作用、生物活化作用 排泄：肾脏、胆汁、其他排泄：肾脏、胆汁、其他 52 六、环境相关性疾病的研究方法六、环境相关性疾病的研究方法 （一）现场研究（一）现场研究 -环境流行病学调查环境流行病学调查 （二）实验观察（二）实验观察 -环境毒理学研究环境毒理学研究 53 (一一 )环境流行病学调查环境流行病学调查 运用传统的流行病学方法，弄运用传统的流行病学方法，弄 清楚环境与人群健康关系的特点，清楚环境与人群健康关系的特点， 研究外环境因素与人群健康的宏观研究外环境因素与人群健康的宏观 关系。关系。 54 在以下三种情况下应用在以下三种情况下应用 已知暴露因素，欲研究对人群健康的危害已知暴露因素，欲研究对人群健康的危害 ; 出现健康异常，欲探索环境中的致病因素出现健康异常，欲探索环境中的致病因素 ; 暴露暴露 -效应基本清楚，研究剂量反应关系效应基本清楚，研究剂量反应关系 。 （以上三种情况各举例子（以上三种情况各举例子 1-2个）个） 55 回顾以往成功案例回顾以往成功案例 吸烟与肺癌吸烟与肺癌 水俣病水俣病 克山病克山病 砷中毒砷中毒 56 通过环境流行病学调查回答的问题通过环境流行病学调查回答的问题 人群的外暴露水平（环境负荷）人群的外暴露水平（环境负荷） 机体的内暴露水平（机体负荷）机体的内暴露水平（机体负荷） 人群健康效应人群健康效应 总之要搞清楚暴露效应关系！总之要搞清楚暴露效应关系！ 57 具体操作步骤具体操作步骤 确定调查区和对照区确定调查区和对照区 确定调查对象组和对照组确定调查对象组和对照组 开展暴露测量（开展暴露测量（ exposure monitoring） 外暴露水平：大气、水土壤食物中外暴露水平：大气、水土壤食物中 元素水平元素水平 内暴露水平：血液、尿液、毛发等内暴露水平：血液、尿液、毛发等 58 健康效应研究健康效应研究 死亡水平：人口资料、死亡资料死亡水平：人口资料、死亡资料 疾病资料：人口资料、发病人数、死亡人数疾病资料：人口资料、发病人数、死亡人数 生长发育：人口资料、青少年人口数生长发育：人口资料、青少年人口数 生育状况：育龄期夫妇数、孕产情况生育状况：育龄期夫妇数、孕产情况 实验室指标：生理、生化、免疫、遗传、实验室指标：生理、生化、免疫、遗传、 分子生物学等指标分子生物学等指标 59 （二）实验观察（二）实验观察 -环境毒理学研环境毒理学研 究究 利用毒理学的原理、方法、技术研究环境利用毒理学的原理、方法、技术研究环境 化学污染物对人体的影响及其机理的一门化学污染物对人体的影响及其机理的一门 学科。学科。 环境毒理学不仅是传统毒理学的一个分支环境毒理学不仅是传统毒理学的一个分支 学科，而且是环境卫生学的重要组成部分学科，而且是环境卫生学的重要组成部分 ！ 60 能回答的问题能回答的问题 环境化学物质的吸收、分布、转化、排泄环境化学物质的吸收、分布、转化、排泄 毒作用表现（急性、亚急性、慢性）毒作用表现（急性、亚急性、慢性） 毒作用的靶器官毒作用的靶器官 毒性分级毒性分级 有无三致作用（致癌、致畸、致突变）有无三致作用（致癌、致畸、致突变） 61 研究水平研究水平 体内试验：也称为整体动物试验体内试验：也称为整体动物试验 体外试验：游离器官、游离组织、细胞器体外试验：游离器官、游离组织、细胞器 分子水平：观察基因水平的变化分子水平：观察基因水平的变化 62 一般毒性试验方法一般毒性试验方法 1. 急性毒性试验方法急性毒性试验方法 2. 亚急性和亚慢性毒性试验亚急性和亚慢性毒性试验 3. 慢性毒性试验慢性毒性试验 63 特殊毒理学试验方法特殊毒理学试验方法 致突变试验致突变试验 致畸试验致畸试验 致癌试验致癌试验 64 几个有影响的实验研究几个有影响的实验研究 低硒与感染低硒与感染 氟的胶原毒性学说氟的胶原毒性学说 砷的氧化应激砷的氧化应激 砷代谢相关酶基因多态性砷代谢相关酶基因多态性 氟、砷、碘、硒元素间联合作用氟、砷、碘、硒元素间联合作用 65 低硒与感染低硒与感染 克山病人血液、心肌先后分离出克山病人血液、心肌先后分离出 50株病毒株病毒 分离成功的分离成功的 COXB2、 COXB4、 COXA9转染到低硒喂养的昆转染到低硒喂养的昆 明乳鼠，可引起心肌坏死等组织病变。明乳鼠，可引起心肌坏死等组织病变。 用用 cDNA探针与克山病尸检心肌组织作原位核酸杂交，其探针与克山病尸检心肌组织作原位核酸杂交，其 COXB组病毒组病毒 RNA阳性率可达阳性率可达 60%90%。 用多聚酶链反应（用多聚酶链反应（ PCR）技术已从急型、亚急型、慢型克）技术已从急型、亚急型、慢型克 山病尸检心肌标本中已检出肠道病毒株。山病尸检心肌标本中已检出肠道病毒株。 真菌感染也可能是另一重要感染因子。从病区玉米中分离真菌感染也可能是另一重要感染因子。从病区玉米中分离 、提纯串珠镰刀菌素，并发现转染动物后，使之心肌变性、提纯串珠镰刀菌素，并发现转染动物后，使之心肌变性 。 66 氟的胶原毒性学说氟的胶原毒性学说 印度学者印度学者 低剂量染毒小鼠低剂量染毒小鼠 骨骼牙齿完好骨骼牙齿完好 血清肌酸磷酸激酶活性增高血清肌酸磷酸激酶活性增高 各脏器蛋白含量下降（胶原蛋白下降明显各脏器蛋白含量下降（胶原蛋白下降明显 ） 胶原纤维结构异常胶原纤维结构异常 67 砷的体内过程砷的体内过程 砷吸收入血后在血液中聚集，砷吸收入血后在血液中聚集， 95%的三氧的三氧 化二砷、砷酸盐、亚砷酸盐与血红蛋白中化二砷、砷酸盐、亚砷酸盐与血红蛋白中 的珠蛋白结合；运输至肝、肾、脾、肺、的珠蛋白结合；运输至肝、肾、脾、肺、 脑、皮肤及骨骼；脑、皮肤及骨骼； 亚细胞组织中分布并非均匀，微粒体亚细胞组织中分布并非均匀，微粒体 胞胞 液液 溶酶体溶酶体 线粒体线粒体 细胞核；细胞核； 砷可以贮存于皮肤角蛋白中。砷可以贮存于皮肤角蛋白中。 68 砷氧化应激与活性氧（砷氧化应激与活性氧（ ROS）产生）产生 69 氧化应激导致氧化应激导致 DNA损伤损伤 甲基化反应，具有双重作用，它一方面使甲基化反应，具有双重作用，它一方面使 无机砷的毒性降低，但又可通过氧化应激无机砷的毒性降低，但又可通过氧化应激 而启动致癌过程。而启动致癌过程。 氧化应激并导致氧化应激并导致 DNA损伤，从而启动砷的致损伤，从而启动砷的致 癌作用，促进了砷性癌瘤的发生。癌作用，促进了砷性癌瘤的发生。 70 砷代谢相关酶基因多态性砷代谢相关酶基因多态性 砷酸盐还原酶是参与机体重要代谢的嘌呤砷酸盐还原酶是参与机体重要代谢的嘌呤 核苷磷酸化酶（核苷磷酸化酶（ PNP），其基因位于染色体），其基因位于染色体 14q11.2。不同地区、不同种族人群。不同地区、不同种族人群 PNP可可 有多个多态位点。有多个多态位点。 MMA5+还原酶是谷胱甘肽还原酶是谷胱甘肽 -S-转移酶家族中转移酶家族中 的成员之一，即谷胱甘肽的成员之一，即谷胱甘肽 -S-转移酶转移酶 O1-1（ GSTO1-1）。该酶基因位于染色体）。该酶基因位于染色体 10q25.1 ，也存在多个多态位点。，也存在多个多态位点。 71 基因表达异常基因表达异常 砷可以通过多种机制影响基因表达水平，从而改砷可以通过多种机制影响基因表达水平，从而改 变生物的遗传性状，加大诱发肿瘤的危险性。变生物的遗传性状，加大诱发肿瘤的危险性。 利用基因芯片技术，对利用基因芯片技术，对 6个高砷暴露且具有皮肤损个高砷暴露且具有皮肤损 害的砷中毒患者肝脏穿刺活检材料，进行了基因害的砷中毒患者肝脏穿刺活检材料，进行了基因 表达检测，并与正常人肝组织基因表达情况比较表达检测，并与正常人肝组织基因表达情况比较 。 筛选筛选 600个基因中，有个基因中，有 60个基因表达与正常人肝个基因表达与正常人肝 细胞基因表达有所不同细胞基因表达有所不同 (细胞周期调控、细胞增殖细胞周期调控、细胞增殖 与凋亡，以及与凋亡，以及 DNA损伤修复等功能基因损伤修复等功能基因 )。 72 对亚砷酸钠（对亚砷酸钠（ NaAsO2）处理前后的人胚胎）处理前后的人胚胎 皮肤细胞（皮肤细胞（ HES）利用基因芯片技术，观察）利用基因芯片技术，观察 基因表达变化。基因表达变化。 在在 4096个所筛选的基因中，共发现个所筛选的基因中，共发现 125个（个（ 涉及原癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、涉及原癌基因、抑癌基因、细胞凋亡、 DNA 合成修复）功能基因的差异表达，其中合成修复）功能基因的差异表达，其中 65 个基因表达上调、个基因表达上调、 60个基因表达下调个基因表达下调 73 DNA甲基化反应甲基化反应 癌症既可以通过癌症既可以通过 DNA核苷酸序列改变等遗传核苷酸序列改变等遗传 学机制而引发学机制而引发 . 还可以通过碱基修饰异常等还可以通过碱基修饰异常等 “表遗传学表遗传学 ”机制机制 而发生。而发生。 近年来在砷的致癌机制研究中，近年来在砷的致癌机制研究中， DNA甲基化甲基化 反应所导致的基因表达水平异常，作为一反应所导致的基因表达水平异常，作为一 种表遗传学机制，越来越受到关注。种表遗传学机制，越来越受到关注。 74 对对 60例砷中毒患者外周血中具抑癌作用的例砷中毒患者外周血中具抑癌作用的 p16基因第基因第 2外显子突变情况进行检测，同外显子突变情况进行检测，同 时对时对 p16基因第基因第 1外显子甲基化分析。外显子甲基化分析。 结果表明：结果表明： p16基因高度甲基化基因高度甲基化 p16基因缺失及启动区甲基化在地方性砷中基因缺失及启动区甲基化在地方性砷中 毒的发生发展乃至癌变过程中起重要作用毒的发生发展乃至癌变过程中起重要作用 。 75 细胞内信号转导异常细胞内信号转导异常 当三氧化二砷进入细胞内与游离巯基结合当三氧化二砷进入细胞内与游离巯基结合 后，选择性地激活后，选择性地激活 胱天蛋白酶（胱天蛋白酶（ caspase） 家族成员。家族成员。 由于由于 caspase酶活性增高，改变了细胞内信酶活性增高，改变了细胞内信 号转导系统，从而诱发了细胞凋亡号转导系统，从而诱发了细胞凋亡 76 砷对机体的损伤与细胞砷对机体的损伤与细胞 凋亡凋亡 砷对机体的损伤与细胞砷对机体的损伤与细胞 凋亡（凋亡（ apoptosis） 有密切关系。有密切关系。 砷诱导许多细胞凋亡：肝脏细胞、神经细砷诱导许多细胞凋亡：肝脏细胞、神经细