药物性肝损害的诊断与治疗ppt演示课件

药物性肝损伤的诊断与治疗药物性肝损伤的诊断与治疗 1. 讲义目录讲义目录 n n 概念概念 n n 发病机制发病机制 n n 临床表现临床表现 n n 诊断诊断 n n 预防预防 n n 治疗治疗 2. 一、药物性肝损伤的定义一、药物性肝损伤的定义 n n 药物性肝损伤药物性肝损伤（drug-induced liver injury, drug-induced liver injury, DILIDILI）是指在药物使用过程中，由于药物）是指在药物使用过程中，由于药物 或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损或（和）其代谢产物引起的肝细胞毒性损 害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过害或肝脏对药物或（和）其代谢产物的过 敏反应所致的疾病。敏反应所致的疾病。 n n DILIDILI是常见的药物不良反应之一，约占所是常见的药物不良反应之一，约占所 有药物不良反应的有药物不良反应的10%15%10%15%。 3. 二、发病机制二、发病机制 n n 1. 1.发病机制分类发病机制分类 n n 2. 2.病理生理过程病理生理过程 n n 3. 3.病理表现病理表现 4. 1 1、发病机制分类、发病机制分类 n n 药物直接毒性药物直接毒性：药物或其代谢产物直接损害肝脏：药物或其代谢产物直接损害肝脏 ，与，与药物剂量药物剂量有关，具有可预测性，如氯丙嗪和有关，具有可预测性，如氯丙嗪和 异烟肼发生率为异烟肼发生率为0.5%2%0.5%2%。 n n 特异体质性特异体质性：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质：药物半抗原与肝细胞中特异蛋白质 结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免结合成为抗原，抗原经抗原呈递细胞加工激活免 疫系统，导致肝损害，这与疫系统，导致肝损害，这与药物剂量药物剂量无关，具有无关，具有 不可预测性，多伴有过敏症状不可预测性，多伴有过敏症状1818周，甚至停药后周，甚至停药后 3434周出现。周出现。 n n 代谢异常性代谢异常性：与个体：与个体CYPCYP遗传多态性相关（最长遗传多态性相关（最长 可达可达1 1年），与年），与药物剂量药物剂量无关。存在无关。存在CYPCYP遗传缺损遗传缺损 者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。者，即使用常规剂量药物也会出现肝损害。 n n 发病机制可互相重叠发病机制可互相重叠。 5. 2 2、病理生理过程、病理生理过程 1 1）. .药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒药物在肝内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒 体内一系列的药物代谢酶体内一系列的药物代谢酶( (其中最重要的是细胞色素其中最重要的是细胞色素 P450),P450),经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物经过氧化、水解等形式形成相应的中间代谢产物( ( 第一相第一相) )，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性，再与葡萄糖醛酸或其它氨基酸结合形成水溶性 的最终产物的最终产物( (第二相第二相) )，排出体外。，排出体外。 2 2）. .药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和 / /或化学特性，抑制细胞膜上的或化学特性，抑制细胞膜上的K+/Na+-ATPK+/Na+-ATP酶活性，干扰酶活性，干扰 肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途肝细胞的功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物等不同途 径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，或与大分 子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态子物质共价结合，干扰细胞特殊代谢途径，诱导免疫变态 反应，间接地引起肝损伤。反应，间接地引起肝损伤。 6. 3 3、病理表现、病理表现 药物性肝病的病理表现为肝细药物性肝病的病理表现为肝细 胞坏死、胆汁淤积，细胞内微胞坏死、胆汁淤积，细胞内微 脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝脂滴沉积或慢性肝脏炎症及肝 硬化硬化。 7. 三、临床表现三、临床表现 n n 1. 1.常见易引起肝损害的药物常见易引起肝损害的药物 n n 2. 2.常见易引起肝损害的药物分类常见易引起肝损害的药物分类 n n 3. 3.药物性肝损害的易患因素药物性肝损害的易患因素 n n 4. 4.肝损伤的两种情况：可预测、不可预测肝损伤的两种情况：可预测、不可预测 n n 5. 5.分型与临床表现：急、慢性肝损伤，各自分型与临床表现：急、慢性肝损伤，各自 又分为几个亚型又分为几个亚型 8. 1. 1.常见易引起常见易引起DILIDILI的药物的药物 9. 2. 2.引起肝损害的药物分类引起肝损害的药物分类 1.1.抗生素抗生素类类类类：24%26%24%26%。如大。如大环环环环内内酯类酯类酯类酯类 、四、四环环环环素、磺胺素、磺胺类类类类、氟、氟喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 以及以及呋呋呋呋喃妥因等。其中，喃妥因等。其中， 以大以大环环环环内内酯类酯类酯类酯类 和磺胺和磺胺临临临临床上最床上最为为为为多多见见见见。 2. 2. 解解热镇热镇热镇热镇 痛痛剂类剂类剂类剂类 ：11.1%11.1%。如水。如水杨杨杨杨酸酸盐类盐类盐类盐类 ，醋酸，醋酸酮酮酮酮，消炎痛等。其中，以扑，消炎痛等。其中，以扑热热热热息痛息痛较较较较常常见见见见。3 3抗抗 结结结结核核药类药类药类药类 ：8%13%8%13%。除。除链链链链霉素外，大部分抗霉素外，大部分抗结结结结核核药药药药都容易引起肝都容易引起肝损损损损害（异烟害（异烟肼肼肼肼，利福平，吡，利福平，吡 嗪酰嗪酰嗪酰嗪酰 胺），特胺），特别别别别是抗是抗结结结结核核药药药药的的联联联联合合应应应应用可以引起肝用可以引起肝细细细细胞坏死。胞坏死。 4 4神神经经经经系系统统统统疾病治疾病治疗药疗药疗药疗药 ：9%11%9%11%。其中，以。其中，以氯氯氯氯丙丙嗪嗪嗪嗪、卡、卡马马马马西平、丙戊酸西平、丙戊酸钠钠钠钠、氟、氟哌 哌哌哌丁苯、丙米丁苯、丙米嗪嗪嗪嗪 较较较较常常见见见见。 5 5消化系消化系统统统统疾病治疾病治疗药疗药疗药疗药 ：5%6%5%6%。临临临临床上多表床上多表现为轻现为轻现为轻现为轻 度的胆汁淤度的胆汁淤积积积积。如西米替丁和雷尼替丁在用。如西米替丁和雷尼替丁在用 药药药药四周内可出四周内可出现轻现轻现轻现轻 度黄疸。度黄疸。 6 6麻醉麻醉药药药药：6%11%6%11%。其中，氟。其中，氟烷烷烷烷可造成急性肝炎，表可造成急性肝炎，表现为现为现为现为 血清血清转转转转氨氨酶酶升高，偶可出升高，偶可出现严现严现严现严 重肝病重肝病 。氯氯氯氯仿、三仿、三氯氯氯氯乙乙酰酰酰酰也可致肝也可致肝损损损损害。害。 7 7激素激素类药类药类药类药 及其它：激素及其它：激素类药类药类药类药 物引起的肝物引起的肝损损损损害害约约约约占占药药药药物性肝病的物性肝病的3%3%。以口服避孕。以口服避孕药药药药，雌激素和雄激，雌激素和雄激 素最素最为为为为多多见见见见。其他。其他药药药药物，如抗心物，如抗心绞绞绞绞痛痛药药药药物胺碘物胺碘酮酮酮酮、马马马马来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉来酸派克昔林、硝苯地平等可引起磷脂沉积积积积 症或酒精中毒症或酒精中毒样样样样肝病；肝病；5-5-氟尿氟尿嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶 或或5-5-氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎；氟脱氧尿苷可造成肝内外胆管狭窄，引起硬化性胆管炎； 维维维维生素生素A A中毒可致肝中毒可致肝窦窦窦窦周周纤维纤维纤维纤维 化甚至肝硬化。此外，他巴化甚至肝硬化。此外，他巴唑唑唑唑、优优优优降糖、抗真菌降糖、抗真菌药药药药、抗、抗肿肿肿肿瘤瘤药药药药等均等均 可造成肝功能异常。可造成肝功能异常。 8 8中中药药药药：据不完全：据不完全统计统计统计统计 ，可造成中毒的，可造成中毒的单单单单味味药药药药达百余种，而能引起肝达百余种，而能引起肝损损损损害的中害的中药药药药也被不断也被不断发现 发现发现发现 ，约约约约 占肝占肝损损损损害的害的8.3%8.3%。能引起肝。能引起肝损损损损害的害的单单单单味中味中药药药药包括土昆明山海棠，黄包括土昆明山海棠，黄药药药药子，三七，艾叶，子，三七，艾叶，鱼鱼鱼鱼胆，胆， 蜈蚣，金果蜈蚣，金果榄榄榄榄，野百合，野百合，苍苍苍苍耳子，雷公藤，四季青，耳子，雷公藤，四季青，贯贯贯贯众，丁香，朱砂，众，丁香，朱砂，罂罂罂罂粟，常山，合粟，常山，合欢欢欢欢皮，皮， 天花粉，肉豆天花粉，肉豆蔻蔻蔻蔻，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，冬青叶等。以及中成，千里光，蓖麻子，油桐子，望江南子，雄黄，砒石，冬青叶等。以及中成药药药药壮骨壮骨 关关节节节节丸，复方青黛丸，藻酸双丸，复方青黛丸，藻酸双酯钠酯钠酯钠酯钠 ，雷公藤多苷，养，雷公藤多苷，养发发发发生生发发发发胶囊，火把花胶囊，火把花银银银银片等。片等。这这这这些中些中药药药药可可导导导导 致急慢性肝致急慢性肝损损损损害、胆汁淤害、胆汁淤积积积积、脂肪肝，、脂肪肝，严严严严重者可出重者可出现现现现重症肝炎和肝衰竭。重症肝炎和肝衰竭。 在我国，中草药是DILI 的主要原因，约占四成。而西方国家则以心血管、 中枢神经系统用药及抗生素为主。 10. 3.DILI3.DILI的易患因素的易患因素 因素因素影响影响药药物物 年年龄龄6060岁岁易患，病情重易患，病情重异烟异烟肼肼、呋呋喃妥因、氟喃妥因、氟烷烷、曲格列、曲格列酮酮 儿童多儿童多见见丙戊酸丙戊酸钠钠、水、水杨杨酸酸类类 性性别别女性多女性多见见氟氟烷烷、双、双氯氯芬酸、芬酸、呋呋喃妥因、右丙氧芬喃妥因、右丙氧芬 男性多男性多见见阿莫西林阿莫西林/ /克拉克拉维维酸、酸、对对乙乙酰酰氨基酚、硫氨基酚、硫唑唑嘌嘌呤呤 剂剂量量血血浓浓度与度与剂剂量有关量有关某些草某些草药药 部分与部分与剂剂量有关量有关抗癌抗癌药药、哌哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林 遗传遗传家族史家族史氟氟烷烷、苯妥英、苯妥英钠钠、磺胺、磺胺类类 与与HLAHLA明明显显有关有关阿莫西林阿莫西林/ /克拉克拉维维酸酸 线线粒体缺陷粒体缺陷丙戊酸丙戊酸钠钠 酗酒酗酒 肝毒性肝毒性阈值阈值 降低，降低，发发生率增加，生率增加，预预后后 差差 对对乙乙酰酰氨基酚、异烟氨基酚、异烟肼肼、甲氨喋呤、甲氨喋呤 其他反其他反应应 交叉交叉过过敏反敏反应应异氟异氟烷烷、氟、氟烷烷、恩氟、恩氟烷烷、红红霉素、布洛芬霉素、布洛芬 肥胖肥胖 增加增加发发生率生率氟氟烷烷、曲格列、曲格列酮酮、他莫昔芬、甲氨喋呤、他莫昔芬、甲氨喋呤 饥饿饥饿 增加增加发发生率生率对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚 肝病肝病 增加肝增加肝损伤损伤甲氨喋呤甲氨喋呤 糖尿病糖尿病 增加肝增加肝纤维纤维 化化甲氨喋呤甲氨喋呤 艾滋病艾滋病 过过敏反敏反应应增加增加磺胺磺胺类类 肾肾功能减退功能减退 增加肝毒性、增加肝毒性、纤维纤维 化化四四环环素、甲氨喋呤素、甲氨喋呤 合并用合并用药药 异烟异烟肼肼、磺胺、磺胺类类对对乙乙酰酰氨基酚氨基酚 肝移植肝移植 增加血管毒性增加血管毒性硫硫唑唑嘌嘌呤、硫呤、硫鸟鸟嘌嘌呤、白消安呤、白消安 11. 4. 4.药物性肝损伤的两种情况药物性肝损伤的两种情况 1 1）可预测的肝损伤：）可预测的肝损伤：指药物本身或其代谢产物对肝有损害作用，特点：指药物本身或其代谢产物对肝有损害作用，特点： n n 肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。肝脏损害的程度与药物剂量大小和疗程有关。 n n 可复制动物模型。可复制动物模型。 n n 发病率高。发病率高。 n n 可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分可将其分为直接损伤型和间接损伤型，前者为可损伤肝细胞所有成分 ，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞，如四氯化碳、氨甲喋呤、红霉素过量等，后者为选择的损伤肝细胞 某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。某一细胞器或干扰某一代谢过程，如乙硫氨酸等。 2 2）不可预测的肝损伤：）不可预测的肝损伤： n n 一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性一些药物性肝损伤，仅发生在少数的服药人群中，认为系机体特异性 反应，反应，常与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和常与药物剂量无关，损害较弥漫，可有发热、皮疹、关节痛和 嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。嗜酸细胞增高等全身症状，代表了药物过敏。与免疫机制有关。与免疫机制有关。 n n 其特点：其特点：肝损害与用药量、疗程无关肝损害与用药量、疗程无关;不能复制动物模型不能复制动物模型;发病发病 率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。率较低，如常见药物有苯妥英钠、阿奇霉素等。 12. 5. 5.药物性肝损伤分型与临床表现药物性肝损伤分型与临床表现 n n 急性肝损害急性肝损害：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分：急性肝损害分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，该分 型由型由CIOMSCIOMS建立，由建立，由FDAFDA药物肝毒性委员会修订。药物肝毒性委员会修订。 1 1）肝细胞损伤型肝细胞损伤型：肝细胞损害是：肝细胞损害是DILIDILI的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药的主要表现，导致肝细胞损伤的常见药 物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼物有阿司匹林、非甾体抗炎药、噻嗪类、降脂药、磺胺类、利福平、异烟肼 等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：等。该类型临床上最常见，与急性病毒性肝炎相似。一般分为：肝炎型：肝炎型： 主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，主要表现为乏力、黄疸、消化道症状等，ALTALT、ASTAST、胆红素升高及凝血酶原、胆红素升高及凝血酶原 时间延长，严重者可致肝功能衰竭。时间延长，严重者可致肝功能衰竭。脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其脂肪肝型：多见于感染性疾病，尤其 是孕妇服用或静脉短期（是孕妇服用或静脉短期（3535天）使用大剂量四环素（天）使用大剂量四环素（3g/d3g/d）以后。可表现）以后。可表现 为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。为黄疸进行性加重，肝肾功能异常，病死率极高。 2 2）胆汁淤积型胆汁淤积型：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢：引起胆汁淤积的药物主要是辜酮类激素、口服避孕药及环孢 素素A A等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现等，可使肝细胞分泌胆汁功能受到药物及其代谢产物的破坏。临床常表现 为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及为先有乏力、发热、畏寒、恶心、腹胀等症状，随后出现黄疸及ALPALP增高，增高，- - GTGT和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。和胆固醇升高，皮肤瘙痒，一般消化道症状较轻。 3 3）混合型混合型：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎：大多是机体对药物产生过敏反应引起，常见药物为苯妥英钠、奎 尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积尼丁、别嘌呤醇、秋水仙碱等，以肝实质损害为主，伴有不同程度胆汁淤积 。 13. 5. 5.药物性肝损伤分型与临床表现药物性肝损伤分型与临床表现 n n 慢性肝损害慢性肝损害 1 1）慢性肝炎型慢性肝炎型：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长：临床常见乏力、食欲差、腹胀、肝区隐痛、消瘦、凝血酶原时间延长 、血清、血清IgGIgG、IgMIgM增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐增高、抗核抗体阳性等，黄疸与肝衰竭的表现可急剧出现，也可逐渐 进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。进展，如未能及时诊断可发展为肝硬化。 2 2）肝硬化肝硬化：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本：药物诱发的肝硬化临床表现变异很大，有时仅为偶然从系统的肝活检标本 中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄中发现，如长期应用甲氨喋呤的患者，经肝活检后证实为肝硬化者。患者可表现为黄 疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出疽、腹水、肝肿大、门静脉高压症及肝性脑病等。生化方面可有转氨酶中度升高，出 现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。现低白蛋白血症和低凝血酶原血症等。 3 3）慢性胆汁淤积型慢性胆汁淤积型：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续：药物诱发的慢性淤胆是指在停用致病药物之后黄疽持续6 6周以上，周以上， 或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达或因药物诱发急性肝炎而维持生化异常已达1 1年，包括有年，包括有ALPALP和和-GT-GT增高的无黄疸性淤增高的无黄疸性淤 胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高胆的患者。临床表现为黄疸慢性进行性加重，皮肤瘙痒，直接胆红素升高6060，胆固，胆固 醇亦升高。醇亦升高。 4 4）脂肪肝型脂肪肝型：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。：多见于长期较大剂量服用糖皮质激素者，可见中心性肥胖和肝功能异常。 5 5）肝脏肿瘤肝脏肿瘤：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避：诱发肝脏肿瘤的主要药物是二氧化钍、雄激素药、蛋白同化激素、口服避 孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细孕药和氯乙烯等。发病与用药时限有关，用药时间域内发病机会也随之增加，有肝细 胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。胞腺瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌和血管肉瘤。 6 6）血管病血管病：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是：药物（如雄激素、硫唑嘌呤）可损伤肝脏血管系任何一级水平，最明显的是 肝静脉血管病变。肝静脉血管病变。 14. 四、药物性肝损伤的诊断四、药物性肝损伤的诊断 n n 1. 1.明确两个概念：明确两个概念： “ “肝损害肝损害” ”与与“ “肝脏实验室检查异肝脏实验室检查异 常常” ” 1 1）“ “肝损害肝损害” ”是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙是在缺乏组织学检查依据的情况下，丙 氨酸转氨酶（氨酸转氨酶（ALTALT）或结合胆红素（）或结合胆红素（D-BilD-Bil）升高）升高 2 2 倍正常值上限（倍正常值上限（ULNULN），或天冬氨酸转氨酶（），或天冬氨酸转氨酶（ASTAST ）、碱性磷酸酶（）、碱性磷酸酶（ALPALP）和总胆红素（）和总胆红素（T-BilT-Bil）均升）均升 高，且其中之一升高高，且其中之一升高 2ULN2ULN； 2 2）若单纯）若单纯ASTAST、ALPALP或或T-BilT-Bil升高升高 2ULN2ULN，或，或1ULN1ULN ALTALT、ASTAST、ALPALP、T-BilT-Bil2ULN2ULN（升高介于正常值（升高介于正常值 上限的上限的1212倍之间），则称为倍之间），则称为“ “肝脏实验室检查异常肝脏实验室检查异常 ” ”，不宜称为不宜称为“ “肝损害肝损害” ”； 15. 四、药物性肝损伤的诊断四、药物性肝损伤的诊断 n n 2. 2.诊断条件：诊断条件： 用药后用药后1-41-4周周( (或更长时间或更长时间) )出现肝内淤胆或肝细胞损害的临出现肝内淤胆或肝细胞损害的临 床表现。床表现。 可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。可有发热、皮疹、瘙痒等过敏表现。 发病初期外周血嗜酸性细胞上升发病初期外周血嗜酸性细胞上升( (达达6%6%以上以上) )或白细胞增加或白细胞增加 。 甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排甲、乙、丙、丁、戊、庚等各型肝炎标志均阴性，并能排 除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。除其他因素引起肝内淤胆或肝细胞损伤。 再次应用相同药物，可再度发生肝损害再次应用相同药物，可再度发生肝损害( (慎用此法慎用此法) )。 具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾具有肝内淤胆或肝细胞损害的病理改变，但不符合其他疾 病所致。病所致。 凡具备上述凡具备上述 1 1 和和 4 4 项，再加其他项的任何两项，即可考虑药项，再加其他项的任何两项，即可考虑药 物性肝病物性肝病 16. 四、药物性肝损伤的诊断四、药物性肝损伤的诊断 1 2 3 排除肝损伤的其他病因 具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时序特征 肝损伤符合该药已知的不良反应特征 药物性肝损害 3. 3.临床诊断线索：临床诊断线索： 17. 四、药物性肝损伤的诊断四、药物性肝损伤的诊断 n n 4. 4.根据上述临床线索，则列出根据上述临床线索，则列出3 3种种DILIDILI的关联性评价：的关联性评价： （1 1）诊断标准）诊断标准：有与药物件肝损伤发病规律相一致的潜有与药物件肝损伤发病规律相一致的潜 伏期；伏期；有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程； 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；再次用药反应再次用药反应 阳性。符合以上诊断标准的阳性。符合以上诊断标准的+ + +，或前，或前3 3项中有项中有2 2项符项符 合，加上第合，加上第项，均可确诊为药物性肝损伤。项，均可确诊为药物性肝损伤。 （2 2）排除标准：）排除标准：不符合药物性肝损伤的常见潜伏期；不符合药物性肝损伤的常见潜伏期； 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复；停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复；有导致肝损伤有导致肝损伤 的其他病因或疾病的临床证据。如具备第的其他病因或疾病的临床证据。如具备第项，且具备第项，且具备第 、项中的任何项中的任何1 1项，则认为药物与肝损伤无关。项，则认为药物与肝损伤无关。 （3 3）疑似病例：）疑似病例：用药与肝损伤之间存在合理的时序关系用药与肝损伤之间存在合理的时序关系 ，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态； 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的 提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或临床证据。提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或临床证据。 18. 五、药物性肝损伤的预防五、药物性肝损伤的预防 n n 1 1）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等，）避免一些可控的易患因素，如酗酒、肥胖、空腹等， 改善肝脏基础状态。改善肝脏基础状态。 n n 2 2）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病）紧密结合患者的基本情况，如年龄、体质、原患疾病 、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应，、药物性肝损史等，慎重选择药物，密切监测不良反应， 及时发现，尽早治疗。及时发现，尽早治疗。 n n 3 3）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少）利用药物代谢的相互作用，联用药物，减少DILIDILI的发的发 生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑生。如半胱氨酸促进谷胱甘肽贮量恢复的作用，可减轻扑 热息痛的毒性。热息痛的毒性。 n n 4 4）预防性使用）预防性使用“ “保肝保肝” ”药的几个特殊情况：（药的几个特殊情况：（1 1）抗肿瘤化抗肿瘤化 疗疗，尤其是大剂量使用化疗药物；（，尤其是大剂量使用化疗药物；（2 2）抗结核化疗，尤）抗结核化疗，尤 其是多个品种联合使用；（其是多个品种联合使用；（3 3）器官移植后使用抗排异药）器官移植后使用抗排异药 物；（物；（4 4）长期使用降糖药；（）长期使用降糖药；（5 5）长期使用治疗甲亢的药长期使用治疗甲亢的药 物物。 19. 五、药物性肝损伤的预防五、药物性肝损伤的预防 n n 5 5）. .在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝在治疗各种疾病的用药过程中，特别是患者原有肝 病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的病或患有累及肝脏的其他疾病时，必须熟悉所用药物的 药理作用和毒副反应；药理作用和毒副反应； n n 6 6）. .严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量严格掌握用药指征，禁止滥用、多用、长期和大量 用药；用药； n n 7 7）. .对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查对有可能肝损害的药物，在使用过程中要定期检查 肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营肝功能，以便及时发现亚临床肝损害，特别是年长、营 养不良，酗酒者尤要警惕；养不良，酗酒者尤要警惕； n n 8 8）. .凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化凡有药物性肝损害病史者，须避免再给与相同或化 学结构相似的药物学结构相似的药物 ； 20. 六、药物性肝损伤的治疗六、药物性肝损伤的治疗 1 1、治疗原则、治疗原则 2 2、保肝治疗、保肝治疗 3 3、其他药物及治疗方法、其他药物及治疗方法 21. 六、药物性肝损伤的治疗六、药物性肝损伤的治疗 1 1、DILIDILI的治疗原则：的治疗原则： n n （1 1）确定是否需要停止使用导致肝损害的药物；）确定是否需要停止使用导致肝损害的药物； n n （2 2）在合并用药的情况下，尽可能明确导致肝损）在合并用药的情况下，尽可能明确导致肝损 害的药物；用药过程中动态监测肝功能变化；害的药物；用药过程中动态监测肝功能变化； n n （3 3）合并其他慢性肝病者出现）合并其他慢性肝病者出现DILIDILI时应立即停药时应立即停药 ； n n （4 4）重型）重型DILIDILI要尽早实施人工肝治疗和适时进行要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植；肝移植； n n （5 5）慎重选择合适的）慎重选择合适的“ “保肝、退黄保肝、退黄” ”药物。药物。 22. 果断停药果断停药 BILBIL3 3倍倍 ALTALT3 3倍倍 ALPALP1.51.5倍倍 23. 六、药物性肝损伤的治疗六、药物性肝损伤的治疗 2 2、保肝治疗、保肝治疗 n n 解毒疗法：葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽。解毒疗法：葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽。 n n 降酶疗法：联苯双酯、甘草甜素、垂盆草降酶疗法：联苯双酯、甘草甜素、垂盆草 。 n n 利胆疗法：消胆胺、腺苷蛋氨酸（思美泰利胆疗法：消胆胺、腺苷蛋氨酸（思美泰 ）、熊去氧胆酸、茵栀黄、苦黄注射液）、熊去氧胆酸、茵栀黄、苦黄注射液 n n 护膜疗法：硫普罗宁、必需磷脂护膜疗法：硫普罗宁、必需磷脂 n n 促肝细胞再生药物：如促肝细胞生长素、促肝细胞再生药物：如促肝细胞生长素、 多烯磷脂酰胆碱（易善复）等多烯磷脂酰胆碱（易善复）等 24. DILIDILI的治疗措施的治疗措施 一、一般治疗一、一般治疗 大部分不良反应可快速完全自愈，即在停用相关药物后的很短时间内肝功能大部分不良反应可快速完全自愈，即在停用相关药物后的很短时间内肝功能 恢复到正常状态，如胺碘酮、阿维恢复到正常状态，如胺碘酮、阿维A A酯、酮康唑和维生素酯、酮康唑和维生素A A等药物等药物 但半衰期长的药物肝脏反应时间亦长，其引起肝损伤的恢复较迟。严重病例但半衰期长的药物肝脏反应时间亦长，其引起肝损伤的恢复较迟。严重病例 应住院观察，并强调卧床休息，给予高热量高蛋白饮食（无肝性脑病征兆时应住院观察，并强调卧床休息，给予高热量高蛋白饮食（无肝性脑病征兆时 ），补充维生素），补充维生素B B、维生素、维生素C C驻维生素驻维生素E E等。等。 二、早期清除毒性药物二、早期清除毒性药物 急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、剂量等进行催急性中毒时立即给予透析治疗；较轻者可根据药物给药途径、剂量等进行催 吐、洗胃、导泻、利尿等促进体内药物清除。吐、洗胃、导泻、利尿等促进体内药物清除。 三、解毒治疗三、解毒治疗 1 1。特殊解毒剂。特殊解毒剂 N-N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 叭一可以利用特殊解毒剂治疗的药物性肝病为对乙酰氨基酚叭一可以利用特殊解毒剂治疗的药物性肝病为对乙酰氨基酚 肝中毒。肝中毒。 2 2。非特异性解毒剂。非特异性解毒剂 水飞蓟素菜水飞蓟素菜 它作为抗肝损伤药物，具有稳定细胞膜、改善肝功能的作用。它作为抗肝损伤药物，具有稳定细胞膜、改善肝功能的作用。 还原型谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽（GSHGSH） 硫普罗宁硫普罗宁 25. DILIDILI的治疗措施的治疗措施 四、四、 药物选择药物选择 治疗药物性肝损伤的药物大多缺乏足够的循治疗药物性肝损伤的药物大多缺乏足够的循 征医学依据，而且保肝药物种类繁杂，可征医学依据，而且保肝药物种类繁杂，可 达数百种之多。临床上根据药物性肝损伤达数百种之多。临床上根据药物性肝损伤 的分型，可酌情选用以下药物：的分型，可酌情选用以下药物： 26. DILIDILI的治疗措施的治疗措施 （一）、以肝细胞损伤为主型（一）、以肝细胞损伤为主型 n n 1. 1.甘草酸类药物甘草酸类药物 药物性肝损伤以免疫损害占大多数，药物性肝损伤以免疫损害占大多数，“ “ 保肝保肝” ”治疗宜适当抑制免疫，具有激素样作用的甘草酸治疗宜适当抑制免疫，具有激素样作用的甘草酸 制剂既可以轻度抑制免疫又可以抗炎保肝，具有双重制剂既可以轻度抑制免疫又可以抗炎保肝，具有双重 保肝效果。保肝效果。 n n 2 2 多烯磷脂酰胆碱（易善复）多烯磷脂酰胆碱（易善复） n n 多烯磷脂酰胆碱可通过补充人体外源性磷脂成分，并多烯磷脂酰胆碱可通过补充人体外源性磷脂成分，并 结合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生生重构具有结合到肝细胞膜结构中，对肝细胞的再生生重构具有 非常重要的作用，并且能明显改善营养物质和电解质非常重要的作用，并且能明显改善营养物质和电解质 的跨腊过程，增加磷脂依赖酶的活性。同时，高能量的跨腊过程，增加磷脂依赖酶的活性。同时，高能量 的磷脂分子与肝细胞膜或细胞器膜相结合，能为患病的磷脂分子与肝细胞膜或细胞器膜相结合，能为患病 肝脏提供大量的能量，这些能量是生物膜结构形成和肝脏提供大量的能量，这些能量是生物膜结构形成和 功能发挥所必需的。此外，多烯磷脂酰胆碱尚可分泌功能发挥所必需的。此外，多烯磷脂酰胆碱尚可分泌 入胆汁，降低胆结石形成指数。入胆汁，降低胆结石形成指数。 27. DILIDILI的治疗措施的治疗措施 n n （二）以胆汁淤积为主型（二）以胆汁淤积为主型 n n 1 1 熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA）UDCAUDCA可通过促进疏水性胆汁酸的排泄以及竞争性抑制回肠对内源性可通过促进疏水性胆汁酸的排泄以及竞争性抑制回肠对内源性 疏水性胆汁酸盐的吸收，从而阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的损害。疏水性胆汁酸盐的吸收，从而阻止毒性胆汁酸对肝细胞和胆管细胞的损害。 n n 2 S2 S腺苷腺苷-L-L-蛋氨酸蛋氨酸 双称腺苷蛋氨酸或思美泰。可补充内源性腺苷蛋氨酸的不足，加快胆酸转双称腺苷蛋氨酸或思美泰。可补充内源性腺苷蛋氨酸的不足，加快胆酸转 运。同时通过转硫基作用，从而增加肝细胞的解毒辣作用和对自由基的保护作用。生成的牛运。同时通过转硫基作用，从而增加肝细胞的解毒辣作用和对自由基的保护作用。生成的牛 磺酸还可与胆酸结合，对肝内胆汁淤积有一定防治作用磺酸还可与胆酸结合，对肝内胆汁淤积有一定防治作用 n n 前列腺素（）作用机制 前列腺素（）作用机制 n n 对肝细胞有保护作用，具有强烈扩张血管和抑制血小板聚集作用，可促进肝细胞再生，抗肝对肝细胞有保护作用，具有强烈扩张血管和抑制血小板聚集作用，可促进肝细胞再生，抗肝 纤维化作用。纤维化作用。 n n 4. 4.胆维他胆维他 又名茴三硫、茴香脑三硫酮。胆维能明显增加肝脏谷胱甘肽水平，显著增强谷氨酸又名茴三硫、茴香脑三硫酮。胆维能明显增加肝脏谷胱甘肽水平，显著增强谷氨酸 半脱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽硫转移酶性，降低谷胱甘肽过氧化物酶活性，半脱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽硫转移酶性，降低谷胱甘肽过氧