非发酵菌的耐药现状及药物选择ppt课件

非发酵菌的耐药现状及药物选择 1 革兰阴性菌会对 所有的-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物都发生耐药吗？ 这种情况已经发生：铜绿假单胞菌、不动杆菌属 这些细菌都属于： 非发酵菌 2 什么是非发酵菌？ 非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆 菌的统称 非发酵菌并非严格意义上的分类学命名，只是由于该类细菌在生 化反应上具有某些共同特征而被沿用至今 侯天文等. 医学综述2002;8:547-548. 3 常见的非发酵菌有哪些？ 汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属 铜绿假单胞菌 非发酵菌 不动杆菌属 鲍曼不动杆菌 窄食单胞菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 伯克霍尔德菌属 洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属 黄杆菌属 4 为何需要高度重视非发酵菌？ 分布广泛 分离率增高 耐药形势严峻 5 关注之一：非发酵菌分布广泛 非发酵菌在自然界中广泛分布： 水、土壤及动植物 非发酵菌中的某些细菌还可存在 于人体皮肤粘膜表面，构成人体 正常菌群的一部分，属于条件致 病菌 非发酵菌还可污染医疗器械甚至 消毒液，从而导致医源性感染 Anywhere in the ICU 6 1993-2000年 上海细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌的比例由 23.6%增至33.6% 2005年 中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占革兰阴性细菌比例更 是高达45% 关注之二：非发酵菌分离率增高 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 主要非发酵菌 * Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. * 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295. 7 2011年CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布 细细菌株数 细细菌株数 大肠肠埃希菌1186027.96 摩根菌属1980.47 克雷伯菌属698116.46 产产碱杆菌1280.30 不动动杆菌属672315.85 少动动鞘氨醇单单胞 菌 1200.28 铜绿铜绿 假单单胞菌601214.17 金杆菌属2080.49 肠肠杆菌属25195.94 罗罗尔斯顿顿菌属1090.26 嗜麦芽窄食单单胞菌18894.45 气单单胞菌属1060.25 变变形杆菌属12713.00 多源菌属450.11 流感嗜血杆菌8301.96 普罗罗威登菌属340.08 沙雷菌属5981.41 志贺贺菌属1540.36 其他假单单胞菌3220.76 丛丛毛单单胞菌250.06 其他嗜血杆菌2110.50 奈瑟菌属230.05 沙门门菌属6551.54 博特菌属370.09 柠柠檬酸杆菌属4241.00 黄杆菌属230.05 伯克霍尔德菌属4551.07 其他3270.77 莫拉菌属1280.30 合计计42415100.0 非发酵菌是重要的病原体之一（占37.2%） 8 关注之三：非发酵菌耐药形势严峻 2011年CHINET耐药监测非发酵菌耐药率（16233株） 9 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295. 聚焦两大非发酵菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 10 铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽 0.51.0m，长1.53.0m。无芽孢， 有单鞭毛。 临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜 。 贾文祥主编. 医学微生物学. 人民卫生出版社 2005. 铜绿假单胞菌和不动杆菌 临床最常见的两类非发酵菌 不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、 两端钝圆、散在或个别成双排列、 大小(0.61.0) m(1.01.6) m 的杆 状(球杆状)细菌。 图中显示的是鲍曼不动杆菌。 陈翠珍等. 海洋水产研究 2 0 0 5年8 月第26卷 第4期 11 -刘又宁教授课题组 病原菌菌株数%病例数 鲍曼不动杆菌175 29.22 铜绿假单胞菌125 20.87 金黄色葡萄球菌77 12.85 肺炎克雷伯杆菌58 9.68 白色念珠菌35 5.84 嗜麦芽窄食单胞菌27 4.51 大肠埃希菌20 3.34 阴沟肠杆菌13 2.17 热带念珠菌11 1.84 凝固酶阴性葡萄球菌10 1.67 不动杆菌和铜绿假单胞菌 在HAP感染的致病菌分离株数分列第1、2位 No.2 No.1 12 百分比（%） 直线：耐头孢他啶的铜绿假单胞菌 虚线：耐亚胺培南的铜绿假单胞菌 黑色：耐碳青霉烯的不动杆菌 灰色：中度耐碳青霉烯的不动杆菌 百分比（%） Robert Gaynes et al. CID 2005;41:848-854. Livermore DM The threat from the pink corner Ann Med 2003;35:226-234 铜绿假单胞菌 不动杆菌 铜绿假单胞菌和不动杆菌 耐药状况日趋严峻 13 非发酵菌院内感染形势严峻 原因何在？ 14 Multi-Drug Resistance MDR 15 MDR-XDR-PDRMDR-XDR-PDR MDRMDR Multi Drug Resistant （多重耐药） XDRXDR Extensively Drug Resistant (广泛耐药) PDRPDR Pan Drug Resistant (全耐药) 16 XDR PDR MDR 3 类抗菌药物 耐药 仅1-2种药物 敏感（一般指 多粘菌素和替 加环素） 全耐药（包括 多粘菌素和替 加环素） 包括药物 当时所能得到的药物 有潜在抗菌活性的药物 Matthew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122 17 哪些细菌容易发生MDR？ American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416. 非发酵菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 产ESBLs菌 肺炎克雷伯 大肠埃希菌 MRSA 18 非发酵菌产生MDR的主要诱因 Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368. 抗菌药物滥用 19 碳青霉烯类药物是导致 不动杆菌多重耐药的危险因素 巴西的一项病例-对照研究，分析多重耐药（MDR）不动 杆菌的危险因素,结果发现: 发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR 不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001) 另一项病例-对照研究发现: Braz J Infect Dis. 2005 Aug;9(4):301-9. Clin Microbiol Infect. 2005 Jul;11(7):540-6. 使用过的抗 菌药物 病例组 (n=30) 对照组 (n=31) ORP值 碳青霉烯类19316.120.001 20 Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32. 碳青霉烯类抗菌药物的过度使用 使不动杆菌耐药率逐年增多 耐药菌的发生率(%) 抗菌药物年使用量(克/1000人天) 碳青霉烯类 环丙沙星 广谱头孢菌素 耐亚胺培南不动杆菌 泛耐药鲍曼不动杆菌 21 碳青霉烯类抗菌药物的过度使用 同样也使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高 Po-Ren Hsueh, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463472. 耐药率(%) 抗菌药物年使用量(日界定剂量/1000人天) 氨基糖甙类 氟喹诺酮类 碳青霉烯类 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 广谱头孢菌素 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 耐碳青霉烯铜绿假单胞菌 耐头孢噻肟肺炎克雷伯菌 耐环丙沙星大肠杆菌 耐头孢噻肟大肠杆菌 年 22 关注之三：非发酵菌耐药形势严峻 铜绿铜绿 假单单胞菌（6012株） 2011年CHINET细细菌耐药监测药监测 23 关注之三：非发酵菌耐药形势严峻 不动动杆菌属（6723株） 2011年CHINET细细菌耐药监测药监测 耐药率（%） 24 福建省立医院2010铜绿假单胞菌耐药率（%） 25 26 福建省立医院2010年鲍曼不动杆菌的耐药率（%） 26 非发酵菌发生MDR的主要机制 贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年 1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构： ESBLs AmpC酶 非金属碳青酶烯酶 金属酶 2、降低抗菌药物菌体内浓度： 主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外 孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内 3、靶位点改变 27 产酶、孔蛋白缺失和外排增加是铜绿 假单胞菌耐药的主要机制 外膜孔蛋白 (OprD*)缺失 产生各种水解酶 (青霉素酶、AmpC酶和金属酶等) 外排泵 过度表达 OprD*：是外膜孔蛋白中的一种。 倪语星. 2005年中国CHINET铜绿假单胞菌耐药性分析. 中国感染与化疗杂志 2007; 7(4): 274-278. 28 膜孔蛋白D（Opr D）缺失是铜绿假单胞菌对碳青 霉烯类耐药的主要机制 Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690. 蛋白C 蛋白D2 29 铜绿假单胞菌外排泵过表达 l应用抗菌药物治疗将诱导铜绿假单胞菌外排泵过度 表达，目前了解较为清楚的外排泵有四种，根据其 蛋白组成命名如下： MexA-MexB-OprM MexC-MexD-OprJ MexE-MexF-OprN MexX-MexY-OprM Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368. 30 外排泵可对多种抗菌药物起作用 Driscloo JA, et al. Drugs 2007;67(3):351-368. 31 铜绿假单胞菌是医院获得性感染的最常见致 病菌 医院感染 高危因素 肺炎支气管肺炎机械通气、囊性纤维 变性、支扩患者 败血症与皮肤脓疱病灶有 关 中性粒细胞减少症 尿路感染与留置导尿有关 胃肠道感染坏死性结肠炎（ NEC） NEC，尤其是早产儿及 粒减的癌症患者 皮肤软组织感染出血坏死烧伤及伤口感染患者 32 抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物 庆大霉素, 阿米卡星, 妥布霉素 环丙沙星,左氧氟沙星 头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定, 头孢吡肟, 头孢匹罗 哌拉西林,替卡西林， 哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸 美罗培南, 亚胺培南, 帕尼培南、多利培南 氨基糖苷类 抗假单胞菌喹诺酮类 抗假单胞菌头孢菌素 抗假单胞菌青霉素类 及酶抑制剂复合制剂 抗假单胞菌碳青霉烯类 多粘菌素B 、E 氨曲南 l多粘菌素 单环酰胺类 33 舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之一： 有效灭活-内酰胺酶 Levin A.S. et al. Clinical Microbiology and Infecious Diseases.2002,8:144-153. 1. 头孢哌酮/舒巴 坦通过细胞外膜 2. 舒巴坦灭 活b-内酰胺酶 3. 头孢哌酮与 青霉素结合蛋 白结合，发挥 抗菌作用 34 头孢哌酮头孢哌酮 可快速通过铜绿过铜绿 假单单胞菌外膜三种孔 蛋白，因此具有更高通透性 Sachiko Satake, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990; 34: 685-690. 舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之二： 快速通过孔蛋白 蛋白C 蛋白D2 35 舒巴坦有效抑制铜绿铜绿 假单单胞菌外排泵泵 Nakae T, et al. Microbiol Immunol 2000;44(12):997-1001. 舒普深应对MDR铜绿假单胞菌机制之三： 有效抑制外排 36 鲍曼不动杆菌耐药机制复杂多样 OMPs (22、22.5 、29、33、35、 36、37、43、44 、47KD） 外排泵激活和过 度表达 AdeABC系统 beta-内酰胺酶 OXA-23 ESBL AmpC MBLs CHDLs 氨基糖苷类修饰 酶 喹诺酮： parC、gyrA beta-内酰胺： PBP2 氨基糖苷类：16S rRNA甲基化酶 酶膜靶位点 鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药机制主要是产碳青霉烯酶OXA-23 Karageorgopoulos DE et al. Current control and treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Lancet Infect Dis. 2008;8(12):751-62 37 中国已经出现 产OXA-23碳青酶烯酶的鲍曼不动杆菌 OXA-23 OXA-23 碳青霉烯类耐药的不动杆菌流行病学及其耐药的分子机制。 协和医院 王辉 2005年不动杆菌论坛讲稿。 38 鲍曼不动杆菌感染的抗菌治疗原则 根据药敏试验结果，选用抗菌药物：鲍曼不动杆菌对大 多数抗菌药的耐药率达50或以上，经验性选用抗菌药 物困难，故应根据药敏结果选用敏感药物 联合用药，特别是对广泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)或 全耐药鲍曼不动杆菌(PDRAB)感染常需联合用药 混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌 通常需用较大剂量, 疗程常需较长 2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 in press 根据2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识， 治疗原则包括： 39 根据药敏选含舒巴坦合剂或碳青霉烯类等敏感药物 多重耐药(MDR) 敏感的内酰胺类或其他抗菌药物 非多重耐药 鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗选择 含舒巴坦合剂或舒巴坦、多粘菌素或替加环素 为基础的联合治疗XDR/PDRAB 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 中华医学杂志，2012，92（2）：76-79 40 PDR-AB联合治疗方案 两种抗菌药物联合 三种抗菌药物联合 含舒巴坦合剂或舒巴坦 米诺环素/多西环素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷类/碳青霉烯类 含舒巴坦合剂或舒巴坦多西环素碳青霉烯类 2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识草案 41 舒巴坦对不动杆菌有直接抗菌活性 体外研究显示，舒巴坦对耐头孢哌酮不动杆菌具有很好的抗菌活性 抑菌率(%) 舒巴坦浓度(g/ml) FASS RJ et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1990;34(11):2256-2259 舒巴坦对69株头孢哌酮耐药不动杆菌的体外研究 N=69株 42 舒普深是权威指南推荐的 抗铜绿假单胞菌、不动杆菌属感染的理想选择 43 嗜麦芽窄食单孢菌 的耐药性及其感染的抗菌治疗 WangMG 44 嗜麦芽窄食单胞菌 44 嗜麦芽窄食单胞菌 也是HAP主要的致病菌之一 病原菌菌株数%病例数 鲍曼不动杆菌175 29.22 铜绿假单胞菌125 20.87 金黄色葡萄球菌77 12.85 肺炎克雷伯杆菌58 9.68 白色念珠菌35 5.84 嗜麦芽窄食单胞菌27 4.51 大肠埃希菌20 3.34 阴沟肠杆菌13 2.17 热带念珠菌11 1.84 凝固酶阴性葡萄球菌10 1.67 45 增加1.12倍 检检出率(%） 6/42 17/56 年.月 用全自动细动细 菌鉴鉴定/药药敏VITEK 32 系统对统对 23株多重耐药药嗜麦芽窄食单单胞菌的实验资实验资 料进进行分析，分析多重耐药药嗜麦芽窄食单单胞 菌的耐药药性及中西医结结合治疗疗的疗疗效 孙孙蕾等。实实用医技杂杂志。2007;14(2):139-141. 多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌检出率增长迅速 P0.01 46 外排泵、膜屏障、有靶位旋转酶基因(gyrA ,gyrB) 和拓扑异构酶基因(parC ,parD) 的突变喹诺酮类药物 产L1及L2型-内酰胺酶（其中L1型酶可被亚胺培南诱导） 、外排泵和膜屏障的作用 -内酰胺类 嗜麦芽窄食单胞菌的耐药机制 膜屏障、耐药基因aac (6)-Iz 氨基苷类药物 外排泵、红霉素甲基化基因 大环内脂类药物 47 2011年CHINET各医院嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%） 抗菌药药物 嗜麦芽窄食单单胞菌（1889株） 耐药药敏感 头孢哌酮头孢哌酮 /舒巴坦12.658.5 左氧氟沙星10.087.2 复方磺胺甲噁唑唑16.681.8 米诺环诺环 素1.884.8 48 嗜麦芽窄食单胞菌治疗药物 治疗选用药物 uSMZ-TMP u内酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂 （头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/ 克拉维酸） u氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟 沙星、