肺癌基础

非小细胞肺癌（NSCLC） -疾病知识 主要内容 肺癌背景介绍 NSCLC治疗策略 肺癌背景介绍 肺癌流行病学 肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其特 征为肺组织异常细胞的失控生长 全球恶性肿瘤发病率、死亡率 （不区分性别，2008） 发病率 死亡率 肺癌乳腺癌结直肠癌 患者数（*1000） GLOBOCAN 2008 2010年，我国恶性肿瘤发病率与死亡 率首位： 75万，56万 发病率居男性首位，女性第2位 死亡率均居首位 85-90%病例与主动/被动吸烟相关 SEER：5年生存 17% SEER：诊断中位年龄70岁 NSCLC占肺癌85% 肺癌组织学分型 肺癌按组织学类型（恶性细胞大小及形态）分为不同亚型，决定其 不同的治疗策略及预后 SCLC NSCLC 鳞癌 非鳞癌 腺癌 大细胞癌 NOS 肺癌组织学分型 不同组织分型的发病率 -US 腺癌 鳞癌 大细胞癌 40 35 30 25 20 15 10 5 0 发病率, % 1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 Wahbah M et al. Ann Diagn Pathol. 2007;11:89-96. n腺癌 n鳞癌 n大细胞肺癌 n未分类（NOS） n小细胞肺癌 小细胞肺癌vs非小细胞肺癌 SCLC 约占LC的15-20% 好发于重度吸烟者 生长快，侵袭力强， 易转移，放化疗敏感 ，易复发 5年生存6% 治疗领域发展缓慢， 无靶向治疗 NSCLC 3大亚型：Ad/SCC/LCLC 常伴基因变异 70%诊断时已为晚期 含铂化疗或靶向治疗 非小细胞肺癌分子分型 1. Heist RS 2012; 2. Herbst RS 2008; 3. Scholl LM 2013; 4. Pao W 2011; 5. Dutt A 2011; 6. Jin G 2010; 7. Heist RS 2012; 8. Spoerke JM 2012; 9. Hammerman PS 2011 NSCLC按其不同的驱动基因变异，分成不同的分子亚型；其中以肺腺癌的分子分型 最为成熟、直接指导临床治疗 肺癌临床表现 原发肿瘤 局部扩展 远处转移 副瘤综合征 非特异性 70%晚期出现 远处转移： 肝、骨、肾上腺、脑 NSCLC常见症状 反复肺炎 持续咳嗽 厌食/消瘦 胸痛 呼吸困难 喘息 咯血 声音嘶哑 反复 支气管炎 肺癌诊断方法 1.体格检查 2.影像学：X光、CT、MRI、超声、骨扫描、PET-CT 3.组织活检-病理评估 传统病理诊断：光镜、IHC 诊断所必须！金标准！ 分子病理诊断 4.其他：痰细胞学、血清肿瘤标志物 中国原发性肺癌诊疗规范（2015 年版） 肺癌病理评估 肺癌诊断、治疗、预后的关键因素 原发灶：经皮肺穿、支气管镜、胸腔/纵隔镜 转移灶：经皮肝穿、浅表淋巴结穿刺/切除 NSCLC基因检测 ？哪些患者进行检测 ？检测哪种基因变异 ？采用什么标本检测 ？采用什么方法检测 NSCLC分期 评价自原发灶扩展的程度 影响患者预后及其对治疗的反应 制定治疗策略的前提 肺癌分期采用TNM分期 目前临床实践/临床试验：采用AJCC 7th分期 IASLC已发表8th分期修改意见，预计将于2016年正式出台，2017年正式应用 5年生存 分期 American Cancer Society. 2013 NSCLC分期 IIIB期定义(AJCC v7) TNM描述 T1-3, N3, M0 或 T4, N2-3, M0 N2 = 同侧纵膈和/或隆突下LN转移 N3 = 对侧纵膈和/或对侧肺门，和/或 同侧或对侧前斜角肌或锁骨上LN转移 T3 = 原发灶7cm；或侵及：胸壁、 横膈、纵隔胸膜、心包；或距隆突 2cm但未及隆突；或全肺不张/阻塞 性肺炎；或原发灶同一肺叶出现卫星 结节 T4 = 任何大小肿瘤，侵及：心脏、食 管、气管、纵隔、隆突或椎体；或原 发肿瘤同侧不同肺叶出现卫星结节 M0 = 无远处转移 IV期定义(AJCC v7) TNM描述 TxNx，M1a 或 TxNx，M1b M1a = 对侧肺叶出现卫星结节；胸膜 结节、恶性胸腔积液或心包积液 M1b = 远处转移（胸腔外） 体力状态评分（PS） 重要的预测及预后价值： 一般而言，KPS70、PS 0-2才考虑化疗 ECOG/WHOKarnofsky (KPS) 等级标准（简化）%功能状态 0 正常活动100能正常活动，无不适及症状 90可正常活动，有轻微症状 1症状较轻，能从事轻体力活动 80可正常活动，有一些症状与体征 70能自理，但不能工作及进行正常活动 2 能耐受肿瘤症状，生活自理，白 天卧床时间不超过50% 60大部分能自理，偶尔需要帮助 50需要一定的帮助和经常性的治疗 3症状严重，白天卧床时间超过 50%，尚能起床站立，部分自理 40需要特殊照顾 30不能自理，需要住院 4不能自理，完全卧床20必须住院，需要积极治疗 10濒死 5死亡0死亡 预后因子 不良预后因子： 初诊IIIB/IV期 PS评分差 鳞癌 男性 体重下降5% 生物标志物 KRAS突变 PS评分 0-2 无明显 消瘦 女性 非鳞癌 EGFR 突变 早期诊断 良好预 后因子 NSCLC治疗策略 治疗目标 通过治愈或延缓病变进展，来延长生存、 缓解症状、改善生活质量 最大限度地减少治疗所带来的不良反应 早期NSCLC 治愈为目标 防止复发/转移 促进恢复 避免治疗的长期不 良健康影响 晚期NSCLC 提高生存为目标 缓解症状 提高生活质量 延长生存期 一些定义 肺癌根治术 新辅助治疗 (放/化疗) 辅助治疗 (放/化疗) 早期：可根治晚期：无法根治 一线治疗 (化疗抗血管/ 靶向治疗) 二线治疗 (化疗/靶向治疗 ) 根治性治疗 以治愈肿瘤为目的的治疗 通常指手术或根治性放疗 姑息性治疗 对无法根治的局部晚期或转移性肿瘤 减轻症状、改善生活质量、延长生命 三线治疗 (化疗/靶向治疗 ) 化疗休疗期 vs 维持治疗 不同分期的治疗策略 分期累及范围目前标准治疗 IA肺内 IB-IIA肺内 IIA-IIIA肺及肺内淋巴结 IIIA-B肺及肺外淋巴结 IV远处转移 晚期NSCLC的治疗流程 时间 诊断 一线治疗 进展 二线治疗 死亡 维持治疗三线治疗 含铂双药化疗 抗血管：4个周期 TKI靶向治疗：持续用药 直至进展 维持治疗 进展 二线化疗 4个周期 三线化疗 4个周期 TKI靶向治疗 直至进展 TKI靶向治疗 直至进展 国内可及的晚期NSCLC的治疗选择 EGFR/ALK/ROS1/驱动基因(-)非鳞癌鳞癌 一线 TKI卡铂/紫杉/贝伐含铂双药化疗 培美/顺铂 维持 贝伐或培美 二线 含铂双药化疗单药化疗单药化疗 三线 单药化疗 目前国际上晚期NSCLC的治疗选择 EGFR/ALK/ROS1/驱动基因(-)非鳞癌鳞癌 一线 TKI卡铂/紫杉/贝伐含铂双药化疗 培美/顺铂 维持 贝伐或培美 二线 T790M+：AZD9291 二代ALK抑制剂 含铂双药化疗 PD-L1+PD-L1-免疫治疗 免疫治疗单药化疗 三线 单药化疗单药化疗免疫治疗单药化疗 免疫检查点抑制剂？ 晚期NSCLC的标准化疗 二线：单药化疗 多西他赛/培美曲塞(仅非鳞) 非一线用药 最多4个周期 一线：含铂双药化疗 1.铂：卡铂/顺铂 2.以下任一： 多西他赛：泰索帝 紫杉醇：泰素 吉西他滨：健泽 长春瑞滨：诺维本 (仅非鳞)培美曲塞：力比泰 最多4-6个周期 晚期NSCLC的靶向治疗 FDA批准用于晚期NSCLC的小分子靶向药物： EGFR敏感突变：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替,埃克替尼 既往EGFR-TKI耐药、T790M+：Osimertinib (Tagrisso -”大怪兽”AZD9291) ALK融合/ROS1融合：克唑替尼 克唑替尼耐药/不耐受的ALK+：塞瑞替尼、艾乐替尼 FDA批准用于晚期NSCLC的EGFR抗体： 一线、鳞癌：necitumumab 联合吉西他滨/顺铂 NCCN指南3类推荐 小分子： 酪氨酸激酶抑制剂 TKI 大分子： 单克隆抗体 Mab FDA批准用于晚期NSCLC的抗血管药物： 一线+维持、非鳞癌：贝伐单抗 一线联合紫杉醇/卡铂 二线：雷莫芦单抗 (ramucirumab) 联合多西他赛 CFDA批准用于晚期NSCLC、抑制新生血管的药物： 重组人血管内皮抑素(恩度) - 联合长春瑞滨+顺铂 EMA批准用于晚期NSCLC的小分子抗血管药物： 尼达尼布 二线、腺癌，联合多西他赛 晚期NSCLC的抗血管治疗 晚期NSCLC的免疫治疗 2015年，FDA批准2种抗PD-1 抗体用于晚期NSCLC治疗 Nivolumab (BMS)：鳞/非鳞，二线 Pembrolizumab (MSD)：鳞/非鳞 ，PD-L1+，二线 不同于其他治疗方式 通过人体自身免疫系统的能力来杀 灭肿瘤，而非直接作用于肿瘤本身 疗效评价标准 实体瘤疗效评估标准：RECIST v1.1 基于影像学的疗效评估标准 单径测量