ARB的药理学特性PPT演示课件VIP

追本溯源： ARB的药理学特性 ARB的发现之旅 ARB的药理学特性 ARB的疗效与安全性 目录 2 RAS发展中的里程碑事件 Dr. Timmermans 17(5):331-333. 4 缬沙坦的研发工具与诺贝尔奖 钯催化交叉偶联反应 柏林墙倒前夕，可能无人想到，人类抵御疾病历史上一个 重要的坐标也落在德国。1989年11月8日， Buhlmayer在 瑞士巴塞尔合成了缬沙坦，那个阴冷的午后，彼时的化学 家尚不知这将是高血压制药领域前所未有的珍贵发现 与时间赛跑，Buhlmayer率领的团队，领先竞争对手， 提前2周递交缬沙坦的专利。1990年于瑞士优先评审并 获得审批 2000年，代文研发小组荣获美国化学协会“化学界英 雄”殊荣 2010年，三位化学家因钯催化交叉偶联反应技术(合成缬沙 坦的工具)获得诺贝尔化学奖 5 ARB的发现之旅 ARB的药理学特性 ARB的疗效与安全性 目录 6 ARB的结构差异 从结构上来说，此类药物中的大部分成员(氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦 和厄贝沙坦)均包含一个双苯基四氮唑基团 这个基团的作用是协助药物分子将其活性部分与AT1 受体结合。不同 的ARB 中，双苯四氮唑基团与不同的亚基结合 替米沙坦的分子中没有双苯四氮唑基团，而是新型双苯并咪唑结构， 脂溶性高 Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14. 7 ARB通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合 抑制RAS过度激活 Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14. 血管紧张素I 血管紧张素原 肾素 血管紧张素II ACE 血管紧张素转换酶 AT1受体 AT2受体 血管收缩 血管平滑肌肥厚 水钠潴留 交感神经激活 血管扩张 参与细胞生长、 修复与正常死亡 ARB 8 AT1受体介导升压和靶器官损伤等不利作用， 而 AT2受体介导降压和靶器官保护等有利作用 AT1受体功能 持续表达 通过肾小管介导肾重吸收钠 介导血管收缩、交感神经激活 介导细胞生长 抑制血管内皮功能 平滑肌增殖 刺激结缔组织沉积 促进低密度脂蛋白转运 AT2受体功能 主要在应激或损伤状态下表达 介导血管舒张 (?) 抑制细胞增殖 介导细胞分化 介导组织再生，凋亡 Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9. 9 细胞质量由细胞生长和细胞 凋亡之间的平衡调节决定 激活AT1受体产生细胞生长 和增殖 激活AT2受体诱导细胞凋亡 生理状态下， AT1受体和AT2受体平衡调节各项功能 de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24. 10 病理状态下，如阻断AT1受体，则未被受体结合的 血管紧张素II水平升高，进而激活AT2受体 Unger T, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000 Jun;1(2 Suppl):S6-9. 11 ARB类药物在对AT1受体亲和力相同的情况下 ，选择性越高，对AT2受体阻断越小，从而带来 更多保护 而且AT1受体被高选择性阻断后，未被受体结合 的血管紧张素II水平升高，进一步导致AT2受体 被激活 Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14. 12 AT2受体拮抗， 可逆转ARB的降压作用 de Gasparo M, et al. Regul Pept. 1999 May 31;81(1-3):11-24. 图示为在肾性高血压大鼠 模型中，ARB氯沙坦单独 或联合AT2受体拮抗剂PD 123319治疗，对SBP的 影响 13 AT2受体拮抗， 可部分逆转ARB抑制心肌梗死作用 溶媒对照组 (0.9%生理盐水) 缬沙坦组 心肌梗死面积(%) 无抑制剂 +艾替班特 +PD123319 *P95且 95且 110mmHg，年龄35-70岁），随机接受缬沙 坦160mg或奥美沙坦20mg治疗8周 1. Destro et al. Adv Ther 2005;22(1):32-43. 2. Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14. *P0.001 vs 氯沙坦和替米 沙坦 随机、双盲、安慰剂和活性药物对照、交叉研究， 30例门诊轻至中度高血压患者，经4周的安慰剂洗脱 后，随机接受缬沙坦(80mg）、氯沙坦(50mg)、替 米沙坦(40mg)或安慰剂治疗；每个治疗期为4周，然 后经2周的安慰剂洗脱后，换用另1种药物或安慰剂 再治疗4周。为期26周 缬沙坦 奥美沙坦 *P0.01 vs 奥美沙坦 治疗2周平滑指数 给药后每小时血压变化的均值与标准差的比值，是平稳降压的指标 41 安全性方面： 缬沙坦组低血压发生率与安慰剂组相当 导致治疗中断的低血压发生率(%) 安慰剂组缬沙坦组 P=NS 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 Cohn JN, et al. N Engl J Med 2001;345:1667-1675. Val-HeFT研究纳入16个国家、302个试验中心、5010例心力衰竭患者(合并冠心病比例约 57%)，在标准抗心衰治疗*基础上加用缬沙坦320mg/d或安慰剂治疗，平均随访23个月 *标准抗心衰治疗包括ACEI、利尿剂、地高辛和阻滞剂 42 缬沙坦组咳嗽、和任何不良事件发生率 显著低于卡托普利组 导致永久停药的不良事件发生率 (%) 缬沙坦组 卡托普利组 咳嗽皮疹味觉障碍上述任何事件任何不良事件 *P0.05 VS. 卡托普利 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003, 349(20):1893-906. VALIANT研究：纳入24个国家、931个试验中心、14,703例心梗后心血管高危患者、中位随访 24.7月，主要终点是全因死亡 43 缬沙坦不良反应发生率无剂量依赖性 缬沙坦在中国适应症为治疗轻中度原发性高血压 一项多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究，纳入736例1-3级高血压患者，随机分为 安慰剂、缬沙坦20、80、160或320mg/d治疗8周，评估降压疗效和安全性 不良反应发生率 (%) Oparil S, et al. Clin Ther. 1996 Sep-Oct;18(5):79