肺癌的靶向治疗ppt课件

肺癌的靶向治疗 1 2 3 4 靶点 Growth factors Tumour vasculature Disseminating tumour cells Invasion Cell cycle control Proliferating tumour cells Angiogenesis Signal transduction 5 6 靶向治疗的常见种类 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制 剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替 尼（Erlotinib, Tarceva）； 抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux ）； 抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）； Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib） ； 血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab (Avastin)； 7 靶向治疗的常见种类 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； IGFR1激酶抑制剂，如NVPAEW541； mTOR激酶抑制剂，如CCI779； 泛素蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶 （HDACs）抑制剂等。 8 9 EGFR the epidermal growth factor transforming growth factor-. TK and secondary signaling pathways, 10 EGFR变异和过表达 60% to 80% 肺癌病人的EGFR变异或上调 EGFR过表达：肺鳞癌 (84%), 大细胞 (68%), 腺癌 (65%) 11 EGFR途径药物 EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib Iressa). 12 Gefitinib上市前 选择性EGFR TK inhibitor 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。 gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效 ，对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果 ，毒性也适度。 13 Gefitinib上市后 ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期 的差异。 不再推荐使用。 上市后第二个试验INTEREST, 在1,400 个复治的有转移或复发的病人中比较了 docetaxel 和gefitinib 的疗效，2007年将公布 结果. 14 Erlotinib Erlotinib,另一种奎那唑啉类化合物, 可选 择性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并减少 EGFR 的自身磷酸化作用, 从而导致细胞 生长停止和走向凋亡 erlotinib与标准化疗联合首次显示了生存 优势 FDA批准用于局部晚期或转移性的 NSCLC （至少先前有一个化疗方案失败 ）. 15 ErlotinibTRIBUTE研究 北美TRIBUTE 研究，Phase III 试验，1059 初治病人，随机接受 erlotinib (150 mg/d)或 者安慰剂联合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客观反应无差异 副作用相似， erlotinib组腹泻发生率稍高 (47.7% vs 43.2%). 16 ErlotinibTRIBUTE研究 TRIBUTE研究亚组分析显示 不吸烟者联合erlotinib可以获得生存期 的益处(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85) 17 ErlotinibTALENT研究 TALENT研究，国际 Phase III trial ， 1172 个初治进展期NSCLC病人随机接受 erlotinib （150 mg /d） 或安慰剂 联合6周期 GP方案 Erlotinib GP没有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似， erlotinib 组3/4度腹泻 (6% vs 1%) 和3/4度皮疹 (10% vs 1%)发生率稍高 . 18 EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC 19 西妥昔单抗( C-225) 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以 阻断EGF 和TGF与EGFR 的结合。这一竞 争性结合的后果是抑制了相关配体结合后的 酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。 结直肠癌和头颈部鳞癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效 20 Cetuximab临床研究 NSCLC研究正在进行。 一线转移性NSCLC中，研究了cetuximab联合 PC, GCb, and VC. 二线治疗中, 报道了docetaxel (75mg/m2 I.V. every 3 weeks)联合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治疗 EGFR-positive肿瘤. 化疗失败的病人中仍 有25%-30% 的RR. 一个Phase III trial 正在比较docetaxel或 pemetrexed cetuximab的疗效 21 EGFR靶向治疗的疗效预测标志 EGFR治疗效果不同？ 亚组分析现实了 在日本人种中女性、 不吸烟、支气管肺泡癌的总有效率高， 其存在高频的EGFR mutations 22 EGFR靶向治疗疗效的标志 EGFR变异可以作为EGFR靶向治疗的预测指标 TK domain of the EGFR 变异gefitinib有效 TK domain of the EGFR无变异 gefitinib不反 应 EGFR mutations erlotinib有效 EGFR 无变异 erlotinib无效 23 EGFR靶向治疗疗效的标志 K-ras变异EGFR下游的MAPK（mitogen- activated protein kinase) 信号通路预后差 肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关 TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP 短 24 VEGF Signaling Pathway 血管生成的作用 VEGF (Vascular endothelial growth factor ) 及其变异体 VEGFR 25 bevacizumab 重组人源化VEGF单抗 Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势 E4599 试验表明贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗B 期和期的非鳞癌与单纯化疗相比, 可使有效率从 10% 提高到27% , 中位无进展生存期从4. 5 个月提 高到6. 4 个月, 中位生存时间从10. 2 个月提高到12. 5 个月。 但在贝伐单抗治疗组15% 25% 有不同程度的高 血压, 3% 到5%出现蛋白尿。 26 ZD6474 (AstraZeneca) 范得他尼( vandetanib, ZD6474 , 商品名Zactima) 合成的苯胺喹唑啉化合物, 为口服的小分子多 靶点酪氨酸激酶抑制剂( TKI ) , 可同时作用于 EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 还可选择性 的抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、 Tie-2、FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及丝氨 酸苏氨酸激酶( 如CDK2、AKT、PDK 等) 。 27 范得他尼 期临床研究显示剂量限制性毒性为腹 泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是 腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的 QT间期延长。毒副作用与剂量相关, 最 大耐受剂量( MTD) 为300 mg。 2006 年2月批准范得他尼为治疗甲状腺 癌快速通道药物。 28 范得他尼003 号研究 003 号研究比较范得他尼和吉非替尼治疗一线或二 线化疗失败的168 例晚期NSCLC 的疗效。 与吉非替尼相比, 范得他尼明显地延长了有效率和 PFS( 分别为8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。 试验结果证明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病 控制率为14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治疗的 病人疾病控制率达到32% , 预计中位总生存由范得他尼吉非替尼为6. 1 个月, 而由吉非替尼范得他尼为7. 4 个月( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 84-1. 68) 29 范得他尼006 号研究 006 号研究比较TXT 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) 或TXT + 安慰剂对127 例B- 期一线 铂类化疗失败的NSCLC 患者的疗效和毒副作用。 结果表明范得他尼300 mg 组的有效率, 疾病控制率 和生存明显优于范得他尼100 mg 组和TXT 单药组( 有效率分别为18% , 26%和11% ; 疾病控制率各组 分别为64% 、83% 和56% ; 存活时间分别为18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。 30 范得他尼其他研究 评价范得他尼联合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂( AUC = 6) 一线治疗B-期NSCLC 的初步试验结 果可以看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治 疗NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。 目前仍在进行的期临床试验有单药范得他尼治疗 化疗放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启 动或即将启动的期临床试验有范得他尼对比艾罗 替尼二线治疗NSCLC 等。 31 Trials of Angiogenesis Inhibitors in NSCLC 32 其他VEGF途径药物 口服多受体TKIs，对VEGF、血小板生 长因子蛋白受体均有显著的抑制作用。 期临床试验研究,对细胞因子难控制 的肾细胞癌的治疗效果确切，患者对治 疗的耐受性良好，副反应易处理 AG-013736 33 其他VEGF途径药物 口服小分子药物, 能够抑制VEGF-R2、-R3 和-R1 以及血小板衍生生长因子( PDGFR-) 、KIT、 FLT-3 和RET 的酪氨酸激酶活性, 通过特异性阻 断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。 由于目前临床上除了格列卫以外, 没有治疗晚期 胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少, 所以sunitinib 的II/III临床试验结果令人鼓舞。 Sunitinib( Sutent, SU11248) 34 AZD2171 口服药物,它主要抑制VEGFR-1、EGFR -2、VEGFR-3和PDGFR。 其他VEGF途径药物 35 MAPK/Ras/Raf Pathway FTIs(法尼基转移酶抑制剂) 是表达ras变异基因的关 键酶. FTIs包括SCH66336 (lonafarnib;Sarasar, Schering -Plough), R115777 (tipifarnib;Zarnestra, Janssen Pharmaceuticals), and BMS-214662 (Bristol- Myers Squibb). 临床前研究中FTIs 对头颈部鳞癌和NSCLC细胞均 有抑制作用。 大量 Phase I trials 证明了FTIs的安全性和有效性 但Phase II/III trials 非常失望 36 R115777 Phase II trial ：单药一线治疗进展期 NSCLC 没有客观CR、PR出现 37 Sorafenib 索拉菲尼,BAY 43-9006,一种新颖的多靶点的 抗肿瘤药物。 具有双重的抗肿瘤作用: 一方面通过抑制RAF /MEK/ERK信号传导通 路直接抑制肿瘤生长, 另一方面通过抑制VEGF 和PDGF 受体而阻断 肿瘤新生血管的形成, 间接地抑制肿瘤细胞的 生长。 38 Sorafenib 2005 年12 月20 日快速批准了索拉菲尼作为晚 期肾细胞癌的治疗药物。这是美国FDA 10 年 来第一次批准治疗肾癌的药物。 此外, 临床研究的初步结果表明, 索拉菲尼对 肝癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤有 潜在的抗肿瘤效应。 39 mTOR Mammalian Target of Rapamycin，哺乳类雷帕 霉素靶蛋白 调控细胞存活、增殖和血管生成的信号转导途径中 起到重要作用的调控蛋白。 活性受到 P13 激酶 /Akt 途径的调控，这途径在许 多人类肿瘤中处于异常的激活状态。 mTOR 是许 多信号传导途径的重要 “限速”瓶颈，因此已经作为 研究肿瘤治疗的重要靶目标。 CCI-779(Temsirolimus,Wyeth Laboratories), mTOR抑制剂，Phase I/II 肾癌、乳腺癌、小细胞 肺癌和套细胞淋巴瘤 其他mTOR抑制剂：RAD001 (Novartis) 和 AP23573 (ARIAD). 40 Cyclooxygenase-2 (COX-2) COX-2作为体内前列腺素合成的限速酶 COX-2的表达增加,可促进癌细胞转移,降 低细胞之凋亡,增加癌的血管新生（ NSCLC、头颈部鳞癌和结直肠腺癌） COX-2上调预后差 41 COX-2 在肺腺癌高表达，鳞癌和小细胞癌低表达 癌前病变的表达有所增加 临床前研究证明对肺、乳腺、肠、前列腺癌 预防和治疗有效 42 二、三线治疗的其他途径 Bexarotene(维甲酸类) TLK286(Telik公司 )由GST P1-1进行活化， GST P1-1是一种酶，在人体肿瘤中的水平 往往高于相应的正常组织。GST P1-1水平 升高也与化疗药物耐受有关。一旦活化 TLK286将启动细胞内的凋亡过程。 LY317615,一种蛋白激酶Cb抑制剂 43 问题与展望 同样是EGFR阻断剂的单克隆抗体Cetuximab 和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在与化疗 药物联合使用时表现出完全不一样的结果。 前者在结肠癌和头颈部肿瘤中与化疗药表现 出协同作用，甚至能逆转化疗的耐药；而后 者在晚期非小细胞肺癌的治疗中完全不能增 加当前最好的化疗药物（如GC和TCb）的疗 效，国际上四个大型期随机临床研究均以 失望结果而告终。 44 问题与展