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药品不良反应相关知识介绍 东莞市康源药业有限分司 201306 监测的意义和基本概念 监测的进展和监测特点 adr报告填写注意事项 第一节 监测的意义和基本概念 什么是药品说明书？ 药品说明书是载明药品的重要信息的法定 文件，是选用药品的法定指南。 与安全用药有关的内容：作用与用途、用 法与用量（毒剧药品应有极量）、不良反 应、禁忌、注意事项、包装（规格、含量 ）、有效期、贮藏等 药品本质属性： 安全性、有效性、质量可控性 * 2010 shenyang pharmaceutical university 5 监测的背景 我国的adr情况 我国每年5000多万住院人次发生adr的可达 250多万人 其中因药物不良反应而死亡的有近20万人 company logo company logo 监测的背景 药品行业安全风险点 医药企业 l 研发水平和投入低； l 违规生产、经营； l 无序竞争，拼价格、拼成本、拼回扣； l 药品安全风险意识不高。 医疗机构 l 大处方、静脉滴注滥用、不合理用药 l基层医疗机构处方字迹潦草 company logo 监测的背景 社会发展 随着我国居民消费结构由温饱型向健康 型转变，对药品质量安全的需求越来越 高，药品质量安全也受到越来越多的关 注和重视。 拜斯亭降低血脂降低血脂 19971997年上市年上市 横纹肌溶解横纹肌溶解 肾功能不全肾功能不全 20012001年年 撤市撤市 修改说明书修改说明书 由于药品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、由于药品上市前研究的局限性，使得一些意外的、未知的、 发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能 显现显现 （一）弥补药品上市前研究的不足，为上市后再（一）弥补药品上市前研究的不足，为上市后再 评价提供服务评价提供服务 工作背景 美国fda 提出风险警示提出风险警示 头孢曲松钠头孢曲松钠 新生儿新生儿 死亡死亡 含钙溶液含钙溶液/ /药物药物 合用合用 肺、肾中出肺、肾中出 现钙现钙- -头孢曲头孢曲 松钠沉淀物松钠沉淀物 生产企业 联合发布消息联合发布消息 修改药品修改药品 说明书说明书 （二）促进临床合理用药（二）促进临床合理用药 国家中心对此提出关注 提出安提出安 全建议全建议 对该品种通报对该品种通报 分析、评价分析、评价 清毒、解毒清毒、解毒 、利湿、利湿 控制感染控制感染 两次蒸馏 鱼腥草鱼腥草 注射液注射液 三白草科植三白草科植 物蕺菜鲜品物蕺菜鲜品 过敏过敏 性休性休 克克 暂停该暂停该 品种品种 （三）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药（三）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药 品上市后风险管理提供技术支持品上市后风险管理提供技术支持 具有药具有药 理作用理作用 非索非那定非索非那定 不能透过血脑屏障，成为不能透过血脑屏障，成为 最受欢迎的抗过敏药物最受欢迎的抗过敏药物 特非那丁特非那丁 死亡报死亡报 告告 新型抗新型抗 组胺药组胺药 心脏毒性心脏毒性 撤市撤市 特非那定特非那定 代谢产物代谢产物 （四）促进新药的研制开发（四）促进新药的研制开发 收集收集adradr报告报告 分析分析 评价评价 研究研究 发布信息发布信息 采取措施采取措施 避免重复发生避免重复发生 齐二药事件齐二药事件 我国药品不良反应监测系统我国药品不良反应监测系统 发挥了至关重要的作用，充发挥了至关重要的作用，充 分体现了我国药品不良反应分体现了我国药品不良反应 报告制度的重大意义报告制度的重大意义 （五）及时发现重大药害事件，防止药害事件的（五）及时发现重大药害事件，防止药害事件的 蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定 我国药品风险大事记 2006-5 2006-5 齐二药事件齐二药事件亮菌甲素注射剂亮菌甲素注射剂 2006-6 2006-6 鱼腥草事件鱼腥草事件鱼腥草有关的注射剂鱼腥草有关的注射剂 2008-6 2008-6 博雅事件博雅事件免疫球蛋白注射剂免疫球蛋白注射剂 2006-7 2006-7 欣弗事件欣弗事件克林霉素磷酸酯注射剂克林霉素磷酸酯注射剂 2007-3 2007-3 佰易事件佰易事件血液制品（白蛋白）注射剂血液制品（白蛋白）注射剂 2007-7 2007-7 华联事件华联事件甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 2008-10 2008-10 完达山事件完达山事件刺五加注射液刺五加注射液 监测意义 减少药品不良反应的发生，促进 临床安全合理用药，服务监管，服务 公众，服务社会发展。 维护公众健康，维护社会稳定。 利用不良反应，增加医院效益 1、告知不良反应，防止出现医疗纠纷； 2、防范不良反应，采取治疗措施。 如干扰素的使用前建议实验检查，住院观察，化疗前给予止吐药 3、定期检查不良反应，如：实验室检查。 利巴韦林 常见的不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失。较少见 的不良反应有疲倦、头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐 等，并可致红细胞、白细胞及血红蛋白下降。 长期或大剂量应用本品，对肝功能、血象有不良影响 干扰素 1发热：治疗第一针常出现高热现象。以后逐渐减轻或消失； 2感冒样综合征：多在注射后24个小时出现。有发热、寒战、乏力、肝区痛、背痛 和消化系统症状：恶心、食欲不振、呕吐。治疗23次后逐渐减轻。对感冒样综合征 可于注射后2小时，给解热镇痛药，对症处理，不必停药；或将注射时间安排在晚上。 3骨髓抑制：出现白细胞及血小板减少，一般停药后可自行恢复。治疗过程中白细胞 及血小板持续下降，要严密观察血象变化。当白细胞计数3.0109/l或中性粒细胞 计数1.5109/l，或血小板计数40109/l时，需停药，并严密观察，对症治疗， 注意出血倾向。血象恢复后可重新恢复治疗。但需密切观察。 4神经系统症状：如失眠焦虑抑郁兴奋、易怒等。出现抑郁及精神病症状应停药。 5干扰素少见的副反应有：如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等。出现这 些疾病和症状时，应停药观察。 6诱发自身免疫性疾病：如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节 炎、荨麻疹、红斑狼疮样综合征、血管炎综合征和型糖尿病等，停药可减轻。 7脱发：发生率也挺高，在长期用药超过三个月时，几乎80%以上的病人有不同程度 的脱发。 法规 药品管理法第71条 我国实行药品不良反应报告制度 法律规定的义务！ 重要重要 法规 药品不良反应报告和监测管理办法 2011年81号部长令，7月1日实施 第13条药品不良反应/事件报告表的 填报内容应 真实、完整、准确、及时。 对监测报告最基本的要求！ 重要重要 第13条 药品生产、经营企业和医疗机构应当建立 药品不良反应报告和监测管理制度。药品生产企 业应当设立专门机构并配备专职人员，药品经营 企业和医疗机构应当设立或指定机构并配备专（ 兼）职人员，承担本单位的药品不良反应报告和 监测工作。 第14条 从事药品不良反应报告和监测的人员应 当具有医学、药学、流行病学或统计学等相关专 业知识，具备科学分析评价药品不良反应的能力 。 职 责 第17条 药品生产、经营企业和医疗机构应当配 合药品监督管理部门、卫生行政部门和药品不良 反应监测机构对药品不良反应或者群体不良事件 的调查，并提供调查所需资料。 第18条 药品生产、经营企业和医疗机构应当建 立并保存药品不良反应报告和监测档案。 要求 处罚措施： 第60条 医疗机构有下列情形之一的，由所在地卫生行政部 门给予警告，责令限期改正；逾期不改的，处三万元以下的 罚款。情节严重并造成严重后果的，由所在地卫生行政部门 对相关责任人给予行政处分： a无专职或者兼职人员负责本单位药品不良反应监测工作的； b未按照要求开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查 、评价和处理的； c不配合严重药品不良反应和群体不良事件相关调查工作的。 药品监督管理部门发现医疗机构有前款规定行为之一的，应 当移交同级卫生行政部门处理。 法律责任 基本概念 药品不良反应（adr） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药 目的无关的有害反应。 药品不良反应报告和监测管理办法 要点：合格药品 正常用法用量 与用药目的无关 基本概念 新的药品不良反应： 是指药品说明书中未载明的不良反应。 有描述，但不良反应发生的性质、程度、后果或 者频率与说明书描述不一致或者更严重的，按新 的处理。 基本概念 严重药品不良反应： 是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应： 引起死亡； 危及生命 致癌、致畸、致出生缺陷； 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的 损伤； 导致住院或住院时间延长。 导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现 上述所列情况的。 基本概念 药品群体不良事件 是指同一药品在使用过程中，在相对集中的 时间、区域内，对一定数量人群的身体健康或者 生命安全造成损害或者威胁，需要予以紧急处置 的事件。 同一药品：指同一生产企业、同一药品名 称、同一剂型、同一规格。 第二节 监测的进展和监测特点 药品风险管理指南 1、上市前风险评估 2、药物警戒规范与药物流行病学评估 3、风险最小化执行方案的制定与应用 4、fda与公众的风险交流 全球管理的演变 adr 药物警戒 风险管理 法规方面 法规支持 -药品管理法 主席令第45号 自2001年12月1日起施行 -药品不良反应报告和监测管理办法 卫生部 第81号 令 于2011年5月4日发布，7月1日实施 风险管理方面 l处置多起突发事件。 l发布药品不良反应信息通报。 l修改说明书。 l召开企业沟通会。 l推进药品生产企业风险管理计划。 l重点品种监测。 历年adr病例报告数量 加强医疗机构的adr监测 十分关键！ 在医疗机构开展药物警戒已是燃眉之急！ 第三节 adr报告填写注意事项 填写注意事项 1.字迹要清晰，工整 药品不良反应/事件报告表是药品安全性监测工作的重要 档案资料，手工报表需要长期保存，因此务必用钢笔书写，填 写内容、签署意见（包括有关人员的签字）字迹要清楚，不得 用报告表中未规定的符号、代号、不通用的缩写形式和花体式 签名。其中选择项画“” ，叙述项应准确、完整、简明，不 得有缺漏项。 2.每一个病人填写一张报告表 药品不良反应/事件报告表 报告表分为6部分: 报告基本信息 患者基本情况 使用药品情况 不良反应/事件详细信息 不良反应分析及关联性评价 报告人和报告单位信息。 新增 新增 新增 新增 食物、花粉 新增，方便上报和名称规范 去激发 再激发 新增 填写详细要求 1.报告基本信息 首次报告 跟踪报告（新增） 如果报告的是跟踪报告，搜索到原始报告后在原始报告上 进行修改，补充资料后保存。 编码 是报告单位内部编码,电子上报后系统自动形成的电子编 码,报告单位要记录在纸制报告上 1.报告的基本信息 报告类型分四类 新的一般：说明书中没有，不属于严重的 新的严重：说明书中没有，属于严重的 严 重 的：说明书中有，属于严重的 一 般 的：说明书中有，不属于严重的 选择药品不良反应报告表的填报单位的类型 医疗机构 生产企业 经营企业 个人 其他 l医疗机构：指从事预防、诊断、治疗疾病活动并使用 药品的机构。 l生产企业、经营企业：指药品的生产企业和药品的销 售企业。 l个人：指作为消费者本人 1.报告的基本信息 2.患者基本信息 患者姓名 成人：填写患者真实全名。 新生儿或胎儿： 当新生儿被发现有出生缺陷时，如果报告 者认为这种出生缺陷可能与孕妇在怀孕期间服用 药品有关时，患者是新生儿。 如果不良反应涉及胎儿/乳儿或者母亲，或 者两者均涉及，报告人认为不良反应的发生与母 亲在怀孕、哺乳期间服药有关时： 2. 患者基本信息 胎儿、乳儿患者姓名的填写方法： 如果不良反应没有影响胎儿/乳儿，患者是母亲。 如果不良反应是胎儿死亡或自然流产，患者是母亲。 如果只有胎儿/孩子出现不良反应（除了胎儿自然流产/ 胎儿死亡），患者是胎儿/乳儿，将母亲使用的可能引起胎 儿/孩子出现不良反应的药品列在可疑药品栏目中。 如果胎儿/乳儿和母亲都有不良反应发生，应填写两张 报告表，并且注明两张报告表的相关性。 2.患者基本信息 性别：按实际情况选择 出生日期：患者的出生年应填写4位，如1987 年5月13日。 如果出生日期无法获得，应填写发生不良反应 时的年龄。 民族：应准确填写。 体重：注意以千克（公斤）为单位。 如果不知道准确的体重，可做一个最佳的估计。 2.患者基本信息 联系方式 最好填写患者的联系电话或者手提电话。 如果填写患者的通信地址，请附上邮政编码。 原患疾病 即本次用药病历中的诊断，诊断疾病应写标准全称 。如急性淋巴细胞白血病，不能写all。 2.患者基本信息 医院名称、病历号/门诊号 如为医疗机构上报，医院名称项下填写医院全称。病 例号/门诊号项下填写该患者的病历号； 如为生产企业上报，医院名称项下填写病例发生的医院名称 。病例号/门诊号项下填写adr所发生的生产企业全称。 如为经营企业上报：医院名称项下填写经营企业全称 。病例 号/门诊号填写药店。 2. 患者基本信息 既往药品不良反应/事件情况 包括药物过敏史。一般不选择“不详”，应填写有或无 。 如果选择“有”,应在简述栏内具体说明对何种药品过敏。 家族药品不良反应/事件 根据具体情况选择 ，可填写有、无或不详。如果需要详细 叙述，请另附纸说明。 相关重要信息 吸烟史 饮酒史 妊娠期 肝病史 肾病史 过敏史：食物 、花粉 、其他 3. 使用药品情况 怀疑药品：报告人认为可能与不良反应发生有关 的药品。 批准文号：这是新增栏目，目的是避免差错。 基层报告单位填写报告时要注意及时收集批准文 号，不可事后去收集，以防差错。 l商品名称：填写药品的商品名。如果没有或者不 知道商品名，填写不详。 通用名称（含剂型）：填写完整的通用名。 l剂型：选择剂型时要注意与通用名称的剂型一致 。 3. 使用药品情况 生产厂家：填药品说明书上的药品生产企业的全 称。 批号：填写药品包装上的生产批号，如980324。 注意不要与生产日期、有效期、批准文号相混淆 用法用量：包括每次用药剂量、给药途径、每日 给药次数。这里要注意给药途径的选择。 3. 使用药品情况 用药起止时间（纸质报表） 指使用药品的同一剂量的开始时间和停止时间，一般 情况下，按年月日至年月日格式填写。如果用药过程中改 变剂量应另行填写该剂量的用药起止时间，并予以注明。 l用药时间大于一年时，填写xxxx年月日xxxx年x年x日的格式； l用药起止时间小于一年时，填写月日x月x日的格式； l如果使用某种药品不足一天，可填写用药持续时间。例如 ：一次或者静脉滴注一小时。 用药原因 填写使用该药品的原因，应详细填写。如患者既往高 血压病史，此次因肺部感染而注射氨苄青霉素引起不良反 应，用药原因栏应填肺部感染，而不应填写高血压。 3. 使用药品情况 并用药品：指发生此药品不良反应时患者除怀 疑药品外已经使用的其他用药情况，包括患者 自行购买的药品等。 并用药品不包括治疗不良事件的药品。 关注并用药品 并用药品的信息的重要性： 并用药品的信息可能提供以前不知道的药品之间的相互 作用的线索，或者可以提供不良反应的另外的解释。 并用药品的信息可能提供药品质量方面的线索，比如不 良反应为寒战、发热或其他聚集性表现的报告。 故须列出并用药品的信息 4. 不良反应/事件详细信息 不良反应/事件名称 明确药源性疾病的填写“疾病名称” 不明确的填写“不良反应中最主要、最明显的症状”。 例如：不良反应表现：患者从年月日开始使用，1.0g, 1次/日，静 滴,日患者胸腹部出现斑丘疹，有瘙痒感。继续使用后丘疹面积增大。不良 反应名称可填写皮疹。 l不良反应名称的选取参考who药品不良反应术语集 不良反应名称尽可能不带“星号”。 不允许填写“不详”，尽量不填写“不适”。 4. 不良反应/事件详细信息 不良反应/事件发生时间 l填写不良反应发生的确切时间。 l当一个新生儿被发现有出生缺陷，不良事件的发 生时间就是“孩子的出生日期”。 l当一个胎儿因为先天缺陷而发生早产或流产时， 不良反应的发生时间就是“怀孕终止日期”。 4. 不良反应/事件详细信息 3个时间： 不良反应发生的时间； 采取措施干预不良反应的时间； 不良反应终结的时间。 3个项目： 第一次不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查； 不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查； 发生不良反应后采取的干预措施结果。 2个尽可能： 不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体； 与可疑不良反应/事件有关的辅助检查结果要尽可能明 确填写。 不良反应/事件过程描述 f药品不良反应/事件过程及处理 a 常见的错误 三个时间不明确，如“入院后第x天、用药后第x天 ” 没有写不良反应的结果 干预措拖过于笼统。如“对症治疗”、“报告医生” 过于简单。如“皮疹，停药。” 严重病例没有体温、血压、脉搏、呼吸的记录 多写原患疾病症状 注意 注意用药起止时间、不良反应发生时间应 与报告时间和过程描述中的有关时间的一 致性。 注意用药起止时间、不良反应发生时间和 报告日期与药品有效期的合理性。 案例分析1 患者因败血症静滴万古霉素1g bid ,6月5日（发生adr时 间）患者尿量明显减少,300ml/d。急查肾功 cr440mol./l,bun21.6mmol/l。 （第一次adr出现时的 相关症状、体征和相关检查）。患者用药前肾功能及尿量 均正常。即（干预时间）停用万古霉素。 （采取的干预 措施）。停药后患者尿量逐渐增多，至6月10日（终结时 间）尿量恢复正常。6月11日复查肾功能：cr138mol/l ，bun7.2mmol/l 。（采取干预措施之后的结果） 案例分析2 患者因真菌性败血症（热带念珠菌）用5%gs+二性霉素b脂 质体25mg缓慢静滴,于13:15结束。 13：20（发生adr时间）出现寒战，心率增至160次/分， bp160/106mmhg,r加深至40次/分。（第一次adr出现时的 相关症状、体征和相关检查）。 立即（干预时间）予非那根25mg im,安定、吗啡静推。（ 干预措施。 于14：00（终结时间）上述症状缓解。（采取干预措施之 后的结果） 4. 不良反应/事件详细信息 不良反应结果 痊愈 好转 未好转 不详 有后遗症 表现： 死亡 直接死因： 本次不良反应经采取相应的医疗措施后的结果，不是指原患 疾病的后果。例如患者的不良反应已经痊愈，后来又死于原 患疾病或与不良反应无关的并发症，此栏仍应填痊愈。 不良反应经治疗后明显减轻，在填写报告表时没有痊愈，但 是经过一段时间可以痊愈时，选择“好转”。 4. 不良反应/事件详细信息 不良反应结果 不良反应经治疗后，未能痊愈而留有后遗症时，应注明后 遗症的表现。后遗症即永久的或长期的生理机能障碍，应 具体填写其临床表现，注意不应将恢复期或恢复阶段的某 些症状视为 “后遗症” 。 患者因不良反应导致死亡时，应指出直接死因和死亡时间 。 对原患疾病的影响 不明显 病情延长 病情加重 导致后遗症 导致死 亡 不良反应对原患疾病产生的影响，依据实际情况选择。 4. 不良反应/事件详细信息 去激发/再激发 l停药或减量后，反应/事件是否消失或减轻？ 是 否 不明 未停药或未减量 l再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件？ 是 否 不明 未再使用 l意义：体现药品与不良事件的关联强度。但再激 发在伦理上一般是不可接受的。 5.不良反应分析及关联性评价 adr分析主要遵循以下五条原则 l用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系 ？（除了先因后果这个先决条件外，原因与结果 的间隔时间也应符合已知的规律） l反应是否符合该药已知的不良反应类型？ l停药或减量后，反应是否消失或减轻？ l再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件？ l反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进 展、其他治疗的影响来解释？ 不良反应/事件分析及关联性评价 12345 肯定 很可能？ 可能？ 可能无关？ 待评价：需要补充材料才能评价 无法评价：评价的必需资料无法获得 1用药以来的时间顺序是合理的；2该反应与已知的药品不良反应相符合； 3停药后反应消失或减轻；4重新用药，反应再现； 5无法用并用药、病人的疾病来合理解释。 案例分析 某患者因糖尿病于x日予灯盏细辛注射液2支+ns250ml静滴, 当还剩余10ml时,病人出现寒战、恶心、胸闷、剧烈呕吐 ，发热，立即停药，断而出现抽搐、面色苍白、大小便失 禁，呼之不应。予肌注非那根等处理后，病人逐渐好转。 （血压：75/48mmhg, 脉搏：120次/分，呼吸：26次/分 ，体温：38.8度） 符合：1、时间合理 2、符合已知反应类型 5、不能用病程进展等因素解释；排除输液反应 评价结论：可能 常见的严重不良反应 全身性：过敏性休克、严重过敏样反应 皮肤及其附件：严重药疹 消化系统：肝损害、消化道出血、黄疸、呕吐 呼吸系统：呼吸困难、喉水肿、急性哮喘 循环系统：高血压、低血压、紫绀、心律失常、心脏骤停 血液系统：溶血、骨髓抑制、血液成分变化 泌尿系统：肾功能损害、血尿、尿潴留 神经系统：昏迷、眩晕、晕厥、抽搐 后遗症 三致 其它严重不良反应