作用于肾上腺素能受体的药物ppt课件

作用于肾上腺素能受 体的药物 2 v包括 v拟肾上腺素药 v抗肾上腺素药 v主要作用于肾上腺素受体 或合并其他作用 肾上腺素能药物 adrenergic drugs 3 受体的分类及效应（ 兴奋） 1 收缩平滑肌，增强心肌收缩力， 增加自主活动；升压、抗休克 2 (中枢受体) 抑制心血管活动， 抑制去甲肾上腺素、 乙酰胆碱和胰岛素的释放；降压 1 增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌； 强心、抗休克 2 扩张血管和支气管,子宫肌松弛； 平喘、改善微循环 、防止早产 第一节 拟肾上腺素药 物 5 主要内容 v内源性拟交感胺 v合成拟肾上腺素药 v拟肾上腺素药的构效关系 6 第一节 拟肾上腺素药物 v拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作 用的药物，亦称为拟交感神经药（ sympathomimetics） 拟交感胺（sympathomimetic amines） 儿茶酚胺（catacholamines） 7 分类（按作用方式） 直接作用药 肾上腺素受体激动剂 间接作用药 促进肾上腺素能神经末梢释放递质 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物 本书介绍直接作用药和混合作用药 8 一、内源性拟交感胺 vR1=OH, R2=CH3 肾上腺素 、受体激动剂； vR1=OH, R2=H 去甲肾上腺素 受体激动剂； vR1=R2=H 多巴胺 、受体激动剂； 9 内源性拟交感胺的生物合 成 10 NE的生物合成、贮存、释放和摄取 11 去甲肾上腺素的代谢 内源性拟交感胺都不宜口服 12 二、合成拟肾上腺素药 v受体激动剂 升压、抗休克 去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺 v、受体激动剂 升压、抗休克、平喘 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 v受体激动剂 (1 ,2 )受体激动剂 强心、平喘 异丙肾上腺素 1受体激动剂 强心 多巴酚丁胺 2受体激动剂 平喘 沙丁胺醇、克伦特罗 13 重点药物 v肾上腺素 v盐酸麻黄碱 v沙丁胺醇 14 -和b-受体激动剂 肾上腺素 Epinephrine 麻黄碱 Ephedrine 典型药物 15 一）肾上腺素Adrenaline v副肾碱 v结构与命名 （R）-4-2-（甲氨基）-1-羟基乙基-1，2 -苯二酚 （R）-4-1-Hydroxy-2-（methylamino） ethyl-1,2-benzenediol） 16 光学活性 * 邻 苯 二 酚 苯乙胺 结构特点 一）肾上腺素Adrenaline 17 理化性质 v1, 还原性 v2, 酸碱性 v3, 消旋化 一）肾上腺素Adrenaline 18 还原性 邻苯二酚 v空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质 日光、热及微量金属离子能加速氧化 成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚 体 v水溶液露置空气及日光中，会氧化变色 加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化 储藏时应避光并避免与空气接触 19 还原性 肾上腺素红 棕色多聚体 氧化反应式 20 酸碱性 21 消旋化 v水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化 速度与pH有关 -在pH4以下，速度较快 -水溶液应注意控制pH v 消旋后活性降低 药典控制旋光度 * 22 消旋化的反应式 v构型翻转 ，以R-构型为活性体 23 代谢 24 作用 同时具有较强的和受体的兴奋作用 用于过敏性休克、心脏骤停和支气管 哮喘的急救 可制止鼻粘膜和牙龈出血 与局部麻醉药合用可减少毒副作用， 可减少手术部位的出血 25 制剂 盐酸肾上腺素注射液 酒石酸肾上腺素注射液 因Adrenaline易被消化液分解， 不宜口服 26 构效关系 天然或合成药物均 以R构型为活性体 -苯乙胺的结构骨架 碳链增长或缩短均使作用降低 27 光学异构体与受体结合 R构型Adrenaline为左旋体 活性比右旋体约强12倍 28 肾上腺素受体激动剂 与其受体的三点结合模式 R构型Adrenaline为左旋体 活性比右旋体约强12倍 29 （R)-Epinephrine的合成：手性拆分 酒石酸拆分 30 生物前体多巴胺 v在体内经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、 还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药 v 称生物前体前药，简称生物前体 多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一 对心脏1受体的激动作用较强 用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克 31 二）盐酸麻黄碱 Ephedrine Hydrochloride v麻黄素 v（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸 盐 32 结构特点 v与肾上腺素类药物相比 苯环上无酚羟基 - 碳甲基 不受COMT的影响 作用时间延长 空间位阻 稳定性增加 亦使活性降低 中枢毒性增大 * * 两个手性中心 33 光学异构体 v二个手性中心，四个异构体 （-）麻黄碱（Ephedrine） （）Ephedrine （-）伪麻黄碱（Pseudoephedrine） （）Pseudoephedrine v均具肾上腺素作用，但强度不同 v1R，2S（-）型活性强 34 活性强 光学异构体 35 麻黄碱 v（-）Ephedrine 为1R，2S v-碳与去甲肾上腺素的R构型相同 左旋活性最强，为临床主要药用异构体 R R S 36 伪麻黄碱 v（+）Pseodoephedrine（1S，2S） 只有间接作用 中枢副作用也较小 v 复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂 R S 37 来源 v存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱 v 1887年发现，1930年用于临床 v 生产方法 从麻黄中分离提取 38 麻黄碱的制备 目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制 取。 39 麻黄碱的特殊管理 40 v麻黄碱是制造“冰毒”的前体 冰毒：甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄 素，为纯为纯 白色晶体，晶莹莹剔透，外观观似冰，俗称“冰 毒”，吸、贩贩毒者也称之为为“冰”。该药该药 小剂剂量时时有 短暂暂的兴奋兴奋 抗疲劳劳作用，故其丸剂剂又有“大力丸“之称 。 麻黄碱的特殊管理 41 2000年西药感冒药PPA危机 去甲麻黄碱， 苯丙醇胺 Phenylpropanolamine PSE(伪麻黄碱) 42 b-受体激动剂 vb1-受体激动剂： 主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作 强心药。 vb2-受体激动剂： 舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。少数 品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较 强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 43 -受体 v主要分布 1 在心脏 2 在血管和支气管平滑肌 器官中同时存在1和2亚型 心房1:2 3:1 人的肺组织1:2 3:7 44 选择性2受体激动剂：沙丁胺醇 叔丁氨基的作用：选择性 45 沙丁胺醇作用特点 v选择性2受体激动药 扩张支气管作用明显 v 较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久 对心脏1受体激动作用较弱， v 增强心率的作用为Isoproterenol的1/7 v可口服 46 选择性的意义 v用于平喘时，兴奋2受体 作为支气管扩张剂 v同时具有的对1受体的兴奋作用有心脏毒性 选择性2受体激动剂可大大降低和消 除心脏毒性 47 沙丁胺醇临床用途 v治疗支气管哮喘 v哮喘型支气管炎 v肺气肿患者的支气管痉挛等 48 b2-受体激动剂前药 比托特罗 Bitolterol 可尔特罗 Colterol 49 b2-受体激动剂 沙美特罗（salmeterol） 50 b2-受体激动剂：克仑特罗 瘦肉精 【瘦肉精】让食肉者得病 2001年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回一 些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心 悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医 院的还有河源市的400多位市民。“河源毒猪肉事件”震惊 国内。 51 三、拟肾上腺素药物的构效关 系 v N上取代基对-和b-受体效应的相对强弱有显著影响。 v 使b-效应增强最有效的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。 ， 肾 上 腺 素 去甲肾 上腺素 异丙肾 上腺素 52 N上取代基对-和b-受体效应的影 响 取代基逐渐增大， 受体效应减弱，受体效应增强 53 N-取代基作用的解释 v在受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残 基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基 而受体结合部位没有这样的口袋 v 取代基增大有助于 和受体的疏水键合， 使受体变构以便与拟肾上腺素药的羟基形 成氢键 54 苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的构效关系 55 拟肾上腺素药物小结 v1，重点药物 肾上腺素 结构、性质、作用、代谢、合成 盐酸麻黄碱 结构、性质、作用、光学异构 沙丁胺醇 结构、作用 v2，拟肾上腺素药物的构效关系 v3,熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴 胺、克伦特罗的结构、作用。 第二节 抗肾上腺素药 物 57 肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonists v非选择性-受体拮抗剂 v选择性1-受体拮抗剂 v非选择性b-受体拮抗剂 v选择性b1-受体拮抗剂 v重点药物盐酸普萘洛尔 58 非选择性-受体拮抗剂 酚妥拉明 Phentolamine 妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明 Phenoxybenzamine 59 选择性1-受体拮抗剂 v舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀 胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用 于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不 引起反射性心动过速。 哌唑嗪 Prazosin 特拉唑嗪 Terazosin 多沙唑嗪 Doxazosin 60 选择性1-受体拮抗剂 特拉唑嗪 Terazosin 治疗高血压和良性前列腺增生症 61 -受体拮抗剂分类 非选择性-受体拮抗剂 对1和2-受体均产生拮抗作用 普萘洛尔 选择性1受体拮抗剂 阿替洛尔、美托洛尔 非典型的受体拮抗剂 对和受体产生拮抗作用 拉贝洛尔、塞利洛尔 62 非选择性b-受体拮抗剂 v芳氧基丙醇胺类基本结构 v对b1、b2-受体无选择性，在治疗心血管疾病 时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等 ） 因同时阻断b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘 等副作用。 63 普萘洛尔 Propranolol 噻吗洛尔 Timolol 美替洛尔 Metipranolol 非选择性b-受体拮抗剂 64 盐酸普萘洛尔 结构与化学名 v1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐 v1-Isopropylamino-3-（1-naphthyl oxy）-2- propanolhydrochloride 65 氧代丙醇（仲醇） 仲胺 S异构体左旋活性强 药用，外消旋体 结构特点 盐酸普萘洛尔 66 发现 1948年，Ahlquist首次提出肾上 腺素受体有和两种亚型。 Black设想，对冠心病的治疗： 增加冠脉流量 阻断交感神经，减少心肌耗氧量 盐酸普萘洛尔 67 异丙肾上腺素是较强的-受体兴奋剂 异丙肾上腺素 DCI 丙萘洛尔 1950年，发现3，4-二氯异丙肾上腺素（DCI） 二氯特诺 发现 盐酸普萘洛尔 68 Pronethalol Propranalol 丙萘洛尔 普萘洛尔 次甲氧基 芳乙醇胺芳氧丙醇胺 盐酸普萘洛尔 发现 69 理化性质 v水溶液为弱酸性 v对光、酸不稳定 v在酸溶液中，侧链氧化分解 盐酸普萘洛尔 70 体内代谢 v水解生成-萘酚（官能团反应） v再成葡萄糖醛酸甙（结合反应）排出 v侧链氧化成羧基 盐酸普萘洛尔 71 作用 v非选择性-受体阻滞剂 1和2受 体拮抗作用 v抗心绞痛，抗高血压，抗心律失常 副作用： 诱发哮喘 盐酸普萘洛尔 72 合成分析 盐酸普萘洛尔 73 合成路线 盐酸普萘洛尔 74 杂质 v-萘酚 未反应的 用对重氮苯磺酸盐出现橙红 盐酸普萘洛尔 75 选择性1受体阻断剂 v心房以1为主，但同时含有1/4的2受体 v降低药物的副作用 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 76 选择性b1-受体拮抗剂结结构特征 v4-取代苯氧丙醇胺 4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等） 4-醚取代 vN上异丙基 美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔 Atenolol 比索洛尔 Bisoprolol 苯氧丙醇胺苯氧丙醇胺 77 超短效b1-受体拮抗剂 v利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变 的基团 艾司洛尔 Esmolol 78 v艾司洛尔（软药设计） v引入易代谢失活部分 芳基碳链末端有一甲酯 易被血浆脂酶水解 水解代谢物， 仅微弱活性 超短效b1-受体拮抗剂 79 b-受体阻断剂的结构特点 n 芳氧基丙醇胺的基本结构与b-受体激动剂的苯 乙醇胺一致 普萘洛尔 丙萘洛尔 80 普萘洛尔与丙萘洛尔重合 81 b-受体阻断剂的结构特点 n 对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、 萘、芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化 合物，通常对b1-受体具有较好的选择性。 阿替洛尔普萘洛尔 82 b-受体阻断剂的结构特点 n b碳原子的手性要求与b-受体激动剂一致，芳氧 丙醇胺类为S-构型，苯乙醇胺类为R-构型。 优先基团顺序发生改变,而绝对构型是等同的 83 b-受体阻断剂的结构特点 n 氨基上取代基亦与b-受体激动剂相似，常为仲 胺结构，以异丙基或叔丁基