拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者治疗策略专家研讨会纪要.pdf

5 8 会 议 纪要 拉米夫定经治慢性乙型肝炎患者治疗策略专家研讨会纪要 窦晓光 张 文宏 目前我 国有 近 2 0 0万慢性 乙型肝 炎 ( 以下 称慢 乙肝) 患 者 接受 抗 病 毒 治 疗 ， 其 中 采 用 拉 米 夫 定 抗 病 毒 治 疗 者 约 占 4( ) 。接受抗病毒治疗 的患者 中因为达到 了停药 目标 ， 或者 因为治疗无效 或发生耐药等原因而停药者也 日益增 多 ， 停 药后 复发 及复发后的再治疗成 为临 床上一 个亟 待解决 的 问题 。不 过在 再治疗 的时机和再治疗药物的选择等方面 ， 都较初 治患者 的难度大大增加 ， 且 目前 尚无 统一 的专 家共识 或指南 可参 考 。 为此 ， 2 0 1 0 年 1 1 月 2 1日由 肝 脏 杂 志社 牵头 在上 海 召开 了 “ 拉米 夫定 经治患者治疗策略专家研讨会” ， 主要针对 既往接受 过拉米夫定治疗后复发 的慢 乙肝患者 ， 就再治疗相关 问题进行 了充分讨论 ， 达成某些共识 ， 形成下列建议供 临床 医生参考。 一 、术语和定义 拉米夫 定经 治 指 曾经 使用 过拉 米夫 定治 疗 ( 至少 3个 月 ) ， 目前 已停药 的慢 乙肝 患者 ， 包括治疗有效且 巩 固治疗后 停 药 复发 的患 者 、 治 疗无 效 或 耐 药后 停 药 复发 的患 者 、 最 初 为 hb v携带 者因疗效欠佳 自行停 药者 、 以及无效 或 因耐药联 合 治疗后 停药复发者 。 复发 指治疗有效且给予 了足够巩 固治疗期 达到停药标 准 后停药的患者 ， 在 随访 中敏感 检测 方法提示 hb v d na重新升 高或阳转 ， 伴有 ai t或 as t升高 ( 但 须排 除其他 因素 引起 的 ai t或 as t升高) ， 或 经证 实肝 脏组 织学有炎症者。 规范停 药 指 hb e ag阳性 患者 服用 拉 米夫 定 达 到 hb v d na低于检测下 限 、 ai t 复常 、 hb e a g血清 学转 换 后 ， 再巩 固至少 1年 ( 经过 至少 2次 复查 ， 每次 间隔 6个 月 ) 仍 保 持不 变 、 且 总疗 程至少已达 2年者。 二 、 复发原因及预测因素 复发原 因， 包括患者 、 病毒 和药 物等多方面 ， 包 括患者依从 性 、 自身 hb v特异性免疫功能 ， 以及肝细胞 内 hb v 共价 闭合 环状 dna ( c c c d na) 残 留状况等 i 。复发进行预测因素 ： 1 年龄 年龄4 0岁的患者 较易 出现复 发 ， 由于年 龄较 大 的患者可能 hb v感染时间相对较长， 疾病相对较严重， 如巩固 治疗 时间不 够 ， 易在停药后 出现复发 。 2 巩固治疗时间 取 得完全 应答 后巩 固治 疗 时间越 长 ， 患 者复发率越低 。巩 固治 疗 时 间少 于 1年 ， 患者 的复发 率 可达 6 1 9 ， 反 之巩 固治疗 时 间 超过 1年 者 ， 患 者 的复 发 率仅 为 8 7 。 3 基线 hb e ag状态 基线 hb e ag阴性慢乙肝患者本身持 作者单位 ： 1 1 0 0 0 4 沈 阳 中国医科 大学 附属盛京 医院感染科( 窦晓 光 ) ； 复旦大学附属华山医院感染科( 张文宏 ) 续 应答 率 低 ， 其 停 药 后 的 复 发 率 也 相 对 较 高【 ， 除 非 达 到 hb s ag清除或血清转换后才考虑停药 。 三 、 拉米夫定经治慢性 乙型肝炎再治疗策 略 有非规范停 药的原 因包 括依 从性 的因素 ， 也 有不 良反应 、 生育需求以及发生耐药等因素等 ， 在停药 时可 根据患者停 药时 状况又可分为未 出现耐 药和 出现耐药 两类 。无论何 种原 因所 致 ， 在停 药后均应密切观察患者 ， 对复发患者尽早实施干预 。 对于通过拉米夫定治 疗达 到停药 标准而 停药 后复 发的患 者 ， 由于对拉米夫定应答 良好 ， 因此首先 考虑 仍给 予拉米 夫定再次治疗 。对 于因各 种原 因( 如生育 需要 ) 未 达到停 药标 准而停药 的 hb e a g阳性患 者 ， 或 者未达 到病毒学 和生 化学维 持应答而停药 的 hb e a g阴性患者 ， 如果停 药时未发生耐药 ， 且 已经获得了病 毒学 应答 ， 则再治疗时建议可 以再 次采取拉 米夫 定优化治疗原则重新治疗。若是在停 药前疗程 已经超过 2 4周 仍未能获得病毒学应答 ， 继续单一用药将来获 得完全应答 的可 能性小 ， 且易 发生耐药 ， 推荐 直接采 用拉 米夫定 联合 阿德 福韦 酯的联合再治方案 。 对于证实拉米夫定耐药的患者 ， 再治疗 时宜根据耐药 位点 制定联合治疗方案 。拉米夫定经治患者再治疗策略如图 1 。 因此 ， 对于停药后出现 hb v dn a 阳性且 ai t 2 ui n 者 ， 应再次给予抗病毒治疗 ， 即复发再 治疗 口 。但拉 米夫定经 治患者再治疗时要充分考虑不 同患者 的情况 ， 即患者 上一次治 疗停药时是否达到停药标准而停药 ， 若是未达到停药 标准而停 药 ， 则要考虑停药时是否 已经发生 拉米 夫定耐 药 ， 若是未 发生 拉米夫定耐药 ， 则需要根据停 药 时是否 出现病 毒学 应答 ， 而制 定个 体化 的再 治疗 方案 ， 再治疗流程可参见图 1 。 拉米夫定经治患者 达到停药标 准后停 药 未达到停药标准停药 i + i 未出现耐药 出现耐药 拉 米 夫 定 优 化 治 疗 ， i且 停 药 爵 。 a 阴 或 停 药 时 h b v d n a 未 阴 转 其 他 核 苷 类 药 物 j r 干 扰 素 治 疗 据 耐 害 定 联 合 i 拉 米 夫 定 优 化 治 疗 i 视 具 体 情 况 联 合 治 疗 ， l 干扰素治疗 拉米夫定优化治疗 ： 根 据患者 的基线特征( 基线血 清 al t、 hb v dna水平及 hb e ag状态) 和早 期 ( 2 4周时 ) 病毒学 应答 情况 ， 选 择拉 米夫定单药治疗或联合阿德福韦治疗 。 图 1 拉米夫定经治患者 的再治疗策略 肝脏 2 0 1 1年 2月第 1 6卷第 1 期 专家成 员 ： ( 按 汉语拼 音排 序) 陈成伟 、 窦晓光 、 任红 、 王贵强 、 王宇明 、 翁心华 、 谢青 、 张文 宏 、 张欣欣 、 庄辉 参 考 文 献 1 庄辉规范 乙肝的抗病毒治疗中国医学论坛报 ，2 0 1 0 6 3 2中华 医学会肝病学分会 ， 中华 医学会 感染病学分会 慢性 乙型肝 炎 防治指南 中华传染病杂志 ， 2 0 0 5 ； 2 3 ： 4 2 1 4 3 1 3 sh i n j w ，pa r k nh，pa r k j h ，e t a 1 ef f i c a c y o f l a mi v u d i n e r e t r e a t me n t f o r r e l a p s e d p a t i e n t s a f t e r a n i n i t i a l l a m i v u d i n e t h e r a p y i n hbe agp o s i t i v e c h r o n i c h e p a t i t i s bj vi r a l he p a t i t i s ，2 0 0 5，1 2： 3 9 3 3 9 7 4 ki m j h ，l e e s j ，j o o mk，e t a 1 du r a b i l i t y o f a n t i v i r a l r e s p o ns e i n 5 9 慢性乙型肝炎合并妊娠期肝 内胆汁淤积症 1 例 邵 呜 肖玉珍 患者 ， 女 ， 2 1 岁 ， 山西籍 人。患者 于 2 0 0 6年 1 0月 3日因妊 娠 8月， 目黄 、 尿黄、 皮肤瘙痒 1 周就诊 我院 。患者 1周前无 明 显诱 因出现腹 泻 ， 经治疗 好转 后 出现 目黄 、 尿黄 、 皮肤 瘙痒 ， 无 恶心 、 呕吐 、 发热 ， 未予 治疗 ， 门诊 以“ 病 毒性 肝 炎 ( 乙型 ) 慢性 ( 中度 ) ” 收住人院 。患 者 乙型肝炎 病史 3年余 。无输 血史 、 献 血史及手术史 。无 外伤及 中毒 史 ， 无药 物过 敏史 。生 于本 地 ， 未到过 疫 区。无 家 族 史 。查 体 ： t 3 6 5 c， p 7 0次 mi n ， r 2 【 ) 次 mi n ， 血压 1 2 0 8 ( ) mmhg 。发育正 常 ， 精神 尚可 ， 查 体合 作 。巩膜及全 身皮肤轻 度黄染 ， 无 出血点 、 肝 掌、 蜘蛛 痣 。全身 浅表淋 巴结未触及 肿大 。胸廓 对称 ， 听诊 呼吸音 清晰 ， 未 闻及 干 、 湿性 哕音 。心 界 叩诊 正 常， 听诊 心律 齐 ， 未 闻及 病 理性 杂 音 。腹部膨隆 ， 未见腹壁 静脉 曲张 ， 无 压痛及 反跳 痛 。肝 脏肋 下未触及 ， 肝上界位于右锁骨 中线第五肋间 ， 肝 区叩击 痛 ( +) ； 脾脏肋下未触及 。于剑 突下 1 0 e m处 可触及宫底 ， 听诊胎 心搏 动 良好 。双下肢无 水肿 。生理反射存 在 ， 病 理反射未 引 出。辅 助检 查 ： tb i l 6 8 5 mo l i ， db i l 3 3 6 p t mo l i ， i bi l 3 4 9 mo l i ， ai t 1 9 9 8 u i ， as t 1 8 6 8 u i ， ai p 1 2 5 4 u i ， ggt 2 4 2 u i ， che 4 2 7 5 u i ， tp 6 6 7 g i ， al b 3 3 2 g i ， gi o 3 3 5 g i ， a g 1 0 ， 总 胆 汁 酸 1 4 4 0 , mo l i 。wb c 9 2 1 0 。 l， rb c 3 9 51 0 i ， hb 1 1 3 g i ， pi t 1 8 21 0 。 i 。 抗 ha v i g m( 一 ) ， 抗一 hc v( 一 ) ， 抗一 hd v( 一 ) ， 抗一 he v( 一 ) ， 抗一 hi v( 一 ) 。 乙型肝 炎标 记物 ： hb s ag ( +) ， 抗 hb s ( 一 ) ， hb e ag (+) ， 抗一 hb e () ， 抗一 hb c ( +) ， 抗 hb c i g m( 一 ) ， hb v d na 6 0 x 1 0 拷 贝 ml。腹部彩超 ： 胆囊壁 毛糙 ； 8 个 月妊 娠 ， 宫 内单活胎 ， 头 位 。最后诊 断 ： 1 病毒性肝炎 ( 乙型 ) 慢性 ( 轻 度 ) ； 2 妊娠 期肝 作者单位 ： 0 4 4 5 0 0山西省永济市肝胆 胃病医院 病 例 报 道 内胆汁淤积症 。患者住 院 1 1 d ， 予保肝 、 退黄等对症 支持治疗 。 出院后足月顺产一男婴 ， 分娩后皮 肤瘙痒 逐渐 消失。分娩后 1 个 月 复 查t b i l 1 5 8 t mo l i ，d b i l 5 9 , mo l i ，i b i l 9 9l mo l i ，ai t 6 7 0 u i ， as t 6 0 0 u ， ai p 7 3 0 u l， ggt 3 5 4 u i ， che 6 8 3 9 u i ， tp 6 4 0 g i ， al b 3 8 5 g i ， gi o 2 5 5 g i ， a g 1 5 ， 总胆汁酸 9 mo l l 。婴儿状况 良好 。 讨论 此患者为慢性 乙型肝 炎合并 妊娠 期肝 内胆汁 淤积 症 ， 临床上较少见 。妊娠期肝 内胆 汁淤积 症是一种与 妊娠有关 的疾病 ， 多发生于妊娠 中 、 晚期 ， 以皮 肤瘙 痒和 黄疸 为特征 ， 故 曾有妊娠瘙痒症 和妊娠特发性黄疸之称 。 妊娠期肝 内胆 汁淤积症的病因 尚不清楚 ， 多数学者认 为可 能与妊娠后体 内雌 激素代谢失调有关 。妊娠后 ， 孕妇体 内雌激 素水平升高 ， 造成某些 孕妇肝 细胞 内酶异 常 ， 导致胆 盐代谢 能 力改变 ， 造成肝 内胆汁淤积 。 妊娠期肝 内胆 汁淤 积症对 孕妇无 明显危害 ， 也不会遗 留慢 性肝脏病损 ， 瘙痒和黄疸通 常于产 后 1 2周 可 自行消退 。本 病的主要危害在 于对 围产儿 的不 良影 响。胆 酸可刺 激子宫 及 蜕膜释放前列腺素 ， 过早 激发 子宫 收缩 ， 引起 早产 。由于胆 酸 的影响还可引起胎盘绒 毛间隙体 积减 少、 滋养 细胞 水肿等病 理 改变 ， 造成母 儿间氧和营养 物质交 换 的障碍 ， 导致 胎儿 宫 内发 育迟缓 、 胎儿