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肺癌的化学药物 治疗 1 1 前言 2 2 前言 化疗作为肿瘤治疗的三大手段之一,在小细 胞肺癌的治疗中仍然占据着主导地位。而在 非小细胞肺癌的治疗中,化疗也从晚期病人 的姑息治疗向早中期的辅助治疗发展。目前 ,对于ECOG0-1分的部分B期及-A非小 细胞肺癌病人采用术后辅助化疗已经成为共 识,但术前新辅助化疗仍局限于局部晚期病 人,对于早期病人的应用尚有争议。 3 前言 作为胸外科医生,应在肺癌的整个治疗过程 中占据主导地位。因为,外科医生对手术指 征的把握和术后病情的评估是最具有权威性 的,而在2009版指南中也规定,是否手 术介入必须由有经验的肿瘤外科或胸外科医 生来决定。手术,是最精确地靶向治疗。所 以,胸外科医生同时也是胸部肿瘤科医生, 必须精确掌握肺癌的综合治疗原则。 4 非小细胞肺癌的辅助化疗 5 5 辅助化疗目的和意义 既往肺癌的全身化疗疗效不高,毒副反应较 大,病人往往不能耐受,且严重影响生存质 量。 1995英格兰医学杂志报告了52个随机对 照研究(9387例)荟萃分析的结果,表明: 烷化剂辅助化疗无益,反而降低5%的5年生 存率,增加15%的死亡风险;含顺铂辅助化 疗的资料中倾向于有益,但结果没有统计学 意义(P=0.08) 6 辅助化疗目的和意义 近年来以第3代新药联合铂类药物为主的多中心随 机对照研究结果逐步改变了这种看法。 2003年ASCO会议,Chevalier等报告了33个国家148 个肿瘤中心1867例手术切除后的NSCLC化疗组于对 照组随机对照研究结果。化疗组应用足叶乙甙+顺 铂、异长春花碱(NVB)+顺铂(DDP)、硫酸长春 碱(VBL)+顺铂(DDP)、硫酸长春地辛(VDS)+ 顺铂(DDP)等方案,疗程3-4个周期。结果表明: 7 术后辅助化疗 组 对照组 2年生存率70%55% 5年生存率45%34% 8 2004年ASCO年会,美国CALGB9633研究报 告,结果显示紫杉醇+卡铂对IB期术后病人3 年生存率、4年生存率均有益。 2004年加拿大BR.10研究组也对NSCLC术后 辅助化疗进行了类似研究,结果表明长春瑞 滨(NVB)+顺铂(DDP)对5年生存率有益 (P2的期NSCLC, 可酌情采用最佳支持治疗。 22 晚期NSCLC的三线化疗方案选择 可选用单药吉非替尼或埃罗替尼 PS2的期NSCLC,可酌情采用最佳支持治 疗 23 局部晚期NSCLC化放疗联 合治疗 2424 不可切除的局部晚期NSCLC约占新诊断病例 的35-40%。在1990年前,放射治疗是治疗标 准。近年来随着大量新药的不断问世和放射 技术的提高,这种状态发生了明显的变化。 目前的治疗方式是联合放疗和化疗,个别病 例还可以借助外科手段达到较好的效果。 25 化放疗联合治疗的作用 在有效控制局部病灶的同时清除远处可能潜在的微 小转移病灶。 改变放射治疗的剂量-效应曲线 减少可能存在的致死或亚致死性放射损伤 减少从损伤中恢复的时间 扰乱细胞周期动力学,使对化疗敏感时相和增殖中 的细胞比例增加 由于改进的供血和增加了对放疗化疗的敏感性,减 少了肿瘤负荷和乏氧状态。 增加了药物的运转和摄取。 26 化放疗联合治疗的模式 序贯化放疗 同步化放疗 27 序贯化放疗 序贯化放疗是研究人员较早的尝试,很多小 型的临床试验证实了中位生存期可达到9.6- 16个月,2年生存率可达到20-40%。 CALGB8433研究首次报道了令人信服的生存 期的资料。 28 同步化放疗 日本人的研究首次证实了同步化放疗优于序 贯化放疗。随后法国研究者在一项前瞻性 期随机研究中也证实了同步化放疗优于序贯 化放疗的事实。但值得注意的是-度食管 炎同步化放疗大大高于序贯化放疗组,为 26%比0. 29 同步化放疗 RTOG9410是更近代的研究,证明同步化放疗和序 贯化放疗的差别。610名病人均为不能手术切除的 NSCLC,有较好的行为状态评分和体重要求,被随 机分为3个小组。序贯组为顺铂和长春碱方案,在 化疗后的第50天开始总量为60GY的放疗。每日1次 放疗的同步组在第一天就开始总量为60GY的放疗加 相同的化疗方案。每日2次放疗的同步组接受总量 为69.6Gy剂量,以1.2Gy每日2次的方式给予,并配 合顺铂加VP16的不同化疗方案。经6年随访,4年生 存率分别为21%、17%和12%(P=0.046)。生存率 仍然是每日1次的同步组最好。 30 选择:同步/序贯? 在同步化放疗和序贯化放疗的选择上,虽然 多项研究已证明同步化放疗具有更好的生存 期且目前已被视为是行为状态较好(ECOG0- 1)、体重丢失不多的病人的标准方案,但由 于食管炎等较大的毒副作用不一定适合所有 不可切除局部晚期NSCLC的群体。因此探索 最适联合治疗方案,用最小毒副作用获取最 长生存的利益仍然是这期NSCLC治疗的重要 任务。 31 小细胞肺癌的化疗 3232 化疗在小细胞肺癌中的地位 化疗是SCLC的主要治疗手段 在联合化疗或化疗加放疗中,局限期和广泛 期的有效率分别为80%-100%、60-80%。 33 小细胞肺癌的一线化疗 (1)顺铂/VP-16 共4个周期 (2)卡铂/ VP-16 共4个周期 (3)放疗同时,推荐使用DDP+VP-16化疗方 案。 34 小细胞肺癌的二线化疗 小细胞肺癌的二线化疗方案选择原则: (1)优先考虑参加临床试验 (2)治疗结束后复发时间小于2-3个月,PS=0-2:异 环磷酰胺(IFO),紫杉醇(TAXL),多西紫杉醇( TXT),吉西他滨(GEM)。 (3)治疗结束后复发时间大于2-3个月至6个月以内 :拓扑替康(TPT)(1级),伊立替康(CPT-11) ,CTX/ADM/VCR,GEM,TAX,口服VP-16,NVB 。 (4)治疗结束后复发时间大于6个月:继续应用原方 案。 35 化疗注意事项 3636 化疗适应症 根治性化疗:主要用于小细胞肺癌的治疗,其特点是足量足 程的联合化疗,以争取达到长期生存或治愈的最终目的。 姑息性化疗:主要用于晚期肺癌,其特点是延迟病变的发展 ,减轻病人症状,提高生存质量,延长生存时间。 新辅助化疗:术前或放疗前的化疗,通过化疗使病变转变为 可手术或放疗,同时期望通过减少微转移而提高长期生存率 。 辅助化疗:是术后或放疗后的化疗,期望通过减少微转移来 提高生存率,特别是提高无瘤生存时间。原则上分期在B 期以上的非小细胞肺癌均需要辅助化疗,但不主张全肺切除 的病人行术后辅助化疗。 局部化疗:支气管动脉内直接注入化疗药物,提高局部浓度 。 胸腔及心包腔化疗:恶性胸腔积液或心包积液。 作为放疗增敏剂的化疗 37 化疗禁忌症 KPs2的肺癌病人不宜行化疗。 白细胞计数3.0109/L,血小板计数80109/L, 红细胞计数21012/L的肺癌病人不宜行化疗。 肺癌病人伴有心肝肾功能严重障碍,或有严重并发 症、感染发热、出血倾向者不宜化疗。 在化疗中如出现以下情况应考虑减、停药或换药: 治疗2周期后病变仍进展,或在化疗周期的休息期 中再度恶化者;化疗不良反应达4级,对病人生命 有明显威胁时;出现严重的并发症。 38 化疗并发症的防范和处理 肺癌最常见的并发症是感染,出血等。并发感染的 治疗应遵循以下原则:根据经验尽早使用广谱抗生 素;联合用药;足够的治疗期限;静脉给药。出血 是肺癌常见的并发症,也是致死的主要原因之一。 肺癌侵蚀血管、化放疗使肿瘤退缩是引起小血管破 裂、(放化疗)继发性血小板降低等是出血的常见 原因,出血容易并发感染,出血量大时易造成窒息 ,因此应积极地给予抗炎、止血治疗,必要时可通 过化放疗使肿瘤缩小而达到止血的目的。 39 非小细胞肺癌的分子靶向 治疗 4040 分子靶向治疗-肺癌药物治疗的新策 略 分子靶向治疗是肺癌治疗的新领域,被美国国家癌 症研究所称为21世纪肿瘤研究的新方向。分子靶向 药物的毒副反应明显低于化学毒性药物,且在晚期 NSCLC病人的巩固治疗中显示出一定的疗效,成为 目前肿瘤治疗的一项新手段。这类新的制剂分别作 用于肿瘤发生发展的不同环节,毒性反应轻微,它 们可以与细胞毒化疗药物及放疗联合应用于肿瘤各 期的治疗;同时这些药物的联合应用作为晚期 NSCLC合理治疗方案的组成部分也将成为可能。 41 针对表皮生长因子受体家族的靶向治 疗 吉非替尼易瑞沙:为一种表皮生长因子受 体EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。 厄洛替尼特罗凯:另一种表皮生长因子受 体EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。 西妥昔单抗(C225):作用于肿瘤细胞表皮 生长因子的细胞膜外配体结合区,为生物大 分子。部分研究表明,C225单用或联合化疗 应用均有一定疗效。 42 以往的研究认为,女性、不吸烟、腺癌、PS 评分好的病人接受吉非替尼治疗的疗效较好 ;不吸烟、女性、腺癌(尤其是细支气管肺 泡癌)病人对厄洛替尼治疗更敏感。但是, 近来的研究表明部分非腺癌NSCLC病人对厄 洛替尼治疗也敏感,所以,现在的观点为: 对EGFR敏感突变的期非小细胞肺癌,推荐 吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。 43 针对肿瘤血管生成的靶向治疗 贝伐单抗(重组人抗血管表皮生长因子(VEGF)配 体单克隆抗体),2006年FDA批准贝伐单抗可用于 不可手术切除、局部晚期、复发或转移性非鳞状细 胞癌的NSCLC病人。ECOG推荐贝伐单抗联合卡铂+ 紫杉醇作为晚期非鳞NSCLC病人新的标准治疗。 恩度(重组人内皮抑素),中国-孙燕院士,中国 抗癌协会(CSCO)推荐恩度与化疗联合可作为晚期 NSCLC治疗的一线方案。 44 化疗相关知识 4545 WHO实体瘤疗效评价标准 1.完全缓解:肿瘤完全消失超过1个月 2.部分缓解:肿瘤最大直径及最大垂直直径 的乘积缩小

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