肝移植影响术后长期存活的因素及防治

影响术后长期存活的因素及防治 移植受者术后长期生存现状如何？ 肝移植受者及移植物长期存活状况 OPTN/SRTR 2009年年报：肝移植受者及移植物短期存活率高，长期存活率仍有待提高 OPTN/SRTR 2009 Annual Report /ar2009/113_dh.pdf OPTN/SRTR：美国国家器官获取和移植网络器官移植受者科学登记系统 肝移植受者存活率移植肝存活率 影响术后长期存活的因素有哪些？ 影响肝移植后长期存活的因素 肝移植术后最常见的长期并发症发病率 随着各移植中心术后生存率的提高，肝移植患者长期并发症日益受到人们的关注，而这些并发症又与 免疫抑制治疗有着密切的联系，CNI类药物的使用即是主要的原因。最常见的长期并发症为：慢性肾失 功、高血压、高脂血症、糖尿病、新发恶性肿瘤等。 R Moreno et al.Annals of hepatology 2006;5:77-85. GP Pageaux et al.Liver transplantation 2006;12:1755-1760. 术后并发症的防治 是获得长期存活的关键！ 如何防治术后并发症？ l 慢性肾功能衰竭 l 心血管疾病 l 感染 l 骨质疏松 l 肝移植受者的烦恼 乙肝复发 恶性肿瘤 高血压 高脂血症 糖尿病 l 慢性肾功能衰竭 无论是肾移植还是肝移植， 慢性肾功能衰竭的发病率均逐年增加 黎磊石主编.中国肾移植手册（第二版）.华夏科学出版社 N Engl J Med 2003;349(10):931-940. 术后慢性肾功能衰竭发生的原因 l CNI类药物（主要指环孢素A和他克莫司）的肾毒性 l 慢性排斥反应（肾移植） l 高血压、高脂血症、高血糖等因素对肾脏的损害 l 非免疫抑制类肾毒性药物的使用 导致移植后慢性肾功能衰竭的主要原因包括： CNI类药物短期内即可对肾脏造成损害，是术后 发生慢性肾功能衰竭的最主要原因 无环孢环孢 素环孢环孢 素用药药14天后 English J et al. Transplantation 1987; 44:135 CNI类药物主要包括环孢素A和他克莫司 健康的 肾小球 已经发生萎缩 的肾小球 控制高血压、高脂血症和糖尿病 可显著降低移植后慢性肾功能衰竭发生率 l 高血脂、高血压和高血糖称为“术后三高症”， 是移植后肾失功的危险因素。 l 日常生活中您要合理饮食和运动，同时留意自身 的身体状况变化。 l 血糖、血脂、血压一旦出现异常，应在医生的帮 助下进行有效的控制。 在医生指导下用药， 避免非免疫抑制药物对肾脏的损害 l 抗感染治疗时应注意抗生素的肾毒性。 l 两性霉素B和万古霉素的肾毒性很大，使用时一 定要注意肾功能的监测。 l 注意药物之间的相互作用，抗真菌药、抗病毒药 可显著增加环孢素A的血药浓度，使用时应注意 调整环孢素A的用量。 怎样才能早期发现慢性肾功能减退？ l 当您的尿液比较浑浊，且伴有不易消失的泡沫时，此时可能已存在 蛋白尿的情况。虽然导致蛋白尿的原因比较复杂，但蛋白尿本身却 可对移植肾造成损伤或加剧移植肾原有病变。 l 当血肌酐水平呈缓慢进行性升高，即出现所谓的“爬行肌酐”时， 应警惕肾功能可能发生了减退。 当出现上述情况，请立即去医院就诊已 明确病因，并做相应处理 及时进行肾活检明确病因，才能对症治疗 l 肾活检是在B超实时引导下，使用穿刺针，取得少量肾组织进行一系 列病理检查。 l 通过肾活检，可以： 早期发现慢性移植肾肾病 鉴别移植肾失功能的原因 根据肾活检结果及时调整免疫抑制剂方案 加入骁悉的免疫抑制方案长期治疗,可显著改善 肝移植受者的肾功能 Neuberger JM et al.Am J Transplant.2009;327-36. Guba M et al.American Transplant Congress 2008;Abstract 141. l肝移植术后，采用标准剂量他克莫司+激素者 （灰色柱子）肾失功的的发生率为21.4% l使用骁悉+达利珠单抗+激素+延迟小剂量他克 莫司者（橙色柱子）肾失功发生率为7.7%，比 他克莫司标准剂量组降低64% 骁悉联合诱导治疗及延迟性低剂量CNI 给药方案显著改善肝移植受者肾功能 长期使用骁悉，肾功能改善更加显著 长期使用骁悉的肾移植受者（橙色）的肾功能在 移植后12、24、36个月均明显优于在术后1年内 停用骁悉者（紫色）。 l 心血管疾病 高血压 高脂血症 糖尿病 心血管疾病是术后常见的并发症和死亡原因之一 中国现代手术学杂志,2004;8(6):335-8. Anushree C. Shirali and Margaret J. Bia, Management of Cardiovascular Disease in Renal Transplant Recipients. Clin J Am Soc Nephrol 3:491-504,2008.doi:10.2215/CJN.05081107. l 肾移植：至移植后第36个月时，近40%的患者经历过心血管疾病。 l 肝移植：发病率高达70。与心血管并发症相关的死亡率高达21。 高血压、高脂血症、糖尿病 同样是心血管系统并发症的高危因素 移植后心血管并发症的危险因素 l高血压 l高脂血症 l糖尿病 移植后血压的理想水平 l 术后早期的理想血压为160/90 mmHg以下。 l 之后的理想血压为140/90 mmHg以下。 l 如果存在心血管疾病，理想血压是130/85mmHg以下。 l 若同时还有糖尿病或持续性蛋白尿，则建议血压最好控 制在125/75mmHg以下。 l 老年人的收缩压应控制在150mmHg以下，如果能承受 这个血压水平，还可以进一步降低。 移植后高血压的危害 高血压可以引起： l 肾脏损害导致肾功能恶化 l 脑卒中导致脑出血或脑梗塞 l 心脏损害导致心脏疾病，甚至心功能衰竭 l 广泛的血管硬化 移植后高血压的发生原因 u起始因素 l免疫抑制药物（激素、环孢素A、他克莫司） l肾脏疾病 l糖尿病 l移植前高血压病史 u加重因素 l高盐饮食 l动脉粥样硬化 l高胆固醇血症 l运动缺乏 移植后高血压的防治措施 l 每次门诊检查都要测量血压，最好能每天2次在家中测量血压。 l 保持乐观情绪，避免过度兴奋、紧张或焦虑；保持大便通畅。 l 培养良好的生活习惯：戒烟、限酒、控制体重，保证适量运动，坚持 低盐、低脂饮食。 l 在医生指导下服用降压药，不要突然停药，也不要服用过大药量以致 血压骤降，此外还要避免睡前服药。 l 最好每半年进行一次心电图、胸片、眼底、肾脏超声，尿蛋白阳性者 还要检查24小时尿蛋白定量。 l 如果您存在缺血性血管病或具心血管高危因素，则可接受小剂量阿斯 匹林治疗；伴有血脂、血糖代谢异常时可接受降脂、降糖治疗。 l 可以调整免疫抑制剂剂量或方案，通过增加毒性小的药物（如骁悉） ，减少可导致高血压的皮质激素、CNI类药物的用量。 移植后心血管并发症的危险因素 l高血压 l高脂血症 l糖尿病 移植后理想的血脂水平 l总胆固醇200 mg/dL l低密度脂蛋白100 mg/dL l甘油三酯150 mg/dL 移植后高脂血症的危害 l 高脂血症会显著增加患者慢性心、脑血管疾病的发生率， 从而影响其生活质量和长期生存。 移植后高脂血症发生的原因 l 肥胖 l 未能有效控制的糖尿病 l 部分免疫抑制剂 糖皮质激素可以引起高脂血症，激素对血脂的影响与它的用量有关。在停 用激素后，高胆固醇血症可以得到纠正。 他克莫司、环孢素A等钙神经蛋白抑制剂（CNI）是导致肾移植术后血脂 异常的重要原因。减少这类药物的用量可以使血脂情况得以改善。 西罗莫司对肾移植术后血脂的影响较大，可显著增加血中胆固醇和甘油三 酯的水平。 移植后高脂血症的防治措施 l 手术后最好定期检测血脂水平。 l 选用毒副作用小的免疫抑制药物（如骁悉），尽量减少可导致高脂血 症的皮质激素、CNI类药物的用量。 l 如果不幸已确诊患有高脂血症，则应采用饮食或/和药物治疗的方法将 血脂调整到正常范围内。 l 适当的体育锻炼有助于降低您体内的低密度脂蛋白水平。 l 密切监测降脂药物治疗的副作用及其与免疫抑制剂的相互作用。 l 即使在治疗后血脂达标，也最好定期复查血脂水平。 移植后心血管并发症的危险因素 l高血压 l高脂血症 l糖尿病 移植后糖尿病的发生原因 l 移植后糖尿病是指移植术前没有糖尿病的病人，在手术后血糖升 高，表现为空腹血糖6.1 mmol/L，或口服75g葡萄糖2小时后血 糖11.1 mmol/L。 l 糖尿病是移植的主要并发症之一，主要与使用激素、环孢素A、 他克莫司等免疫抑制剂有关，随着这些免疫抑制药物用量的减少 ，通常您会逐渐恢复。 l 另外，移植后饮食的增加及运动的减少也是导致糖尿病发生的原 因。 如出现下列问题，应警惕糖尿病的发生 l 小便次数增多； l 感觉异常口渴； l 容易感觉到饥饿； l 疲劳感； l 手脚麻木或刺痛感； l 视力突然改变； l 激动、易怒； l 没有明显的原因，却发现体重减轻； l 伤口愈合缓慢或感染。 移植后糖尿病的预防措施 l 通过合理饮食和适度运动改善总体健康状况 。 l 尽量将体重控制在正常范围内。 l 制定平衡的饮食方案，以改善营养状况。 l 运动是重要的治疗手段。 l 舒缓压力。 l 选择安全有效的免疫抑制方案。 血糖增高后的处理措施 l 调整免疫抑制方案，减少可引起血糖增高的CNI类药物或激素剂量， 增加毒副作用小的免疫抑制剂，如骁悉。 l 调整饮食习惯、控制体重、适度运动。 l 必要时使用降糖药物。 l 定期检测血糖和糖化血红蛋白等指标，以了解血糖的控制情况。 l 预防感染：注意个人卫生和饮食卫生；保持居室通风换气；在接受大 剂量免疫抑制剂治疗期间尽量不要去公共场所；不要忽视皮肤微小伤 口，一定要及时进行消毒处理。 l 每天用温水洗脚，坚持小腿和足部运动30-60分钟。同时要穿着舒适 的鞋袜，鞋尖要宽大，袜口要松，以免影响血液循环。 不同免疫抑制剂对引起心血管疾病 高危因素的影响 不良反应激素 CsA （环孢素） 他克莫司西罗莫司骁悉 AZA （硫唑嘌呤 ） 新发糖尿病 血脂异常 高血压 骨密度流失 （ ） 贫血和白血球减少症 伤口延迟愈合 腹泻，恶心/呕吐 蛋白尿 GFR降低 GFR：肾小球率过滤 不良反应严重程度： 轻到中度 中到重度 （ ）有可能，但不确定 KDIGO Clinical Practics Guideline for the Care of kidney Transplant Recipients.Am J Transplant 2009;9(Suppl 3):S15. 骁悉无增 加心血管 疾病风险 的副作用 l 感染 移植后易发感染的原因 l 感染是移植后常见的并发症。 l 移植术后，需终身服用免疫抑制剂以 预防排斥反应发生，由于免疫系统受 到药物抑制，感染的危险会增加。 l 由于免疫力低下，对抗生素敏感度不 高，一旦感染很不容易控制。 移植后感染的常见类型 l 单纯疱疹病毒（HSV1和HSV2） 几乎所有人一生中都会接触到HSV1，它引起嘴唇的疼痛，甚至导致眼部感染 。 l 流感 l 巨细胞病毒（CMV）感染移植后最常见的病毒感染 CMV是与肾移植术后肺部感染关系最密切的病毒，活动性感染发病率达50- 70%以上，有10-30%出现症状，已成为肾移植受者早期的主要感染合并症和 死亡原因。 l 其它病毒感染 中国肾移植手册第二版 移植后预防病毒感染的措施 l 保持良好的作息；坚持运动；注意饮食平衡，多摄入富含维生素C的 食品；根据气候变化增减衣物。 l 饭前便后洗手，勤洗澡，勤换衣裤。培养良好的洗手习惯（使用肥皂 和刷子），洗刷至少一分钟，注意手指甲要刷干净。居室内要经常通 风换气；在术后的头6个月内尽量不去公共场所，非去不可时要带口 罩，并减少逗留时间。 l 切勿食用生的或过期的食物；千万不要与他人共享一份食物或饮料， 也不要共用一个容器。 l 在做家务时应该戴手套。 l 即使皮肤有微小伤口，也要及时做消毒处理。接受洗牙等牙科操作之 前应按照医生的指导服用抗生素。 l 保持安全的性关系，千万不要和任何人共用生活用品，如餐具、牙刷 、剃刀等。 治疗方面的注意事项 l 坚持按计划接种疫苗（如白喉、破伤风、乙肝疫苗等） ，但不建议 接种活疫苗。 l 根据医生制定的治疗计划，按时、按量服药。 l 定期复查环孢素A、他克莫司等免疫抑制药物的浓度，并根据血药浓 度来调节用药量。 l 选择适合的抗病毒药物。 国际专家委员会对现有的预防性CMV治疗相关性数据进行回顾，结果显示：万赛 维预防治疗100天可显著降低CMV病毒血症的发生率，且降低程度优于更昔洛韦 治疗后病毒血症发生率： 更昔洛韦：10.4% 万赛维： 2.9% Fishman JA, et al., Clin Transplant. 2007 Mar-Apr;21(2):149-58. l 骨质疏松 移植后容易发生骨质疏松的原因 l 移植前疾病的影响 l 移植后运动的减少 l 移植后免疫抑制剂的使用 常用免疫抑制剂引起骨质疏松的 危险性排行榜 骁悉（-） 环孢素A、他可莫司（+ ） 皮质激素（+） 发生骨质疏松后的表现 l 疼痛。是骨质疏松最常见的表现，一般位于腰背部、臀部和大腿等多 个部位。疼痛常沿脊柱向两侧扩散，日间疼痛轻，夜间和清晨醒来时 加重，部分患者表现为慢性腰痛。 l 肌肉痉挛。骨质疏松的患者比较容易肌肉痉挛，一般认为是急性血钙 降低所致。 l 全身无力。 l 身体变矮，畸形。身高测定发现变矮，或者出现驼背、脊柱侧弯、胸 廓畸形，有的患者甚至出现呼吸受影响。 l 骨折。这是骨质疏松主要的并发症。 移植后骨质疏松的防治 l 从饮食中摄取足够的钙质，保证每日钙的摄入量为800-1200mg（ 约为牛奶800ml）；熬骨头汤时加些醋，可帮助溶解骨头中的钙。 l 户外有氧运动每天1小时，可采用散步、打太极拳、游泳等方式。 l 戒烟，避免摄入过多的咖啡和酒精。 l 补充活性维生素D，如罗盖全。 l 预防骨折。减少镇静药物和抗组胺药物使用；检测并纠正视力，保 持视野正常；训练智力，提高反应能力；减少室内障碍物，如电话 线、地毯，确保楼梯的扶手牢固；穿拖鞋、路面不平或过于光滑时 ，要格外小心。 l 绝经期妇女可以考虑服用雌激素治疗。 l 肝移植受者的烦恼 乙肝复发 恶性肿瘤 肝移植受者的烦恼 l乙肝复发 l恶性肿瘤 预防肝移植术后乙肝的复发 是提高肝移植受者长期存活率的关键 l 在我国，接受肝移植的大多数患者患 有HBV相关性疾病。 l HBV未控制者肝移植术后80 上均会 发生HBV的再感染，并且在平均2年 左右即可形成肝硬化。 l HBV未控制者肝移植术后的1年和5年 存活率分别为72和51，均低于因 其它疾病(如胆汁郁积性疾病)而接受 肝移植者(分别为84和74)。 贾继东等.中华肝脏病杂志2002;10:61. 肝移植术后乙肝复发的影响因素 l 血循环及其它肝外器官中HBV的存在与复制 l 大剂量免疫抑制剂的应用严重抑制了机体的免疫系统，尤其是激 素可直接促进HBV的复制 l 复发率高低与原发病及术前的HBV复制状态有关： 乙型肝炎肝硬化且术前有活动性HBV复制者复发率最高(83) 有乙型肝炎肝硬化但术前无HBV活动性复制者复发率居中(58) HBV所致的暴发性肝衰竭术后复发率低(16) 肝移植术后乙肝复发的症状 肝移植术后乙肝复发的预防 术前：接受正规的抗病毒治疗 术中：无肝期给予大剂量HBIG清除血中残余病毒 术后：长期应用抗病毒药物预防乙肝复发 肝移植受者的烦恼 l恶性肿瘤 l 乙肝复发 新发肿瘤的发生率为4.7-15.7%，大部分发生 在移植后的36个月以内。最常见的是皮肤癌 和PTLD（移植后淋巴增殖性疾病）。 肝癌肝移植术 后复发 肝癌肝移植术后5年内，有24.8%出现肝癌复 发，因复发死亡者占全部死亡人数的57.1%。 从复发到死亡平均约6.3个月：大部分肝癌复 发在移植后1-2年内发现其中约13在6个 月内复发。 肝移植术后恶性肿瘤的发生情况 中华肿瘤学杂志.2007;29:237-8 外科理论与实践.外科理论与实践.2008:13306-9. 肝移植术后新发 恶性肿瘤 肝移植术后恶性肿瘤的发生原因 移植时肿瘤切除不全 移植后免疫抑制状态下微 转移灶的加速生长 中华肿瘤学杂志.2007;29:237-8 外科理论与实践.外科理论与实践.2008:13306-9. 新发肿瘤 肿瘤复发 长期的免疫抑制状态和免疫抑 制剂自身的诱变作用 酒精性肝病、吸烟及高龄等 他克莫司和环孢素A等免疫抑制剂可 通过干