高通量透析改善血透患者预后的优势及疗效机制

1 1 2 2 血液透析是终末期肾病患者最主要的肾脏替代方法血液透析是终末期肾病患者最主要的肾脏替代方法, ,挽救了挽救了 无数患者的生命，但血透患者长期存活率、生活质量和社会无数患者的生命，但血透患者长期存活率、生活质量和社会 回归率远未达到预期目标。 回归率远未达到预期目标。 死亡率（x/100病人年） 五年存活率 死亡率 % 3 3 ? 心血管并发症是死亡的首位病 因。血透患者发生血管事件的 风险是正常人群的3.5倍。 ? 感染是第二位的致死原因。维 持性血透患者发生脓毒症的风 险是正常人群的250倍。 心血管事件和感染是血透患者预后不良的主要原因 心血管事件和感染是血透患者预后不良的主要原因 USRDS -2008 4 4 尿毒症毒素蓄积是导致血透患者并发症的分子基础尿毒症毒素蓄积是导致血透患者并发症的分子基础 蛋白结合的 小分子毒素 中分子尿毒 症毒素 尿毒症毒素 微炎状态/氧应激 贫血/营养不良 甲旁亢/骨盐代谢异常 糖脂代谢紊乱 内皮细胞损伤 免疫功能低下 尿毒症状态 5 5 提高血透存活率提高血透存活率 和生活质量和生活质量 透析技术 透析模式：高通量透析 透析膜：通透性和生物相容性 透析液：生物纯或超纯 时间和频率：标准透析，延时 透析，每日透析 其它： 预后不良的主要危险因素 原发病：糖尿病肾病 营养不良：白蛋白低于4.0mg/l 炎症状态：CRP水平 合并症：高血压、心血管疾病、 贫血、骨盐代谢异常、等 尿毒症毒素 中分子毒素 蛋白结合的小分子毒素 高通透性 高生物相容性 充分透析是改善血透患者远期预后的关键充分透析是改善血透患者远期预后的关键 充分透析是改善血透患者远期预后的关键充分透析是改善血透患者远期预后的关键 排除社会背景和治疗法不同的影响，日本透析患者死亡风险比欧洲低2.8倍 ，比美国低3.8倍DOPPS研究结果 2-MG（L/min) 型 ： 型 ： 型 ： 型 ： 型 ： 95%的日本血透患者使用膜面积 1.5-2.0m2的高通量透析器 日本透析医学会 我国的慢性透析療法現況 2008年12月31日, 7 7 肾脏替代技术肾脏替代技术 HDHFHDF 低通量HD高通量HD 其他 超滤系数（Kuf）20ml/h/mmHg 其中一部分可属于 高效透析 尿素清除率：210ml/min 8 8 采用具有高超滤系数、高通透性和高生物相容性透析器 进行血液透析，使透析中能有更多的且分子量更大的溶 质从血液移到透析液中的透析方法。（NIH HEMO研究小组） l 高超率性超滤系数（Kuf）14ml/(hmmHg) l 高通透性2 -微球蛋白清除率20ml/min 高通量透析的定义高通量透析的定义 9 9 高通量透析改善血透患者预后具有循证学证据高通量透析改善血透患者预后具有循证学证据 ? MPO study（膜通透性与预后） Membrane Permeability Outcome Study ? HEMO trial（透析剂量和膜通透性） Dialysis Dose and Membrane Flux ? DOPPS （透析预后与实践模式） Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study ? 4D study（他汀类药物与血透患者心血管预后） Die Deutsche Diabetes Dialyse Studies 1010 欧洲9个国家666例病人，随访37.5年的RCT研究 HEMO研究MPO研究 主要终点全因死亡 全因死亡 分组及干预4组 采用22因素分析 膜通量和透析剂量 2组 膜通量 随机化中心随机，根据是否患糖尿病、年龄分 组 中心随机，根据血清白蛋白分组 目标样本量900名患者 666名患者 随访时间1.56.5年 37.5年 研究国家美国 9个欧洲国家 病人1880岁维持性透析患者（透析时间3 月），白蛋白2.6g/dl 1880岁初治患者（透析时间2月） ，初始白蛋白4g/dl 透析器最多复用20次 合成或纤维素膜 无复用 合成或纤维素膜 （低通组为纤维素膜） 透析膜膜通透性与预后研究透析膜膜通透性与预后研究 Membrane Permeability Outcome StudyMembrane Permeability Outcome Study（MPOMPO） 1111 J Am Soc Nephrol 20: 645654, 2009 高通量透析显著提高血清白蛋白4g/dL透 析患者存活率（32）。 32 膜通透性与预后（膜通透性与预后（MOP)MOP)研究亚组分析研究亚组分析 欧洲9个国家666例 病人，随访37.5 年的RCT研究. 1212 J Am Soc Nephrol 20: 645654, 2009 高通量透析显著提高糖尿病肾病患 者患者存活率（38）。 38 膜通透性与预后（膜通透性与预后（MOP)MOP)研究亚组分析研究亚组分析 1313 心血管死亡危险 20 心血管病住院率 13 新发CBVD（脑血管疾病） 52 血透剂量和膜通透性对预后的影响（HEMO Trial ） Dialysis Dose and Membrane Flux 亚组分析结果 高通量透析降低血透患者心脑血管事件风险性 心血管死亡危险 37% 心血管病住院率 17 CBVD 71 透析时间超过3.7年的患者，获益更显著 1414 血透剂量和膜通透性对预后的影响（HEMO Trial ） 高通量透析 相对风险（Relative Risk） 高通组 低通组 全因死亡 因心脏病首次住院或全因死亡 因感染首次住院或全因死亡 首次白蛋白增加15%或全因死亡 因心脏病死亡 首次住院或因心脏病死亡 因感染死亡 首次住院或因感染死亡 非血管通路原因住院 ? 因感染住院和死亡风险 ? 全因死亡风险 1515Kidney International (2006) 69, 20872093 高通量透析降低透析患者总体死亡率的证据 （大样本RCT研究） DOPPS II(0204年) 12个国家320个血净中 心,12400例血透患者 的RCT研究 1616 他汀类药物与血透患者心血管预后 Die Deutsche Diabetes Dialyse Studies(4D study) Ref: Krane, AJKD 2007 Relative risk of mortality, 95% confidence intervals 2.61 0.63 1.41 1 (ref) (1) p0.0001 vs. l-f synth (2) p=0.016 vs. l-f synth (3) p=0.0006 vs. l-f synth N = 648, Diabetics type 2 高通量透析降低2型糖尿病肾病血透患者死亡风险 1717 蛋白结合的 小分子毒素 中分子尿毒 症毒素 尿毒症毒素 高通量透析溶质清除与并发症的关系 小分子溶质：H2O，K， Na，H，尿酸等 弥散作用 对流作用 吸附作用 溶质清除机制 远期预后急性并发症 预后 1818 Low-FluxLow-Flux Urea1 Creatinine1 Vitamin B120.65 Insulin胰岛素0.05 2-microglobulin0 Albumin 白蛋白0 Urea1 Creatinine1 Vitamin B121 Insulin1 2-microglobulin0.65 0.8 Albumin 0.001 High-FluxHigh-Flux 高通透性清除中分子尿毒症毒素 高通量透析溶质清除机制的优势 1919 Cheung, A. K. et al. J Am Soc Nephrol 2006;17:546-555 高通量透析的疗效机制 2微球蛋白：评估血透疗效的重要标志物 高通量透析显著降低透前2微球蛋白水平, 降低2-微球蛋白相关的并发症和死亡风险 2020 Cheung, J Am Soc Nephrol 2006 Relative risk of mortality N = 1813 p = 0.001 清除中分子尿毒症毒素对改善血透患者预后至关重要 HEMO study 2微球蛋白是血透患者死亡风险预报因子，与感染相 关的死亡风险关系密切。 2121 IJKD 2010;4:327-32 高通量透析的疗效机制 高通量透析患者血清iPTH水平 显著低于低通量透析，改善骨 矿物质代谢，减轻iPTH和高磷 引起的心血管损害。 透析前 透析后 2222 残肾功能每下降1ml/min，死亡风险性增加81 。高通量透析患者残肾功能丢失与腹透无显著 差异，对提高血透患者存活率具有重要意义。 高通量透析延缓残肾功能丢失 months Chung S H et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18:590-597 Kidney Int.2002 2323 血膜反应 氧化应激 炎症反应 补体活化 凝血激活 免疫细胞 内皮细胞 轻 微 高生物相容性 透析不良反应 慢性并发症 高通量透析的疗效机制 2424 高通量合成膜减轻透析患者炎症反应和氧化应激 2525 德国学者研究生物相容性对终末期肾病血透患者残肾功能的影响 前瞻性配对研究，随访24个月 铜仿膜血透15例；聚砜膜血透15例 透析治疗前、透析治疗6个月、治疗12个月、治疗24个月检测残余肾功能 高生物相容性保护残肾功能 六个月后残肾功能下降六个月后残肾功能下降 (ml/min)(ml/min) 2626 高通量透析的疗效机制 保护残余肾功能 减少血管内皮损伤减少炎症反应和氧化应激 预防和改善营养不良 改善糖、脂质代谢紊乱 高通透性高生物相容性高超滤系数 增加尿毒症毒素清除 改善尿毒症症状 提高免疫力 减少心血管事件 提高生活质量和存活率 2727 高通量透析的临床应用趋势 Peter J. Blankestijn.Kidney International (2010) 77, 581587 2828 欧洲最佳透析策略实践指南 European Best Practice Guideline (EBPG) on dialysis strategy（published in 2007.） 指南2.1: 高通量透析适应征 F 降低透析相关淀粉样变 (level III); F 控制高磷血症 (level II); F 降低心血管危险事件风险性 (level II); F 改善贫血 (level III). 2929 C 指南 2.1: 高通量合成膜可以应用于延缓高危患者（血 清白蛋白40 g/l ）远期透析并发症 (level 1A ） C 高通量合成膜清除中分子物质（2-M）的作用更优， 可以推荐给低危透析病人使用 (level 2B). 修订的欧洲最佳透析策略实践指南 European Best Practice Guideline (EBPG) on dialysis strategy 3030 血液透析机 1、血泵速度200-500ml/min 2、透析液的流速500-1000ml/min 3、有容量超滤控制系统 实施高通量血液透析应具备的条件 1、生物纯/超纯水：双级反渗装置。 2、超纯碳酸氢盐透析液，在线碳酸氢盐浓缩液为佳 。 3、常规清洁和消毒机器，避免细菌污染。 透析液 3131 反渗水0.25 透析液0.25 反渗水2 透析液2 内毒素 EU/ml 反渗水30 透析液100 反渗水200 透析液200 细菌指标 CFU/ml EDTA(欧洲标准)AAMI(美国标准) 高通量透析液的水质标准 3232 反超滤，致热原进入血液 由于吸附作用强，滤器易发生凝血 透析液质量要求高，需要超纯水或生物纯透析液 对药代动力学的影响 高通量血液透析需注意的问题 3333 有亲水胶体层 没有亲水胶体层 旭化成聚砜膜 其他公司聚砜膜 膜内表面的原子力学显微图像 膜表面 亲水胶体层 膜表面 血小板 旭化成APS系列透析器亲水层设计具有良好的生物相容性 3434 APS系列高通量透析器具有更好生物相容性 JA Nagano Koseiren Shinonoi General Hospital Jpn.J.High Performance Membrane 03,Kidney # 与高通量透析治疗后比较，p0.05 旭化成高通量APS-900透析器疗效观察 4343 * 与治疗前比较，p0.05; # 与高通量透析治疗后比较，p0.05 第三军医大学大坪医院血净中心资料 旭化成超高通量APS-900透析器疗效观察 * # REXEED-LAPS-UAPS-900REXEED-LAPS-UAPS-900REXEED-LAPS-UAPS-900REXEED-LAPS-U 4444 第三军医大学大坪医院血净中心资料 SGA评估结果 营养良好轻中度营养不良重度营养不良 REXEED-L3291 APS-U5430 APS-9005210 SGA（主观全面评估法）评估结果 SGASGA评估结果显示，超高通透析不增加营养不良发生率评估结果显示，超高通透析不增加营养不良发生率 旭化成超高通量APS-900透析器疗效观察 4545 第三军医大学大坪医院血净中心资料 * 与低通组比较，p0.05; # 与高通量组比较，p0.05 # # SF-36评分结果 旭化成高通量APS-900透析器疗效观察 APS-900APS-900透析器溶质清除率和超滤系数增加，提高血液透析质透析器溶质清除率和超滤系数增加，提高血液透析质 量且不引