肿瘤遗传ppt课件VIP

Cancer genetics 肿瘤遗传学 1 梅艳芳子宫癌 沈殿霞肝癌 陈晓旭乳腺癌罗京恶性淋巴瘤 。 。 乔布斯、 查韦斯、 黄 菊、 2 中国癌症发病率与死亡率 l2012年中国癌症报告：每年新发癌症病例约337万，死 亡约211万 l2012年世界癌症报告：每年癌症新发病例约1400万，死 亡约800万 l中国新发病例占全球新发病例22%，死亡人数占26% l男性当中肺癌发病率最高，女性是乳腺癌。 l癌症发病谱，发展中国家穷癌（由饮食、生活条件差等 原因诱发的癌症）高发，如胃癌、食管癌等；发达国家 富癌（由高脂蛋白饮食、缺少运动等原因诱发的癌症） 增多，如乳腺癌、肺癌、直肠癌等。 l中国穷癌和富癌并存。 3 Cancer Genetics lCancer is due to genetic changes in individual cells which then proliferate and pass on the mutations l肿瘤的发生是由遗传因素和环境因素共同 作用的结果； l肿瘤细胞是一个积累了不同基因突变的体 细胞，由此可导致增殖失控，分化受阻， 凋亡受抑，故肿瘤是体细胞遗传病。 4 Three main forms of cancer carcinoma (Epithelial tissue) Sacoma (Mesenchymal tissue) Lymphoma (Lymphoid)Leukimia (Hematopoietic) Other Hematopoietic and lymphoid malignancies melanomas ALL AML 5 6 Overview l遗传性癌前病变 l细胞癌变的基础遗传变异 l肿瘤相关的信号转导通路 l肿瘤癌变机制的探索 7 遗传学癌前病变遗传学癌前病变 l染色体病的癌变倾向 l单基因遗传的癌变倾向 8 9 染色体病的癌变倾向染色体病的癌变倾向 lDown综合征：患者急性淋巴细胞性白血病 的发病率高达1/95（群体发病率为1/3 000 ）； lKlinefelter综合征：病人易继发乳房癌或性 腺母细胞瘤； lTurner综合征：病人的条索状卵巢倾向于 恶变为卵巢癌。 10 单基因遗传的癌变倾向单基因遗传的癌变倾向 l家族性腺瘤样息肉(AD)：APC基因5q21；解 剖部位及病理变化相同。 lI型神经纤维瘤(AD) ：NF1基因17q11.2； l家族性乳腺癌(AD) ：BRCA1定位于17q21, BRCA2定位于13q12； l家族性视网膜母细胞瘤(AD) ：Rb基因13q14 。 11 染色体不稳定综合征染色体不稳定综合征 lBloom综合征(AR)：染色体变化包括断裂、 SCE等；易患各种肿瘤和白血病；基因定 位15q26.1 。 lFanconi贫血(AR) ：易患白血病； FAA基 因定位16q24.3 。 l共济失调毛细血管扩张症(AR) ：易患白血 病和免疫缺陷； ATM基因定位11q22。 l着色性干皮病(AR) ：易患皮肤癌；XPA基 因定位9q22.3， XPC定位于3q25。 12 细胞癌变的基础遗传变异 l肿瘤中染色体特异的重排 -癌断点(cancer breakpoint) -染色体重排（图12-1，表12-1） l脆性位点 -小细胞肺癌细胞病人表现为高频率 的fra(3p14) -miRNA基因与脆性位点同位或相邻 13 CML病人的Ph1染色体 14 肿 瘤染色体易位%相关癌基因 Burkitt 淋巴瘤t(8; 14)(q24; q32) t(8; 22)(q24; q11) t(2 ; 8)(q11; q24) 80 15 5 MYC 慢性粒细胞性白血病t(9; 22)(q34; q11)9095BCR-ABL 急性淋巴细胞性白血病t(9; 22)(q34; q11)15BCR-ABL 急性T淋巴细胞性白血病（ 仅例举部分） t (1; 14)(q32; q11) t (10; 14)(q24; q11) t (8; 14)(q24; q11) t (7; 10)(q35; q24) 7SCL TCL/HOX11 TCRA/MYC HOX11 急性淋巴母细胞性白血病t(1; 19)(q23; p13)36TCF-PBX1 急性髓细胞性白血病t(15; 17)(q22; q11) t(6; 9)(p23; q34) 95RARA-PML CAN-DEK 慢性淋巴细胞性白血病t(11; 14)(q13; q32)30BCL1 滤泡性淋巴瘤t(14; 18)(q32; q21)95GCL2 血液系恶性肿瘤染色体易位 15 癌基因(oncogene, onc)(oncogene, onc) l病毒癌基因和细胞癌基因 (v-onc -glioblastoma; -lukemia; -lung cancer; -pancreatic carcinoma; -sarcoma; -Wilms tumor 34 肿瘤抑制基因及其蛋白质产物的功能肿瘤抑制基因及其蛋白质产物的功能 基因遗传性肿瘤 存在体细胞突变的肿瘤 蛋白产物的功能 RB1视网膜母细 胞瘤 小细胞肺癌、乳腺癌、 膀胱癌、胰腺癌 转录调节因子； E2F结合区 TP53Li-Fraumeni 综合征 存在与50%的肿瘤转录因子；调节细 胞周期及凋亡 APC家族性结肠 息肉症 结肠直肠癌、纤维样肿 瘤 与微管结合，调节 -catenin蛋白活性 WT-1WAGRWilms瘤转录因子 NF-11型神经纤 维瘤 黑色素瘤、神经母细胞 瘤 P21RAS-GTP酶 PTEN多发性错构 瘤 胶质母细胞瘤、前列腺 癌、乳腺癌、甲状腺癌 磷酸酶；抑制细胞 周期依赖激酶(p27) 35 基因 /定位遗传性肿瘤综合征体细胞突变的肿瘤产物功能 CDK4/12q14.2家族性恶性黑色素瘤黑色素瘤周期依赖性激酶 CDKN(P16) /9p21.3家族性恶性黑色素瘤黑色素瘤、胰腺癌、Li-Fraumeni 综合征 周期依赖性激酶抑制因子 EXT1；2/8q24； 11p11 遗传性多发性外生骨疣骨癌糖基转移酶（信号传导 因子） HRPT2(CDC73) /1q31.2 甲状旁腺功能亢进甲状旁腺瘤、下颌纤维 瘤、胰腺 癌、肾皮质腺瘤 细胞分裂周期蛋白 MEN1/11q13.11型多发性内分泌肿瘤肾上腺瘤、垂体瘤、胰岛细胞癌 、肺癌、甲状旁腺癌 信号传导因子 NF1/17q11.21型神经纤维 瘤病神经纤维 瘤、神经母细胞瘤、脑 脊膜瘤 RAS相关-GTP酶（信号 传导因子） NF2/22q12.22型神经纤维 瘤病神经鞘瘤, 脑脊膜瘤, 室管膜细胞 瘤、听觉神经瘤 生长负调 控因子 PTCH/9q22.3遗传性基底细胞瘤综合 征(Gorlin 综合征) 皮肤基底细胞癌、髓鞘母细胞瘤信号传导因子 VHL/3q25.3Von-Hippel Lindau 综合征 肾细胞癌、脑血管母细胞瘤、嗜 铬细胞瘤 信号传导因子 部分肿瘤抑制基因及其相关蛋白产物功能 36 Comparison of oncogenes and tumor suppressor genes 特点原癌基因肿瘤抑制基因 基因属性正常生长和增殖必需增殖负调控,分化必需 遗传损伤点突变,转位,基因扩 增 点突变,等位基因丢失 致癌方式 显性突变,杂合子致癌 隐性突变,纯合子致癌 遗传方式体细胞突变,不遗传部分种质突变,可遗传 多见癌肿白血病,淋巴瘤实体瘤 37 基因组稳定性变异 l基因组稳定性变异有别于染色体变异、原癌基 因以及肿瘤抑制基因的另一类遗传损伤，涉及 细胞内DNA修复系统的缺陷，是与细胞癌变相 关的第四类遗传变异，也能引起细胞癌变。 l遗传损伤属基因组稳定性守护基因(genomic stability caretaker)的突变。 l常见的细胞遗传学变异多见于结直肠癌病人的 微卫星不稳定(microsatellite instability, MSI)。 38 microRNAmicroRNA与细胞癌变与细胞癌变 l某些非编码基因转录的调控性小RNA (microRNA, miRNA)也参与了细胞癌变的 过程。见表观遗传一章。 l人类基因组内约有250个miRNA的基因。 l多数miRNA由1825个核苷酸组成，主要 功能是RNA介导的基因表达负调控；它通 过诱导目标mRNA降解或阻止mRNA翻译 ，特异地靶向抑制目标编码基因的表达。 39 肿瘤相关的信号传导通路肿瘤相关的信号传导通路 l信号传导通路主要由 一系列蛋白因子（信 号分子）及其受体、 蛋白激酶以及抑制因 子等组成一个连锁反 应的传导体系，以此 调控包括细胞周期在 内的各种生理、生化 活动。 40 The hypothesis of carcinogenesis l肿瘤的单克隆起源假说(The monoclonal nature of cancer) l细胞凋亡学说 lKnudson的两次突变假说 (Knudsons two-hit hypothesis)与癌 肿发生的多步骤遗传损伤学说(multi- step tumorigenesis) 41 The monoclonal nature of cancer 癌肿组织是单细胞起源的，即肿瘤的单克隆 性(monoclonality) l在G-6-PD缺乏症杂合子女性癌肿患者中的分析 表明，癌肿细胞只表达G-6-PD等位基因中的一 个，而不是二个都表达，并无异质性。 l慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的 Ph1染色体。 42 43 细胞凋亡学说细胞凋亡学说 l细胞凋亡学说：细胞转化癌变是细胞凋亡调 控机制紊乱引发的，主要表现为凋亡抑制或 凋亡逃逸，细胞分裂增殖能力增强引起细胞 癌变。 l如BCL-2抑制凋亡始动；突变型p53失去抑 制细胞增殖、诱导分化的功能可能与其抑制 凋亡效应分子半胱天冬酶的凋亡诱导作用相 关。 44 Knudsons two-hit hypothesis l无论是遗传性肿瘤还是散 发性肿瘤的发生均需二次 或二次以上的突变。 l遗传性肿瘤： 第一次突变发生在生殖细 胞，或由亲代遗传而来。 第二次突变发生于体细胞 中，从而使细胞癌变。 l散发性/非遗传性肿瘤： 两次突变均发生在体细胞 中。 45 Multi-Step Tumorigenesis 多个原癌基因被激活