重症患者G+菌感染治疗ppt演示课件

重症患者G+菌感染治疗的 PK/PD 1. 耐药G+球菌感染日趋严重 MMWR. Morb Mortal Wkly Rep. 1997;46:624636 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 197519801985199019952000 MRSE MRSA VRE NPSP VISA 1997 VTSP 2002 VRSA 检出率 （%） 2. 在脓毒症中，G+球菌的检出率高于G-菌 3. G+菌成为院内感染的主要致病菌 (NINS,1975-2003) 致病菌肺炎血行感染手术部位感染泌尿道感染 19752003197520031975200319752003 G+球菌 CoNS 2.6-10.342.97.415.93.24.9 金葡菌 13.427.816.514.318.522.51.93.6 肠球菌 3.0-8.114.511.913.914.217.4 G-杆菌 大肠杆菌 11.85.015.03.317.66.533.526.0 肺炎克雷伯菌 8.4-4.5-2.7-4.69.8 绿脓杆菌 9.618.14.8-4.7-9.316.3 Acinetobacter species1.56.91.82.40.52.10.61.6 Gaynes R, Edwards JR, NINS. Clin Infect Dis. 2005; 41: 848854 4. 金葡菌是HAP/VAP最常见的病原菌 院内肺炎1呼吸机相关肺炎2 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 不动杆菌属肠杆菌科 克雷伯杆菌 嗜血杆菌属 肠杆菌属链球菌属 不动杆菌属 1.胡必杰等.中华结核和呼吸杂志.2005;28(2):112116 2.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867903 5. 金葡菌在ICU脓毒血症中检出率最高 45/24428/24420/244 18/244 金葡菌 凝固酶 阴性葡萄球菌 肠球菌属链球菌属 检出率(%) Laupland KB,et al. J Hosp Infect. 2004;58:13745 12/24411/24413/244 大肠埃希菌铜绿假单胞菌 白色 念珠菌 ICU脓毒血症感染中G+菌 检出率高达44 G+菌 18% 11% 7% 5% 5% 5% 8% 0% 10% 20% 30% 40% 6. 低血压发生后第1h(H1)内接受有效抗生素治疗者： 存活率 79.9% 低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6% 早期有效的抗生素治疗: 6h黄金时间 Crit Care Med 2006; 34:15891596 Mortality risk 79.9% 70.5% 42.0% 25.4% 0% 20% 40% 60% 80% 100% H1H2H56H912 Survival rate (%) 7. MRSA占临床分离金葡菌的比例高达50以上 1.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867903 2.Costa SF.et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2001;17):147150 3.Klevens RM et al. Clinical Infectious Diseases 2006;42:38991 3.周庆涛等.中国抗感染与化疗杂志.2007.7(1):5357 MRSA分离率(%) 68.0% 64.4% 72.4% 55.7% 0% 20% 40% 60% 80% 院内肺炎2ICU3呼吸科病房4VAP1 早期选择适当抗菌药物可 显著降低MRSA感染患者病死率1 不适当初始抗菌药物治疗*适当初始抗菌药物治疗 P=0.015 1. Schramm GE et al. Crit Care Med. 2006 ;34 :20692074. 病死率（%） 16.60% 26.10% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 549例金黄色葡萄球菌感染患者 给药量与药效学（Pharmacodynamic PD） 拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。 ） 给药间隔时间与药动学（Pharmacokinetic PK ） 半衰期（t1/2） 10. PK/PD药代条件下的药效 PK Cmax、AUC、T1/2 PD MIC PK/PD AUC/MIC Cmax/MIC TMIC 11. 各种抗菌药物的PK与PD相关性模式 12. PK/PD研究的意义 最有效地清除细细菌 最大程度地减少不良反应应 避免细细菌发发生耐药药性 方便用药药 13. AST 及 NCCLS (1)欧洲及美国的体外药敏检测结果 (2)万古霉素治疗金黄色葡萄球菌的临床资料 (3) MRSA 菌血症治疗中的新发感染的流调研究 (4)万古与利奈唑烷治疗肺炎的临床资料 (5) 金葡菌分离株的万古异质耐药性（heteroresistance ） 14. MRSA对万古霉素的MIC值爬坡 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 0.1250.150.250.380.50.7511.5 2 3 4 MIC (mg/L) 百分比(%) 200120032005(年) Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:7889415. 异质性耐药 体外常规药敏敏感，若改用特殊的方法检测则发现细胞 的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药， 极少数的亚群甚至出现高水平耐药。 长期服药物抗生素的选择性压力基因或染色体变异 临床应用抗生素的失败 葡萄球菌、肠球菌、真菌 16. 万古霉素的异质性 1996年3日本首次报告MIC 3mg/l，其后在美国、法国 等异质性耐药葡萄球菌的出现 异质性细菌所包含的一部分细胞亚群对浓度4mg/l及以上的万古 霉素耐药 依据NCCLS的肉汤稀释法检测，异质性细菌的耐药亚群对万古霉 素的MIC 还应 8mg/l即异质性菌株耐药亚群需要满 足的条件是 4mg/l MIC 8mg/l 对万古霉素的 8mg/l的极少量变异株可以通过含有万古霉素的选 择性培养基选择出来其发生率为百万分之一 17. 异质耐药性hVISA 如金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度16g/ml8g/ml CLSI中万古霉素折点新标准 Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: 16th Informational Supplement M100S16. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, USA, 2006. 19. 万古霉素的目标 AUC/MIC MIC 时间(h) 浓度(g/mL) 0 AUC/MIC 当 MIC增加时， AUC也应 随之增加以达到目标范围 对象剂量 AUC/MIC MIC=1MIC=2 对70Kg的成年 人静脉滴注 万古霉素1g q12h，谷浓度5-10mg/L250125 万古霉素2g q12h/ 1g q8h ，谷浓度15- 20mg/L 400 20. 万古霉素AUC/MIC比值越高，疗效越佳 Moise PA et al. Am J Health Syst Pharm. 2000 15;:S49. 治疗成功率(%) AUC/MIC345 AUC/MIC 345 (n=21)(n=32) 治疗呼吸道感染，万古霉素 AUC24/MIC 345时，疗效更佳 一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在1030mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC 与临床疗效关系的研究 24% 78% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 21. 严重金葡菌感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关 ，万古霉素血清谷浓度必须1520mg/L 万古霉素对金葡菌的活性，药代动力学参数是由 MIC划分的浓度曲线下面积（AUC）。把400作为 AUC/MIC的药代动力学目标值。 金葡菌暴露于万古霉素血清谷浓度10 mg/L的环境 中，就能产生万古霉素中介的金葡菌（VISA） 22. 万古霉素治疗金葡菌感染实践指南 对万古霉素临床应用提出了更规范和细致的要求 ，对临床治疗具有一定指导意义 不能一味认为只要是MRS感染，万古霉素治疗就 一定有效，也不可一旦遇到万古霉素治疗失败就 盲目否定 当万古霉素MIC2mg/L时，常规剂量不能达到 AUC/MIC400，则应考虑替代治疗。 23. 替考拉宁对MRSA的MIC值逐年升高 Robert J,et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:50610。 19831989199119931995199719992001200319871985 MIC值(mg/L) (GR-MRSA)*(GS-MRSA) (年) *GRMRSA：耐庆大霉素MRSA；GSMRSA：庆大霉素敏感MRSA 一项来自于1983年2002年一家法国大型教学医院，对收集到1445例GRMRSA/GSMRSA菌株对糖肽类抗菌药敏感性的监测结果 24. 利奈唑胺的MIC值稳定 ZAAPS Program, 20022007 ZAAPS: The Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Jones RN et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2009;64:191201. 00.1 1.4 47.5 50.9 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0.250.250.5124 2002 (n=1209) 2003 (n=1146) 2004 (n=1422) 2005 (N=1416) 2006 (N=2276) 2007 (N=3000) 25. 利奈唑胺在各种组织中均具有良好 的穿透率 组织组织/ /体液体液万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁利奈唑胺利奈唑胺 骨骨 7-13%7-13%50-60%50-60% 60%60% 脑脊液脑脊液0-18% 0-18%10% 10% 70%70% 上皮细胞衬液上皮细胞衬液 11-17% 11-17% - - 450%450% 炎性渗出液炎性渗出液 - - 77%77%104%104% 肌肉肌肉 30%30% 40%40% 94%94% 腹透液腹透液20% 20%40% 40% 61%61% 汗液汗液 - - - - 55%55% 26. 利奈唑胺在呼吸机相关肺炎患者组织穿透率更高 利奈唑胺利奈唑胺 穿透穿透 (%)(%)100100 ELF ELF 平均浓度平均浓度 ( ( g/mL)g/mL) NDND ELFELF峰浓度峰浓度 (mg/L)(mg/L) 14.414.4 ELF ELF 谷浓度谷浓度 (mg/L)(mg/L) 2.62.6 一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患一项对呼吸机相关肺炎患者进行的研究，目的在于评价利奈唑胺在患 者肺组织中的穿透率者肺组织中的穿透率 Boselli E. et al. Crit Care Med. 2005;33:15291533.Boselli E. et al. Crit Care Med. 2005;33:15291533. 27. Cruciani M et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865869. 一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果 给药后时间(小时) 平均浓度(g/L或mg/Kg) 血浆浓度 肺上皮细胞浓度 金葡菌MIC90 4g/mL 万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值 万古霉素肺组织浓度低 28. 替考拉宁在组织中浓度较低 组织组织剂剂量药药代动动力学 血浆浓浆浓 度 静脉注射3mg/kg和 6mg/kg 血药药峰浓浓度分别为别为 53.5mg/L和11.8mg/L；给药给药 后 8 h内血药浓药浓 度下降快 松质质骨 单剂单剂 量给给予人 400mg静注后 松质质骨：注射0.5和24h后的浓浓度分别别10.8g/g和 7.1g/g 肺组织组织 注射0.5和1h后浓浓度分别为别为 7.9和4.5g/g 腹膜液 1h浓浓度峰值为值为 27.9mg/L 胸膜液 6小时时后达到高峰，其平均浓浓度为为2.8mg/L 替考拉宁不进进入红细红细 胞，脑脑脊液和脂肪 29. 利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎生存率更高 P=0.025P=0.025 80.0%80.0% 63.5%63.5% 患者生存率患者生存率(%)(%) 诊断后天数诊断后天数 (54/85)(54/85) (60/75)(60/75) Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:178997.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:178997. 利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSAMRSA肺炎的患者生存率为肺炎的患者生存率为80%80%，万古霉素则仅为，万古霉素则仅为63.5%63.5% 30. 利奈唑胺治疗MRSA所致VAP的临床治愈率更高 利奈唑胺治疗利奈唑胺治疗MRSAVAPMRSAVAP的临床治愈率为的临床治愈率为62.2%62.2%，万古霉素则仅为，万古霉素则仅为21.2%21.2% P = 0.07P = 0.07P = 0.02P = 0.02P = 0.06P = 0.06 (