胰腺神经内分泌肿瘤的诊断治疗--医学文档参考PDF打包批量下载.pdf

肝胆外科杂 志 2 0 1 0年 8月第 l 8卷第 4期j o u r n a l o fh e p a t o b i l i a r y s u r g e r y ， v o l ， 1 8 ， n o 4 ， a u g 2 0 1 0 2 4 1 胰腺神经内分泌肿瘤的诊断治疗 刘骞 ， 赵平 【 关键词】 胰腺 ； 肿瘤 ； 治疗 【 中图分类号】 r 7 3 5 9 【 文献标识码】 c 【 文章编号】 1 0 0 6 -4 7 6 1 ( 2 0 1 0 ) 0 4 - 0 2 4 1 - 0 3 胰腺神经 内分泌肿瘤是一类少见 的胰腺肿瘤 ， 年发病率仅为 12 1 0万 ， 约 占胰腺肿 瘤的 2 3 ， 在尸检中的发现率为 0 4 1 5 。过去 ， 胰 腺神经内分泌肿瘤统称为胰岛细胞瘤 ， 胰岛素瘤、 胃 泌素瘤 、 胰高血糖素瘤 、 v i p瘤 、 生长抑素瘤 、 胰多肽 瘤、 生长激素释放因子瘤、 神经降压素瘤等均属神经 内分泌肿瘤。胰腺神经内分泌肿瘤具有 以下生物学 特性 ： 均起源于以胰腺小 管的多能干细胞 ； 具 有共同的生化特点 ， 均能产生激素类物质 ， 含有神经 元特异性烯 醇化酶 ( n s e) 、 突触素 、 嗜铬 粒蛋 白 a ( c g a) 等神经 内分泌细胞的标志物 ， 具有 以上生化 特点的细胞也称为 a p u d( a mi n e p r e c u r s o r u p t a k e a r i d d e c a r b o x y l a t i o n ) 细胞 ； 病理特征相 同 ； 恶性 程度低 、 生长缓慢 ， 具有共 同的治疗原则 ； 与多发 性内分泌腺瘤病关系密切 ( me n 一 1 ) ， 部分病例具 有 家族性。 1 胰腺神经 内分泌肿瘤的分类 通常按有无特异性内分泌紊乱综合征将胰腺神 经内分泌肿瘤分为功能性 和无 功能性 两类 ： 无 功能 的神经 内分泌肿瘤在血液和组织切片的免疫反应亦 显示 激 素 水平 升 高 ， 只是 浓度 不 足 以 引起 症状 。 who根据肿瘤 的分化程度 和生物学行 为 ， 将 消化 系统神经内分泌肿瘤分为 4类： 高分化神经内分泌 瘤 ； 高分化神经 内分泌癌 ； 低分化神经 内分泌癌 ； 混 合型内 一 外分泌癌。国内有学者效仿肺神经 内分泌 癌 的分类方法 ， 将胰腺神经 内分泌癌分为典型类癌、 不典型类癌和小细胞癌 3类。上述几种分类方法与 胰腺神经内分泌肿瘤临床特点均较吻合 。 2 胰腺神经 内分泌肿瘤的诊断 2 1临床表现 【 作者单位】 中国医学科学院肿瘤医院腹部外科， 北京1 0 0 0 2 1 【 通讯作者】 赵平。 述 评 功能性胰腺神经内分泌肿瘤的典型表现为类癌 综合征 、 c u s h i n g 综合征 、 胃泌素综合征等 ； 无功能性 胰腺神经 内分泌肿瘤表现为腹部肿块 ， 腹痛 ， 腹部不 适 ， 消瘦等。 2 2 影像 学检 查 c t表现缺乏特异性 ， 平扫表现为胰腺低密度肿 块 ， 增强常显示不均匀强化 ； mr i 显像 的情况类似 ， 也难以与其它类型的胰腺肿瘤相鉴别。 内镜超声是所有影像学检查 中敏感性最高的， 文献报道 内镜超声对胰腺神 经 内分泌肿瘤 的诊 断敏感性达 8 0 一 9 0 ， 内镜超声可清晰显示直径 小于 1 厘米的胰腺肿瘤 ， 多表现为边 界清 晰的低 回 声肿物 ， 在手术中应用有助于发现微小病灶 。 2 3 生化检 查 由于大部分胰腺神经内分泌肿瘤具有 内分泌功 能 ， 因而可通过检测血、 尿中的激素及其代谢产物进 行胰腺神经 内分泌肿瘤的初步筛查 ， 最常用的是尿 中 5 一 羟基 吲哚 乙酸 ( 5 hi a a) ， 其 他有 5 - h t及 5 ht p等。 2 4肿 瘤标 志物 多数患者 的 c a 1 9 9并不升高 ， 而多数胰腺导管 腺癌 c a 1 9 9显著升 高 ， 可作 为二者 的鉴别 指标之 _- 。嗜铬粒蛋 白 a( c g a) 是神经 内分泌细胞分泌的 产物 ， 几乎所有类型 的胰腺神经 内分泌肿瘤都可出 现 c g a水平升高 ， 称得上是胰腺神经 内分泌肿瘤的 最佳标志物。血 清或血浆 c g a诊断神 经内分泌肿 瘤的敏感性和特异性分别为 7 0 和 9 5 ， 与其他肿 瘤标志物相比， c g a在诊断神经内分泌肿瘤方面有 明显优势 ， 检测 c g a水平可提供有效 的肿瘤治疗和 随访信息。 2 5 生长抑素 受体显像 ( s r i ) 技术 多数胰腺神经 内分泌肿瘤细胞的表面富含生长 抑素受体 ， 可使用放射性核素标记合成的生长激素 2 4 2 肝胆 外科 杂志 2 0 1 0年 8月第 1 8卷第 4期j o u r n a l o fh e p a t o b i l i a r y s u r g e r y ， v o l ， 1 8 ， n o 4， a u g 2 0 1 0 短肽 ， 此类核素标记物可与生长抑素受体特异性结 合 ， 从而提高胰腺神经内分泌肿瘤 细胞 的定位诊断 率。同时， 还可对那些原发灶不明而出现远处转移 的病灶进行鉴别诊断。国外有研究显示 ， 除胰岛 素瘤 ( 5 0 ) 外， 生长抑素受体显像技术对胰腺神 经内分泌肿瘤的诊断敏感性在 6 7 1 0 0 ， 其 中 以胃泌素瘤和类癌的敏感性最高。 2 6 经皮或术中细针 穿刺活检( f n a b) 在 b超或 c t引导下经皮细针穿刺可于术前获 得细胞学或组织学诊断 ， 有利 于治疗方案 的制定。 术中直视下穿刺的诊断率更高 ， 对术 中决定手术方 式有重要参考价值， 可避免外科医生在手术中进退 两难的尴尬局面， 值得推广 ， 但该方法对病理科医生 的诊断水平有较高要求。 2 7病理 检查 ( 1 ) 光镜 ： 典 型类癌 的镜下特点为癌细胞形态 较一致， 中等大小 ， 胞质较丰富， 核分裂相少见 ， 癌组 织排列成腺泡状、 小管状或梁索状， 分化程度高。不 典型类癌 的镜下特点为癌细胞形态不一 ， 大小不等 ， 胞质中等 ， 核分裂相易见 ， 癌细胞排列成巢或片块 状 、 腺管状 ， 分化程度中等。小细胞癌的镜下特点为 细胞体积小 ， 较一致， 胞质稀少 ， 核分裂相多见 ， 细胞 界限不清 ， 弥漫排列 成片或巢团状结构 ， 分化程度 低。 ( 2 ) 电镜 ： 癌细胞 胞质内可见数量不 同的神经 内分泌颗粒。 ( 3 ) 免疫组化 ： 最 常用 的免疫组化抗体是神经 元特异性烯醇化酶 ( n s e ) 及 嗜铬粒蛋 白 a( c g a) ， 由于 8 0 1 0 0 的胰 腺 神 经 内分 泌 肿 瘤 分 泌 c g a， c g a是胰腺神经内分泌肿瘤最可靠的标志物。 其他常用的抗体有： 神经细胞黏附分子( n c a m) s s 、 c d 5 7 、 突触素( s y n ) 等 ， 至少两项阳性结果才能诊断 胰腺神经内分泌肿瘤。 3 胰腺神经 内分泌肿瘤的治疗 3 1 手术治疗 胰腺神经内分泌肿瘤首选外科治疗 ， 手术切除 是治疗胰腺神经 内分泌肿瘤的最佳手段 ， 也是 唯一 的可治愈方法。可切除胰腺神经内分泌肿瘤与不可 切除者的预后有显著差异 ， 即使是肿瘤摘 除也有较 好的疗效。手术的基本 目的有二 ： 根治肿瘤或控制 其发展 ； 消除肿瘤引起 的内分泌紊乱症状 。因为胰 腺神经内分泌肿瘤生长相对缓慢， 往往呈扩张性生 长 ， 对神经和脉管侵犯较少 ， 有利 于切除， 因此手术 切除率较其它类型胰腺肿瘤明显提高。外科手术应 尽量遵循根治性原则 ， 对于有远处转移 的胰腺神经 内分泌肿瘤 ， 应积极争取合并切除转移灶 ， 可达到和 未发生转移的病例相近的疗效 。对于转移广泛 ， 无 法根治眭切除 的病例 ， 如果能切除 9 0 以上病灶 ， 也应积极手术减轻肿瘤负荷。因为对于功能性神经 内分泌肿瘤来说 ， 内分泌紊乱症状和肿瘤细胞数量 相平行 ， 降低肿瘤负荷有助于生活质量的改善 ， 有利 于提高化疗效果。切除后复发病例 ， 应争取再次手 术 ， 仍可有较好的治疗效果 。 3 2 生物 疗法 生物治疗是胰腺神经内分泌肿瘤的有效治疗手 段 ， 生物治疗的效应 与人生长抑素受体 ( h s s t r) 过 度表达相关， 主要机制为： 控制功能性神经内分 泌肿瘤的临床症状； 控制肿瘤细胞的增殖。临床 应用 已证实生物治疗对有或无功能的胰腺神经内分 泌肿瘤都具有抗肿瘤细胞增殖作用 。 ( 1 )生 长 抑 素 ( s s )以及 生 长 抑 素 类 似 物 ( s s a) ： s s和 s s a可以控制大多数胰腺神经内分泌 肿瘤 的临床症状 ， 可以显著改善患者的生活质量； 同 时s s a可通过肿瘤中存在的生长抑素受体( s s r ) 抑 制肿瘤内分泌因子， 影响信号转导， 从而发挥抗肿瘤 增殖作用 ， 有研究 显示 s s a可使近 1 3的肿瘤 由 进展转为稳定 。 ( 2 ) i f n： i f n可使胰腺神经 内分泌肿瘤细胞周 期阻滞于 s期并抑制激素分泌 、 激活端粒酶 3活性 ， 诱导 内分泌肿瘤细胞 凋亡 从而控制症状和肿瘤生 长。i f n与 s s a联合应用的疗效亦已被临床应用证 实。 ( 3 ) 其他药物 ： 沙利度胺、 吉非替尼( 表皮生长 因子受体酪氨酸激酶的抑制剂) 等药物可通过调节 肿瘤坏死因子、 调节淋巴细胞亚型平衡、 抑制血管生 成 、 使 d n a断裂、 使内分泌肿瘤细胞周期阻滞于 gl 期 、 上调 g a d d 1 5 3基因( 诱导 d n a破坏) 表达抑制 肿瘤生长 ， 但其应用时间较短， 疗效还有待于进一步 观察。 3 3化 疗 对无法手术切除的病例可考虑全身化疗 ， 多药 联合化疗在短时间 内有一定疗效， 但缺乏证据表 明 其可显著延长患者的生存时间。最常用的方案是联 合应用链脲霉素 、 5 氟尿嘧啶和表 阿霉素。生长抑 素受体显像 ( s o m a t o s ta t i n r e c e p t o r im a g i n g ， s r i ) 阴 性 、 低分化或未分化胰腺神经 内分泌肿瘤对联合化 肝胆外科 杂志 2 0 1 0年 8月第 1 8卷 第 4期j o u r n a l o fh e p a t o b i l i a r y s u r g e r y ， v o l ， 1 8 ， n o 4， a u g 2 0 1 0 2 4 3 疗的反应率超过 7 0 ， 但持续 时 问较短 ( 81 0 个月) ； 高分化胰 腺神经 内分 泌肿瘤 的化疗疗效 则 较差。不同的内分泌肿瘤对不同的药物反应也有很 大差别 ： 胰腺高血糖素瘤对氮烯咪胺反应较好 ， v i p 瘤对链脲霉素敏感， 但由于缺乏足够的病例数 ， 目前 仍难 以得出有说服力 的结论 。 3 4放 疗 胰腺神经内分泌肿瘤总体上对放疗不敏感 ， 相 关研 究 极少 。 3 5 介 入栓 塞 化 疗 对胰腺神经 内分泌肿瘤 无法切 除的肝转移灶 ， 可以进行动脉栓塞 化疗 ， 可使相 当比例的患者获得 缓解。但 由于病例数少 ， 缺乏对照 ， 化疗方案不 统 一 ，对其进行疗效评价有一定 困难 。 3 6 肽受体介导的放射性核素治疗( p r r t ) 主要用来治疗转移性 内分泌肿瘤 。利用核素标 记 s s a， 与胰腺神经 内分 泌肿瘤 细胞表 面富含的生 长抑素受体( s s r) 特异性结合 ， 来靶 向治疗胰 腺神 经 内分泌肿瘤的转移病灶。这一治疗方法有一定的 应用前景 ， 因为应用 时间短 ， 病例数 较少 ， 疗效还有 待进一步观察。 4胰腺神经内分泌肿瘤的预后 胰腺神经内分泌肿瘤 的生存期优于其他类型胰 腺肿瘤 ， 其总体 5年生存率约为 4 0 。即使是伴有 肝转移 的胰岛细胞肿瘤 的中位生存期也可达 4 8个 月， 5 年生存率近 4 0 。胰腺神经内分泌肿瘤的预 后和组织学类型相关 ： 高分化 神经内分泌癌 的预后 较好 ， 5年生存率近 7 0 ； 低分化神经 内分泌癌预后 较差 ， 中位生存期 为 1 2个 月左 右。肿瘤组织学类 型、 原发灶大小 、 有无远处转移 、 是否为根治性切除 是预后 的影响因素 ， 核分裂率 和坏死也有一定的参 考价值 。腹膜受侵、 淋 巴结转 移并非预后 的相关 因 素。提高早期诊断率 ， 积极争取根治性切除肿瘤 ， 综 合治疗是改善预后 的关键。 参考文献 ： 1 va r a s l o r e n z o mj， mi q u e l co l l e l l j m ， ma l u e n d a co l o me r md，e t a1 p r e o p e r a t i v e d e t e c t i o n o f g a s t r o i n t e s t i n a l n e u r o e n d o c r i n e mmo m u s i n g e n d o s c o p i c u h r a s o n o g r a p h y( a r t i c l e i n e n g l i s h ， s p a n i s h) r e v e s p e n f e r m d i g ， 2 0 0 6 ， 9 8 ( 1 1 )： 8 2 88 3 6 2 go l d i n s b， as t o n j ， wa h l mm s p o r a d i c a l l y o c c u r r i n g f u n c t i o n al p a n c r e a t i c e n d o c ri n e mn q o r 8 ： r e v