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dept pharmacol 人工合成抗菌药 （artificial synthetic antibacterial drugs） 药理教研室 李春艳 大纲要求: 1、掌握喹诺酮类药物（尤其是第三代）：诺氟沙星、 培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星、洛美沙 星等的抗菌作用；药动学特点；应用；耐药性和不良 反应。 2、熟悉磺胺类（sd、smz、siz）、甲氧苄啶等的抗菌 作用；作用机制；体内过程；用途；主要不良反应； 耐药性和合理用药。熟悉局部感染用药磺胺米隆（ sml）、磺胺嘧啶银（sd-ag）及磺胺醋酰（sa）的应 用和注意事项。 专业词汇： quinolones; norfloxacin; ofloxacin; ciprofloxacin; sulfadiazine; sulfamethoxzole; trimethoprim phamacol, fudan 概论 本章学习内容： 一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、其他 phamacol, fudan 喹诺酮类 一、结构 phamacol, fudan 喹诺酮类 二、分代 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“f”） 1990年前上市： 诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、依诺沙 星、氧氟沙星 phamacol, fudan 喹诺酮类 1990年后上市: 左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 托氟沙星、司氟沙星、那氟沙星 第四代 莫西沙星、克林沙星 phamacol, fudan 喹诺酮类 三、抗菌作用 1、抗菌谱广（广谱杀菌） g-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋 球强；绿脓（环丙、氧氟、莫西） g+菌：金葡、链球敏感 分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌、军团菌 ：敏感 phamacol, fudan 喹诺酮类 2、作用机制独特：抑dna回旋酶和dna拓扑异 构酶（与其他抗菌药无明显交叉耐药性） 3、pae较长 4、给药途径广（口服、注射均可） 5、生物利用度较高，通透性较好 6、不良反应较小 phamacol, fudan phamacol, fudan 喹诺酮类 四、耐药性 存在交叉耐药，有增长趋势 机理： 1、回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 2、细胞膜通透性，菌体内药浓 3、主动排出机制 phamacol, fudan 喹诺酮类 五、药动学 吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余 吸收率80% 分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关 节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗 浓度 代谢与排泄：差异较大（见表） phamacol, fudan 喹诺酮类 phamacol, fudan 喹诺酮类 1）泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺, 淋菌性尿道炎，宫颈炎等显效 六、临床应用 2）肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3）呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 phamacol, fudan 喹诺酮类 4）结核杆菌： 氧氟、环丙、左氧、司氟（帕） 5）绿脓：氧氟、左氧氟、环丙 6）其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感 染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟） phamacol, fudan 七、不良反应 1）胃肠道反应（较常见） 厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3- 5%） 喹诺酮类 2）中枢神经系统 兴奋症状，可逆。可能是药物阻断了gabaa 受体所致 phamacol, fudan 喹诺酮类 3）过敏反应 5）软骨损害 4）光敏反应 洛美沙星、司帕沙星 禁忌：儿童、孕妇；精神病、癫痫；茶碱、 nsaid；日照 phamacol, fudan 喹诺酮类 八、常用药物 诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“f”喹诺酮类 f为35-45%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，亦可用于呼吸道、 皮肤软组织、眼科感染，疗效一般 phamacol, fudan 喹诺酮类 环丙沙星（ciprofloxacin） f为60%-80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低 抗菌作用：对g-杆菌最强：如大肠、痢疾、流 感、绿脓等；对产酶淋球、耐药金葡、伤寒及 tb杆菌有效 应用：胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及 皮肤软组织感染，伤寒，二线治疗tb药 phamacol, fudan 氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸） 喹诺酮类 f比诺氟沙星高1倍 分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均 可达有效浓度，尿液浓度高（与左氧氟沙星 并列首位） 抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌） 应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织 、耳鼻喉、眼科感染等治疗伤寒及抗tb杆菌 二线药 phamacol, fudan 喹诺酮类 左氧氟沙星（levofloxacin，可乐必妥） 为氧氟沙星的左旋异构体 抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋 体）的2倍，不良反应少 phamacol, fudan 喹诺酮类 洛美沙星（lomefloxacin） 生物利用度高（90-100%） 抗菌活性同氧氟沙星 t1/2长，存在pae， 1次/d 光敏反应发生率较高 phamacol, fudan 喹诺酮类 氟罗沙星（fleroxacin，多氟沙星） 抗菌谱广：除一般敏感菌外，对厌氧菌，支 、衣原体强 体内抗菌活性强（氧氟、环丙） 生物利用度高（近100%） t1/2长，1次/d 应用：似氧氟，去tb，加厌氧菌，支、衣原体 感染 phamacol, fudan 喹诺酮类 司帕沙星（sparfloxacin，司氟沙星） 对g+菌作用强（葡萄球、链球），对mrsa高浓 度抑制；对支原体、衣原体强；分支杆菌有效 t1/2长（17.6 h），1次/d 应用：敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌；支原 体、衣原体感染；第二线抗tb药 不良反应 光敏性皮炎 phamacol, fudan 喹诺酮类 莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin） 对g-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 对mrsa有效,对绿脓杆菌最强 phamacol, fudan 磺胺类 一、总论 优点： 抗菌谱较广；某些感染有显效：流脑（sd） 、伤寒（smz+tmp）；使用方便（口服制剂 ），稳定性强 缺点： 不良反应较多：肾损害，过敏 抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性 phamacol, fudan 磺胺类 二、分类 1）用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/224h ）：磺胺多辛（sdm） 1次/3-7d phamacol, fudan 磺胺类 2）用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（sasp） 3）外用磺胺 磺胺米隆（sml）、磺胺醋酰（sa） 磺胺嘧啶银（sd-ag） phamacol, fudan 磺胺类 对氨苯甲酸 磺胺甲噁唑 对氨基苯磺酰胺 磺胺嘧啶 三、作用机制 phamacol, fudan 磺胺类 嘌呤、嘧啶 二氢 蝶啶 l谷 氨酸 + + 二氢叶酸 二氢叶 酸还原 酶 四氢 叶酸 一 碳 转 移 酶 合成蛋白 质 二氢叶酸 合成酶 叶酸还原酶 外源性叶 酸（人及 动物） 磺胺类 砜类 paba （-） tmp 抑菌；广谱；首剂加倍；脓液；普鲁卡因；不良反应 phamacol, fudan 磺胺类 四、抗菌谱 较广（多数g+、g-菌） 敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏（g-杆菌）：肠菌、流感、伤寒（smz） 、绿脓、沙眼衣原体、疟原虫 无效：g+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体 phamacol, fudan 磺胺类 另本类药物选择性： sd脑膜炎球菌 smz+tmp伤寒、鼠疫 sdm疟原虫、麻风、结核 sml、sd-ag绿脓 phamacol, fudan 磺胺类 五、临床应用 1）流脑 首选sd；次选氯霉素、第二、三 代头孢菌素、青霉素 2）呼吸道感染 选用中、短效，如sd、 smz+tmp 3）尿路感染 siz，smz+tmp 4）肠道感染 溃疡性结肠炎-sasp 肠炎、菌痢-smz+tmp 伤寒-smz+tmp phamacol, fudan 磺胺类 5）外用 a.创面感染（化脓、绿脓）；烧伤-sml、 sd-ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用） b.眼部感染 sa 6）疟疾预防 sdm（防疟片2号：sdm+乙胺嘧 啶） phamacol, fudan 磺胺类 六、不良反应 1）肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾， 致结晶尿、血尿、管型尿，以sd多见 预防措施：多饮水，大于1.5l/d；碱化尿液（ nahco3）；老年、肾功能不全慎用 2）过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等 ，注意用药史 phamacol, fudan 磺胺类 3）造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺g- 6-pd可致溶血性贫血 4）消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻 5）神经系统：头晕、乏力 phamacol, fudan 磺胺类 思考： 1.抗菌谱广？ 多数细菌有paba途径 2.毒性低？ 人体靠外源叶酸，不能 自己合成 3.耐药性（交叉）？ 同一机制 （1）酶提高识别力与磺胺亲和力 （2）细菌改变代谢途径：自身制造paba，增加 酶量，利用外源叶酸等 phamacol, fudan 其他类 甲氧苄啶（trimethoprin, tmp）1968 1.抗菌谱：与磺胺相似，较广 2.机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用 协同增效（sd+tmp，smz+tmp） 3.应用（与磺胺合用，不单用） ： 呼吸道、流脑、泌尿道 、伤寒 phamacol, fudan 其他类 4.不良反应 1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可 逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用 phamacol, fudan 其他类 硝基呋喃类 （抗菌谱广、作