非小细胞肺癌疾病知识及治疗策略ppt课件

非小细胞肺癌的基础知识 和治疗策略 Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths, by Sex, United States, 2009 Jemal A, et al. CA Cancer J Clin, 2009,59(4):225-49. Annual Age-adjusted Cancer Death Rates Among Females for Selected Cancers, United States, 1930 to 2005. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin, 2009,59(4):225-49. Annual Age-adjusted Cancer Death Rates Among Males for Selected Cancers, United States, 1930 to 2005. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin, 2009,59(4):225-49. 肺癌的发病率 Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64. 发病率指每 100,000中的发病人数。 男/女54.8/ 8.1 男/女75.9/10.3 男/女39.3/11.2 男/女47.6/16.1 男/女34.7/13.4 男/女12.9/2.6 男/女29.1/7.7 男/女69.6/32.9 男/女19.3/7.9 男/女55.1/7.6 东欧 日本 澳洲 中国 北非 南非 中美洲 西欧 北美 温带南美 肺癌在中国 (2005年 Vs 2000年) 排名男性(ASR)2000 (10万分之)排名男性(ASR)2005 (10万分之) 1肺癌43.01肺癌49.0 2胃癌41.92肝癌40.0 3肝癌38.93胃癌37.1 4食管癌27.64食管癌24.0 5结直肠癌14.05结直肠癌15.0 排名女性(ASR)2000 (10万分之)排名女性(ASR)2005 (10万分之) 1乳腺癌19.91乳腺癌24.8 2胃癌19.52肺癌22.9 3肺癌19.23胃癌17.4 4肝癌14.54肝癌15.3 5食管癌12.15食管癌9.7 男性 肺癌 上升 14.0% 女性 肺癌 上升 19.9% ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population Yang et al, 2005 癌症致死率 部位 死亡人数 5-年生存率 肺癌 154,90015% 结肠癌 48,100 61% 乳腺癌 40,000 86% 前列腺癌30,200 96% 胰腺癌 29,700 4% 148,000 Jemal et al; CA Cancer J Clin 2002;52:23-47 Millions ONI Vol 11; No. 6, 2002 肺癌的死亡率在不断上升！ 主动吸烟 被动 烟量、年限、开始年龄 戒烟时间 纸烟比雪茄、烟斗高 50% 18岁以前 关系密切 肺癌的致病因素肺癌的致病因素 肺癌的致病因素肺癌的致病因素 空气污染 被动吸烟，烹调油烟，汽车废气，工业废气等 职业致癌因子 石棉，无机砷化合物，氡，铬及某些化合物，煤烟 电离辐射 自然界，医疗仪器产生的不同射线 饮食与营养 维生素A，胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足 遗传因素 原癌基因突变，抑癌基因失活 其它因素 病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,COPD等 肺的解剖和生理 肺的结构 肺的解剖和生理 肺的淋巴系统 l肺脏包含丰富的淋巴管网。 l肺和气道系统内重要的几组淋巴结为位于肺内的 l肺内淋巴结；位于主支气管的支气管肺淋巴结； l位于肺门的肺门淋巴结。 l当淋巴液经由这些淋巴结引流后，还经过位于两肺之间 （纵隔）的几组淋巴结，这些称为纵隔淋巴结。 肺癌的转移途径 淋巴转移：鳞癌，小细胞癌最早 血道转移：晚期表现，小细胞癌和腺癌较鳞癌常见 （肝，骨，脑，肾上腺） 直接蔓延: l癌肿沿支气管壁向支气管腔内生长管腔部分或完全阻塞 l癌肿向外侵及临近肺组织穿越叶间裂侵及其它肺叶 l癌肿不断生长侵及胸内其它组织和器官 肺癌的症状和体征 肺癌的临床表现肺癌的临床表现 临床表现与部位，大小， 类型，发展的阶段，有无并发症有关 肺癌四大症状： l原发肿瘤引起的症状 咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等 l肿瘤局部扩展引起的症状 呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征等 l癌肿远处转移引起的症状 头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等 l肺外表现 持久性咳嗽 咯血 呼吸困难 偶有胸痛 体重减轻 乏力, 慢性感染 压迫症状 Pancoast症候群肺尖部肿瘤局部蔓延侵犯第8颈神经 和第1、2胸神经，有肩痛并向上臂尺侧放射，可伴第1、 2肋骨破坏。 压迫交感神经Horners Syndrome 压迫臂丛神经 压迫喉返神经 压迫上腔静脉 转移症状 远路转移： 脑、肝、骨、肾 非转移性肺外症状 异位内分泌综合征：小细胞未分化癌，特别是 燕麦细胞癌最多见; 神经肌肉病变：肌无力综合征，多发性肌炎; 骨骼病变：杵状指，肥大性骨关节病。 NSCLC的诊断 肺癌的诊断肺癌的诊断 u组织细胞学检查： 痰脱落细胞检查 活组织检查 颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检 经气管镜肺活检 CT导向下行经皮肺穿刺活检 胸腔积液者：胸水找癌细胞，胸膜活检 胸腔镜，纵隔镜，开胸探查 非小细胞肺癌的病理诊断非小细胞肺癌的病理诊断 l1）组织病理学评估 l2）相关的生物标记物 l3）TNM分期 小细胞肺癌小细胞肺癌(SCLC)(SCLC) 非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)(NSCLC) 占所有肺癌的占所有肺癌的85%85%以上以上 1 1）非鳞状细胞癌（）非鳞状细胞癌（腺癌，大细胞肺癌，其他类型腺癌，大细胞肺癌，其他类型） 2 2）鳞状细胞癌）鳞状细胞癌 NSCLSNSCLS和和SCLCSCLC的生物学进程和治疗差异显著，因此肺的生物学进程和治疗差异显著，因此肺 癌的病理分型极为重要。癌的病理分型极为重要。 肺癌的病理类型 组织学类型 1.鳞状细胞癌 squamous cell carcinoma 2.腺癌 adenocarcinoma 细支气管肺泡癌 bronchiolar carcinoma 3.小细胞癌 small cell lung cancer 4.大细胞癌 large cell carcinoma 5.腺鳞癌 adenosquamous carcinoma 6.类癌 paracancer 7.其他 肺癌的主要组织学类型的发生率 * 因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。 Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911. 30%30% 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 18%18% 小细胞肺癌小细胞肺癌 40%40% 腺癌腺癌 15%15% 大细胞癌大细胞癌 WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. (IARC Press, Lyon) 2004 腺癌 WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. (IARC Press, Lyon) 2004 鳞状细胞癌 Adapted from Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles 858-911. 体检 X光胸片 CT扫描(胸部，上腹部) 气管镜 SGOT, AST, CA 怀疑纵隔转移 经气管镜针抽吸活检 纵隔镜 Video辅助的胸腔镜 “正常纵隔” 中央型肿瘤外周型肿瘤 纵隔镜 19 (suppl 8): Abstract #LBA2. Mut +ve 吉非替尼 vs. 化疗 HR=0.48 p90%的K-ras突变见于吸烟者 l当存在K-ras突变时，可不依赖EGFR的调控而自身激活 ，因此细胞不再依赖EGFR来促进增殖 lK-ras突变和EGFR基因突变相互排除，罕见同时存在的 现象 分子标记物的引入 l与化疗药物相关的分子标记物 GeneAbnormalityDrugResponse ERCC1Increased ExpressionPlatinum RRM1Increased ExpressionGemcitabine TSIncreased ExpressionAntifolates P53MutationMultiple K-rasMutationPlatinum tubulinIncreases Isotype 3Taxanes 2009 IASLC 国际肺癌分期 （UICC第七版） 非小细胞肺癌的分期和生存率 分期发生率 （%） 5年生存率（%） Mountain丁嘉安 A B 10 20 15 15 40 60 30-50 15-30 3-6 1 61.7 34.6 13.4 2009 IASLC 肺癌分期原则 分期基于TNM系统 肿瘤原发灶T 区域淋巴结N 远处转移M lTNM分期系统独立地基于疾病解剖学程度 l其他如临床症状或肿瘤分子生物学特征等因素都不包括在内 Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 肺癌分期的评估类型 字首名称定义 c临床在任何起始治疗前对所有信息进行评估 p病理学切除术后进行，基于病理学评估 y再分期部分或所有治疗后进行评估 r复发复发时评估 a解剖根据解剖结果评估分期 分期评估 最常见类型 Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 2009 IASLC 肺癌分期：肿瘤原发灶 (T) 定义亚组 T0无原发肿瘤 T13cm，被肺或脏层胸膜包绕，未累及 叶支气管近端以上位置 T1a2cmT1a T1b2cm但 3cmT1b T23cm但7cm或肿瘤具有以下任一项： 侵犯脏层胸膜，累及主支气管、距隆突2cm， 肺不张/阻塞性肺炎蔓延至肺门但未累及全肺 T2a3cm但5cmT2a T2b5cm但7cmT2b T 最长径；具有这些特征的肿瘤如果5cm分类为T2a Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 T 定义亚组 T37cm，T37 或直接侵犯胸壁/膈/膈神经/纵膈胸膜/壁层心包，T3Inv 或肿瘤位于主支气管、距隆突3cm是区分T1与T2肿瘤的有效界定值 l肿瘤大小2、5、7 cm也是肿瘤T分级的有效界定值 肿瘤大于7cm的患者根据其他指标分为3个亚组 T1期和T2期分别进一步分为T1a和T1b、T2a和T2b l根据病理学分期，无论pN或R状态如何，各肿瘤大小亚组 的生存差异具有统计学意义 l根据临床分期，cT1a、cT1b和cT2a的生存差异没有统计 学意义，可能与入组患者较少有关 Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271 肿瘤原发灶 (T) T3858-911. 早期 (I, II, 可手术切除的Stage III) 肿瘤大小 有/无淋巴结转移 组织学亚型 晚期 (不可手术的Stage III 和IV) 治疗前分期 一般状况 体重减轻 性别 血清乳酸脱氢酶 转移部位 NSCLC 的 预 后 因 素 肺癌治疗策略-多学科综合治疗 手术 非小细细胞患者 IAIB期 IIIb IV期 1线化疗 2线化疗 3线化疗 Source: Plan A Analysis, Draco Data, Synovate Tandem Oncology Monitor 2010, internal analysis 1.胸外科 2.肿瘤内科 3.呼吸内科 1. 肿瘤内科 2. 呼吸内科 All % = % of total treated NSCLC patients 接受治疗的患者 1线化疗 疾病进展到 IIIb IV期 IBII 期IIIa 期 新辅辅助 辅辅助辅辅助 接受放疗 不接受治疗 手术 手术 + 化疗 NSCLCNSCLC的治疗选择的治疗选择 分期 治疗方法 5年生存率 I T1-2N0 手术60-70 II T1-2N1 手术40-55% T3N0 IIIA T3N1 手术25% T1-3N2 手术 化疗/手术 10-15% 化疗/放疗 IIIB T1-4N3 化疗/放疗10-20% IV M1 化疗/生物靶向治疗 支持治疗 5% 非小细胞肺癌的分期及治疗方法非小细胞肺癌的分期及治疗方法 早期早期 NSCLCNSCLC的治疗的治疗 可切除的NSCLC: I IIIA期 约占NSCLC的30 治疗策略: 手术为主 IA 期 外科手术 IB-IIIA 期 外科切除 + 辅助化疗 或 新辅助化疗 + / - 放疗 术后放疗仅在不完全切除的的患者中进行 I,II期患者如果不适合手术，应行根治性放疗 晚期NSCLC 美国 FDA 批准的治疗方案 l1994 长春瑞滨/顺铂 和长春瑞滨 l1998 吉西他滨/顺铂 l1998 紫杉醇/顺铂 l1999 泰索帝 (使用铂类后) l2003 泰索帝/顺铂 l2003 吉非替尼 (使用铂类和泰索帝后) l2004 培美曲塞 (使用铂类后) l2004 埃罗替尼 (在一线化疗后) l2007 贝伐单抗/联合化疗 l2008 培美曲塞联合顺铂一线非鳞癌 l一线化疗方案的选择 l维持治疗 l二线治疗 l药物基因组学指导下的个体治 疗 NSCLC治疗方案的选择 NSCLC Early (stage I/II/ selected IIIA) Surgery +- chemotherapy Radiotherapy (if unfit for surgery) Locally advanced (stage IIIA-IIIB no PE Chemotherapy (PT doublet) + concomitant radiotherapy or sequential Advanced (stage IIIB with PE/IV) Suitable for standard chemotherapy? PS age controlled/uncontrolled brain mets concomitant medical condition First-line Yes No PT-based doublet chemotherapy bevacizumab BSC Single agent Fit elderly/ PS 2? PS 4 Frail elderly/ PS 3 Second-/ third-line Relapse Chemotherapy docetaxel pemetrexed EGFR targeted therapy Tarceva Iressa 2008年前的一线标准治疗：含铂两联化疗 l以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗 Delbaldo C. et al. JAMA 2004; 292:470 NSCLC一线含铂两药化疗的疗效现状 AuthorRegimens No. of patients RR (%) MS (months) 1-ys (%) SWOG 9509 Tax/CBDCA VNB/CDDP 208 202 25 28 8 8 38 36 ECOG 1594 Tax/CDDP GEM/CDDP Docet/CDDP Tax/CBDCA 292 288 293 290 21 21 17 15 8.1 8.1 7.4 8.3 31 36 31 35 ILCP GEM/CDDP Tax/CBDCA VNB/CDDP 205 201 201 30 32 30 9.08 9.09 9.05 37 43 37 EORTC Tax /CDDP GEM/CDDP GEM/Tax 31 36 27 8.1 8.8 6.9 35 32 26 JMDB GEM/CDDP PEM/CDDP 863 862 28.2 30.6 10.3 10.3 - - 8-10月30-40%35% 一线缓解率30-40 （35） 中位生存期8-10个月 （35周） 1年生存率30-40 （35） NSCLC 治疗共识 n 铂类方案仍为首选 n 含铂两药方案优于单药,也优于三药 n 老年人和PS差的病人可用GP三周方案或单药 n 非铂方案不推荐一线使用 n 晚期病人化疗周期数根据病人状况、病情而 定，周期数多不一定合适 n 铂类加三代药的联合化疗延长生存,改善生 存质量 对于进展期NSCLC化疗的最终考虑 l晚期NSCLC化疗疗效已达到平台 l新的联合方案不会对生存期产生巨大的改善 l毒性仍然是一个问题，尤其是对于PS2的患者 l70岁,PS 0-1，采用第三新药联合DDP l高龄和PS2， 单药或含铂方案 l非铂方案可能是含铂方案的替代 l一线化疗方案的选择 l维持治疗 l二线治疗 l药物基因组学指导下的个 体治疗 2010年NCCN指南更新 l连续性维持治疗(Continuation maintenance): 是指完成一线治疗4-6周期后疾病无进展，使 用至少一线方案中的一种药物持续继续治疗。 l转换性维持治疗(Switch maintenance): 初始治疗4-6周期后疾病未进展，选择一线方 案以外的另一种药物继续治疗。 治疗与TTP及生存时间 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14（月） 化疗+维持治疗 TTP维持治疗化疗生存时间 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14（月） 化疗+支持治疗 TTP支持治疗 化疗生存时间 JMEN：研究结论 l这是第一个证明了培美曲塞维持治疗晚期NSCLC 显著延长总生存期的随机、双盲、安慰剂对照并且 控制良好的III期研究 l非鳞癌组织学类型是培美曲塞治疗晚期NSCLC的 有利预测因素 l培美曲塞维持治疗耐受性良好，避免了蓄积毒性 Belani CP, et al. ASCO 2009 abstract CRA8000. l一线化疗方案的选择 l维持治疗 l二线治疗 l药物基因组学指导下的个 体治疗 NSCLC二线治疗的目标 l改善疾病相关的症状 l改善体力状态 l改善生存 l治疗应不增加 病人的耐受力 静脉治疗的时间 因治疗而减少在家的时间 NSCLC二线治疗 多西他赛（ Docetaxel ） 培美曲噻（ Alimta ） EGFR-TKI EGFR突变 一线治疗 方向：基因驱动的NSCLC个体化治疗 Pao W, Girard N. Lancet Oncol. 2011;12:175-180. EGFR基因突变是目前研究 最充分、证据最充足、了解 最透彻的生物标志物 2011、2012年分别发现腺癌及鳞癌驱动基因 *不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年 *最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗 Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957. 卡铂(AUC5或6) 紫杉醇200mg/m2 每3周方案* 入组患者 lIIIB/IV期NSCLC l具有可测量病灶 l既往未接受化疗 l年龄18岁 l腺癌 l不吸烟或少吸烟* l生存预期12周 lPS 0-2 终点 l主要终点：PFS(非劣效性) l次要终点 - 缓解率 - 总生存 - 生活质量 - 疾病相关症状 - 安全性和耐受性 l探索性终点 - 生物标记物 易瑞沙 250 mg/d IPASS里程碑式的研究 IPASS：EGFR突变与无进展生存期 ITT人群含共变量的Cox分析 通过亚组进行治疗的交互检验, p0.0001 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001 吉非替尼组事件数, 97 (73.5%) C / P组事件数, 111 (86.0%) EGFR突变阳性 吉非替尼 (n=132) 卡铂/紫杉醇 (n=129)129377210 108 103 04812162024 吉非替尼 C / P 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展生存率 无进展生存患者： 月 EGFR突变阴性 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001 吉非替尼组事件数 , 88 (96.7%) C / P组事件数, 70 (82.4%) 9142100 85141000 21 58 04812162024 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 无进展生存率 吉非替尼 (n=91) 卡铂/紫杉醇 (n=85) 月 Mok et al NEJM 361:947 2009 TKI与化疗的博弈 （初治EGFR突变敏感突变患者） Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 TKI 化疗 埃克替尼 吉非替尼 厄洛替尼 阿法替尼 顺铂 卡铂 紫杉醇 多西他赛 吉西他滨 培美曲塞 EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的缓解率 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%。 Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012 EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的PFS 对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月。 月 IPASS Median OS Gefitinib: 21.6 months C/P: 21.9 months EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的OS NEJ002 Median OS Erotinib: 22.7 months C/P: 28.9 months OPTIMALERUTA