感染及抗菌药物的应用.doc

第十五章 重症患者的感染与抗菌药物目的要求一、VAP二、导管相关性感染三、真菌感染四、抗生素药物在ICU中的应用原则呼吸机相关性肺炎根据美国国家医院获得性感染监测系统（NNIS）的资料，下呼吸道感染已经超过泌尿系感染，成为最常见的医院获得性感染。医院获得性肺炎（hospital-acquired pneumonia，HAP）占所有医院获得性感染的27%。美国每年约有250000人罹患，直接或间接导致30000名患者死亡。HAP指入院48小时后发生的肺炎，呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）指开始机械通气48小时后出现的肺实质感染。根据患者人群不同，VAP的患病率为652%不等。与其他住院患者相比，ICU患者医院获得性肺炎的患病率增加10至20倍。流行病学调查显示，在医院感染所致的死亡中，医院获得性肺炎是主要死因，占住院死亡患者的15%。医院获得性肺炎的总死亡率很高（2471%），其中约1/3至1/2的病例因肺炎直接导致死亡（attributablEmortality）。第一节 流行病学一、患病率综合性ICU中医院获得性肺炎的发病率为820%，远远高于NNIS对所有住院患者的统计结果（0.6例/100名住院患者）。1992年欧洲进行的ICU医院获得性感染调查（EPIC）发现，总计10038名患者中，2064名（20.6%）有ICU获得性感染，其中967名（46.9%）为肺炎，因此HAP患病率为9.6%。按照每1000个机械通气日计算肺炎发生率有助于不同单位间的比较。根据NNIS报道，VAP发生率从每1000天5例（儿科）至35例（烧伤）不等，多数介于1015例/1000机械通气日之间。外科ICU中肺炎发病率高于内科ICU。统计学分析表明，进行机械通气第10天肺炎累积患病率为6.5%，第20天时为19%，在机械通气过程中，肺炎危险性平均每天增加1%（图15-1）。需要指出的是，在比较不同单位VAP的发病率时，应当注意其发病率的表达方式。因为VAP的发病率可以通过下列不同方式表示：发生VAP患者的百分比，每1000个住院日VAP的发病例数，每1000个高危住院日的发病例数，每1000个机械通气日的发病例数，以及每1000个高危机械通气日的发病例数。此外，仅统计第一次VAP与所有VAP合计时发病率也有显著差异。图15-1 肺炎发生率与机械通气时间的相关关系二、病死率和医疗花费不同医院中VAP的病死率为2476%不等。在接受机械通气的ICU患者中，一旦出现肺炎。病死率可增加210倍。研究表明，致病菌也可以影响医院获得性肺炎患者的病死率。Graybill和Stevens等人发现，革兰阴性杆菌患者病死率（50%）明显高于革兰阳性球菌（524%）。在所有革兰阴性杆菌中，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎患者病死率最高（87%）。与敏感致病菌感染（31%）和非迟发性肺炎患者（37.4%）相比，耐药细菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌）肺炎患者病死率高达65%。其他研究也证实，甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎病死率仅11.9%，而甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）肺炎病死率则高达85.7%，相对危险度为20.72。EPIC研究表明，ICU获得性肺炎可使患者病死率增加1.91倍（95%可信区间1.62.3），而Fagon等人也证实，无论对ICU患者抑或机械通气患者，HAP均为死亡的独立危险因素。病例对照研究也证实了上述发现，即HAP可以明显增加患者的病死率。铜绿假单胞菌和不动杆菌属引起的肺炎归因死亡率为40%，相对危险度达2.50。HAP还可以明显延长患者机械通气的时间，并使住院时间延长413天（平均7.6天），同时增加医疗费用（12552863美元）。第二节 微生物学由于患者人群和诊断方法的差异，不同作者报道的HAP致病菌也有所不同。一般情况下，细菌仍然是最常见的致病菌。Schaberg等人报道，19861989年的所有分离菌株中，需氧细菌至少占73%，真菌占4%，厌氧菌、军团菌和病毒极少，这可能与上述致病菌的特殊检查在医院中并非常规进行有关。另一方面，大多数资料依据痰培养结果，其可靠程度不一。HAP常为多种致病菌所致，革兰阴性杆菌是主要的致病菌，占5585%，其中以铜绿假单胞菌最为常见（表15-1）。金黄色葡萄球菌尤其是MRSA占2030%，也是重要的致病菌；4060%的病例存在多种致病菌。表15-1 呼吸机相关性肺炎主要致病菌致病菌（%）FagonKollefPapazianRelloTimsitTorres革兰阴性杆菌铜绿假单胞菌192927501628不动杆菌属104501224嗜麦芽窄食单胞菌073000肠杆菌属168004流感嗜血杆菌61810130其他革兰阴性杆菌24102841032革兰阳性球菌金黄色葡萄球菌20302192620肺炎链球菌410744在过去20年间，各种致病菌也发生了一定程度的变化（表15-2）。其中，大量使用第三代头孢菌素（尤其是头孢他啶）造成的选择性压力是导致肠杆菌增加的主要原因之一。金黄色葡萄球菌作为医院获得性感染（肺炎和血行性感染）的重要致病菌，其发生率也在逐渐增加。19921997年间对97个NNIS医院中的112个内科ICU的调查发现，金黄色葡萄球菌占医院获得性肺炎致病菌的20%，菌血症的13%。广泛使用血管内导管以及鼻腔内定居是金黄色葡萄球菌肺炎的重要危险因素。表15-2 医院获得性肺炎致病菌随时间的变化198119861986198919901996金黄色葡萄球菌13%16%19%铜绿假单胞菌17%17%17%肠杆菌属7%11%11%肺炎克氏菌12%7%8%肺炎发生的时间，既往住院病史及抗生素的使用等都是影响致病菌的重要因素。早发性医院获得性肺炎（住院4天内出现）常常由社区获得性致病菌引起，而迟发性肺炎3071%由革兰阴性杆菌（铜绿假单胞菌、肠杆菌科或不动杆菌）或MRSA导致。在未使用过抗生素或没有其他危险因素的患者，铜绿假单胞菌和其他耐药菌极为少见。法国的一项有关VAP的研究证实，既往使用抗生素的患者中65%由铜绿假单胞菌或不动杆菌引起，而未使用抗生素的患者中上述两种致病菌仅占19%。这些事实说明，既往的抗生素治疗对多重耐药性的致病菌具有选择作用（表15-3）。表15-3 既往抗生素治疗对呼吸机相关性肺炎致病菌及预后的影响既往使用抗生素组既往未应用抗生素组致病菌铜绿假单胞菌40%5%革兰阳性球菌和流感嗜血杆菌19%77%归因死亡率铜绿假单胞菌28%4%革兰阳性球菌和流感嗜血杆菌0%0%厌氧菌在HAP中的重要性尚不明确。不同作者报道厌氧菌的比例735%不等。既往认为厌氧菌是VAP的重要致病菌，但近期的研究对此提出了质疑。Dore等人通过采用有创检测方法，发现仅有23%的VAP患者能够分离出厌氧菌。而Marik等在143例患者的研究中未分离到厌氧菌。虽然军团菌和病毒感染的发生率尚缺乏确切的数据，但其重要性越来越受到关注。第三节 发病机制发生下呼吸道感染必须具备下列条件之一：患者的防御功能发生障碍，有足够数量的致病菌达到患者的下呼吸道并破坏患者的自身防御机制，或者出现很强的致病菌。医院获得性肺炎的主要发病机制如下（图15-2）：口咽部微生物的误吸；直接吸入含有细菌的微粒；远处感染灶的血行播散；致病菌穿透肺组织，或从邻近部位经膈肌或胸壁传播（罕见）；胃肠道移位（尚有疑问）。图15-2 各种危险因素导致下呼吸道细菌定居与感染近期的研究显示，胃肠道的细菌移位也是HAP的重要来源。尽管如此，口咽部和（或）胃受污染分泌物的误吸仍然是最重要的致病因素。大多数细菌性肺炎，无论是否为医院获得性，其致病菌多为口咽部的细菌。约有10%的健康人口咽部有革兰阴性杆菌定居，而住院和应激状态可显著增加细菌的定居。3040%的普通患者入院后48小时内即有细菌定居，而危重患者则达7075%。革兰阴性杆菌在口咽部或气管支气管的定居是通过与宿主的上皮细胞粘附开始的。许多因素可以影响粘附，如细菌因素（鞭毛，纤毛，荚膜或产生弹力酶等），宿主细胞因素（表面蛋白和多糖），以及环境因素（pH值和呼吸道分泌物中的粘蛋白）。尽管确切的作用机制尚不明确，但研究表明某些物质如纤维连接素能抑制革兰氏阴性杆菌与宿主细胞的粘附。相反，一些情况如营养不良，危重病，或术后，均能促进细菌的粘附。Johanson等人于1972年发表的研究表明，上呼吸道细菌定居常常发生于机械通气患者，而且是VAP发生的前兆。作者发现，入院一周后，45%的内科ICU患者有革兰阴性杆菌定居，其中22名（23%）最终发生VAP；而118名没有细菌定居的患者中仅有4例（3.4%）发生VAP。在机械通气患者，胃是口咽部革兰阴性定居菌的主要来源。健康人胃内pH2，基本处于无菌状态。但当胃内pH4时，微生物即在胃内大量繁殖。在高龄，胃酸缺乏，肠梗阻，上消化道疾患，以及接受胃肠营养，制酸药或H2受体拮抗剂治疗的患者尤为常见。一旦细菌的定居发生后，由于肺部正常清除机制的障碍引起口咽部菌群的误吸，即可导致肺部感染的发生。Huxley等人用同位素示踪法发现，45%的正常人在熟睡时存在误吸。而那些吞咽困难，神志不清，气管插管和（或）机械通气，胃肠道疾患和术后患者，则更容易发生误吸（70%）。所以，对于危重患者而言，误吸是普遍存在的现象，唯一不同的是误吸量或程度的差异。即使是带有套囊的气管切开管也不能防止误吸，低容量高压气囊和高容量低压气囊分别有80%和15%的患者发生误吸。因此，对于气道细菌定居与肺炎之间相关关系的解释通常为：当口咽部有肠道革兰阴性杆菌定居时，一旦发生误吸将导致致病菌进入到下呼吸道，因而引起肺炎。然而，误吸现象在危重病患者非常普遍，而相当一部分误吸患者并不发生肺炎。所以，有关细菌定居和肺炎的更为合理的解释为：口咽部和支气管的细菌定居是一种标记物，提示患者呼吸道宿主防御机制存在障碍。根据这种解释，口咽部和近端气道有革兰阴性杆菌定居的患者，很可能同时具有细胞免疫与体液免疫功能的异常。当革兰阴性杆菌进入下呼吸道时，防御机制的障碍将导致肺炎的发生。细菌进入下呼吸道的另一种方式是通过吸入被呼吸治疗或麻醉设备污染的空气。呼吸机雾化装置能通过超声雾化作用产生大量的小于4微米的微粒，一旦受到污染，其产生的微粒可含有高浓度的细菌，从而进入下呼吸道深部。很少的情况下，细菌性肺炎是由于远处的感染灶通过血行播散所致。近年来发现，在动物模型中，细菌可从胃肠道经由上皮粘膜进入肠系膜淋巴结，最终至肺（细菌移位）。因此有人提出，细菌移位存在于免疫抑制，肿瘤和烧伤患者，然而尚缺乏人体中细菌移位的证据。流行病学研究发现，宿主因素（如年龄、基础疾病和药物的使用等）和外在因素（如手术操作、交叉感染及各种诊疗措施等）均可以增加呼吸道细菌定居和感染的危险。因此，CDC等权威机构也相应提出了预防措施（表15-4）。表15-4 医院获得性肺炎的宿主相关危险因素及其预防措施危险因素预防措施CDC/HICPAC*Kollef分级*年龄60岁初级预防；保持身体健康NSNS吸烟忌烟NSNS基础疾病治疗COPD；刺激性肺活量计IINS流感，肺炎球菌疫苗IAD免疫功能抑制减少激素NSNS缩短中性粒细胞缺乏时间GCSFNSD减少医院获得性致病菌的暴露NSNS制动侧位翻身床NRB意识障碍谨慎使用中枢神经系统抑制药物NSNS使患者保持3045度半卧位IB/IA*B/A药物抗生素不推荐使用抗生素预防医院获得性肺炎IAB谨慎使用抗生素NSC镇静药谨慎使用NSNS神经肌肉阻断药谨慎使用NSNS应激性出血预防使用非碱性细胞保护药IINS仅在有适应证时使用NSB腹部/胸部手术充分镇痛1BNS鼓励咳嗽和深呼吸1BNS口咽部/胃内细菌定居避免选择性胃肠道去污染NRB*疾病控制中心/医院感染控制措施顾问委员会（CDC/HICPAC）指南：IA级为“设计良好的试验或流行病学研究结果支持，强烈推荐所有医院采用”；IB级为“尽管可能尚未进行有关的科学研究，但是该领域的专家认为有效，且医院感染控制措施顾问委员会根据理论和相关证据也达成共识，因此强烈推荐所有医院采用”；II级为“推荐意见可能得到某些临床或流行病学研究支持，同时得到理论研究的有力支持，或相关研究对于一些而非所有医院可行。推荐多数医院采用”；无推荐意见（NR）指“未解决的问题，尚无足够证据或共识阐明其效果的措施”。NS：未提及；COPD：慢性阻塞性肺疾患；GCSF：粒细胞集落刺激因子。*Kollef分级标准：A级，至少两项随机对照研究支持；B级，至少一项随机对照研究支持；C级，非随机队列研究，历史对照研究或病例观察支持；D级，其他医院获得性感染的随机对照研究支持；U级，临床研究未确定或尚未进行。*推荐意见发表后根据最新资料进行修正。表15-5 医院获得性肺炎设备相关危险因素及其预防措施危险因素预防措施CDC/HICPACKollef分级肠道营养确定导管位置IBNS使用无菌水配制NSNS如有可能，使用经口胃管NSD使患者保持3045度半卧位IBB清除残余胃液IBNS供氧系统不同患者使用前应更换管路IBNS有创设备正确的清洗和无菌措施IANS尽早拔除IBC肺活量计清洁；不同患者使用前应无菌/消毒IBNS温度/氧气传感器清洁；不同患者使用前应无菌/消毒IBNS抢救气囊清洁；不同患者使用前应无菌/消毒IANS支气管镜谨慎使用NSNS气管切开护理更换插管时注意无菌技术IBNS交叉感染教育和培训医务人员IANS调查并向医务人员反馈结果IANS洗手，使用手套和隔离衣IAB表15-6 医院获得性肺炎的呼吸机相关危险因素及其预防措施危险因素预防措施CDC/HICPACKollef分级气管插管保持适当的套囊压力；套囊抽气前清除声门下分泌物IBC声门下分泌物持续吸引NR*A经口插管NR*D半卧位IBB/A*呼吸机管路更换管路不短于48小时IAA引流/清除冷凝水IBC使用人工鼻（heat-moisturEexchanger）NRA药物/雾化器治疗间进行消毒；使用前无菌IBNS气管内吸痰管无菌技术IANS开放系统使用无菌一次性导管IINS密闭回路气管内吸痰管NRNS*如有可能，建议使用声门下分泌物持续吸引以及经口气管插管。*推荐意见发表后根据最新资料进行修正。第四节 治 疗一、经验性抗生素治疗与VAP患者的预后临床研究表明，早期正确的抗生素治疗能够使VAP患者的病死率至少下降一半。此外，Luna等人的研究还发现，抗生素治疗正确与否及其时机都是影响VAP患者预后的重要因素。早期（进行纤支镜检查前）即接受正确抗生素治疗的VAP患者病死率最低；对于那些使用了错误的经验性抗生素患者，即使根据微生物学资料对药物进行调整，也不能改善患者的病死率（71% vs 70%）。由于VAP的诊断非常困难，因此，在临床高度怀疑VAP时，立即开始正确的经验性抗生素治疗是非常关键的。选择经验性抗生素时，需要考虑患者的基础情况，宿主因素（疾病的严重程度及合并症），住院时间，既往抗生素应用情况，医院或ICU中细菌耐药现状等诸多因素，力求覆盖可能的致病菌。二、呼吸机相关性肺炎的治疗指南2008年，加拿大危重病医学临床试验协作组（Canadian Critical CarETrials Group）发表了呼吸机相关性肺炎的诊断与治疗指南。该协作组根据循证医学的原则，对近年来有关呼吸机相关性肺炎的临床试验进行了回顾和分级，进而提出了有关呼吸机相关性肺炎的诊断与治疗的推荐意见（表7）。现简述如下：（一）呼吸机相关性肺炎的初始治疗1经验性与根据培养结果进行的延误治疗。经验性治疗指在疑诊呼吸机相关性肺炎时开始的抗生素治疗，而根据培养结果进行的延误治疗指得到培养报告结果后开始针对呼吸机相关性肺炎致病菌进行的抗生素治疗。Baker等人的研究显示，延误治疗尽管并不增加病死率，但医疗费用以及住院日均呈增加趋势。同时，多项临床观察显示延误治疗伴随病死率的增加。2推荐意见：当临床疑诊呼吸机相关性肺炎时，推荐进行经验性抗生素治疗。3单药治疗与联合经验性抗生素治疗。有5项2级临床试验分别比较了使用广谱抗生素进行经验性单药治疗及联合抗生素治疗的效果，结果表明，联合用药并不能降低病死率或提高临床治愈率，反而增加抗生素的使用以及相关费用。应当根据当地的耐药情况以及患者的危险因素选择经验性抗生素。如果细菌的耐药率很高，则可能需要使用2种或2种以上的抗生素以保证最大限度覆盖可能的致病菌。上述所有5项临床试验均使用了对铜绿假单胞菌有效的抗生素，但是应当根据患者及环境因素确定经验性抗生素是否需要选择这些药物。4推荐意见：在针对呼吸机相关性肺炎进行经验性抗生素治疗时，应当根据当地的细菌耐药情况，选择适当的抗生素进行单药治疗。（二）呼吸机相关性肺炎的疗程1抗生素治疗的疗程。Chastre等人的研究结果显示，接受适当的初始经验性抗生素治疗患者，经过8天的抗生素治疗可以安全停用抗生素。在这项研究中，与15天抗生素疗程相比，8天抗生素疗程组病死率、住院日以及机械通气时间并无显著差异。而且，由于抗生素疗程的缩短，在减少抗生素使用的同时，也避免了细菌耐药的发生。但是，亚组分析显示，8天抗生素疗程组中更多患者出现了非发酵糖革兰阴性杆菌（即铜绿假单胞菌和不动杆菌）导致的肺部感染的复发，尽管临床预后并无差异。对于呼吸机相关性肺炎复发的患者，8天抗生素疗程组较少出现多重耐药致病菌感染。因此，如果致病菌为非发酵糖革兰阴性杆菌感染，应当根菌临床反应决定第8天是否停用抗生素。但是，如果患者初始的经验性抗生素治疗并不正确，因此需要对抗生素进行调整时，尚无足够的资料推荐适宜的抗生素疗程。2推荐意见：对于接受适当的初始经验性抗生素治疗的呼吸机相关性肺炎患者，推荐抗生素疗程为8天。3根据临床疗效停用抗生素。在Micek等人的研究中，当感染的体征和症状缓解或排除感染因素后，即停用经验性抗生素。结果表明，根据临床指标停用抗生素能够缩短抗生素疗程，对临床预后并无不良影响。4推荐意见：推荐对临床疑诊呼吸机相关性肺炎的抗生素治疗应制定停用抗生素的标准。（三）抗生素的选择1抗生素的选择。对16项2级临床试验的荟萃分析评价了用于治疗呼吸机相关性肺炎的11种抗生素方案。结果表明，没有一种抗生素治疗方案更为优越。尽管有研究显示，利奈唑烷治疗革兰阳性菌呼吸机相关性肺炎的疗效优于万古霉素，但是考虑到这些研究方法学存在的局限性，尚无法得到明确结论。因此，尽管利奈唑烷可能成为治疗选择，但仍需进一步研究证实。在确定呼吸机相关性肺炎的抗生素治疗方案时，应当考虑当地的细菌耐药情况以及患者因素。2推荐意见：推荐根据当地的细菌耐药情况以及患者因素确定呼吸机相关性肺炎的经验性抗生素治疗。（四）应用抗生素的途径1气管内雾化妥布霉素。LEConte的临床研究表明，与单纯静脉抗生素治疗相比，气管内雾化妥布霉素不能改善临床预后。另外，局部用药还可能导致细菌耐药率的升高。2推荐意见：并不推荐使用气管内雾化妥布霉素治疗呼吸机相关性肺炎。3气管内注射妥布霉素。Brown等人的随机双盲对照临床试验显示，与单纯静脉抗生素治疗相比，气管内注射妥布霉素不能改善呼吸机相关性肺炎的临床预后。但是，这项研究的方法学存在严重问题，同时局部用药还可能促进细菌耐药的发生。4推荐意见：并不推荐常规使用气管内注射妥布霉素治疗呼吸机相关性肺炎。表15-7 有关呼吸机相关性肺炎诊断与治疗的推荐意见总结项目推荐意见一致性评分*平均值中位数范围1诊断有创与无创诊断技术如果怀疑呼吸机相关性肺炎时开始经验性抗生素治疗，则应当将气管内吸取物的非定量培养作为最初诊断方法。8.697-92治疗2.1呼吸机相关性肺炎的初始治疗经验性与根据培养结果进行的延误治疗推荐意见：当临床疑诊呼吸机相关性肺炎时，推荐进行经验性抗生素治疗8.895-9单药治疗与联合经验性抗生素治疗在针对呼吸机相关性肺炎进行经验性抗生素治疗时，应当根据当地的细菌耐药情况，选择适当的抗生素进行单药治疗8.495-92.2呼吸机相关性肺炎的疗程抗生素治疗的疗程对于接受适当的初始经验性抗生素治疗的呼吸机相关性肺炎患者，推荐抗生素疗程为8天8.394-9根据临床疗效停用抗生素推荐对临床疑诊呼吸机相关性肺炎的抗生素治疗应制定停用抗生素的标准8.797-92.3抗生素的选择抗生素的选择推荐根据当地的细菌耐药情况以及患者因素确定呼吸机相关性肺炎的经验性抗生素治疗8.998-92.4应用抗生素的途径气管内雾化妥布霉素并不推荐使用气管内雾化妥布霉素治疗呼吸机相关性肺炎8.695-9气管内注射妥布霉素并不推荐常规使用气管内注射妥布霉素治疗呼吸机相关性肺炎8.795-9*一致性评分：从1-9的数字，1代表“完全不同意”，9代表“完全同意”第五节 呼吸机相关性肺炎的预防由于呼吸机相关性肺炎的归因死亡率很高，因此预防措施成为非常重要的工作。加拿大危重病医学临床试验协作组（Canadian Critical CarETrials Group）同时发表了呼吸机相关性肺炎的预防指南（表8）。研究显示，实施呼吸机相关性肺炎预防策略的确能够降低发病率。一、物理措施（一）气管内插管途径。Holzapfel的研究表明，与经鼻气管内插管相比，经口气管内插管能够减少呼吸机相关性肺炎。而且，其他4项研究也显示，经口气管内插管能够减少鼻窦炎的危险，没有发生鼻窦炎的患者呼吸机相关性肺炎的发病率较低。推荐意见：推荐采用经口气管内插管。（二）全面检查上颌窦炎。至今仅有1项临床试验显示，对于经鼻气管内插管患者，全面检查上颌窦炎能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率，但尚无研究支持经口气管内插管时上述策略的效果。推荐意见：尚无推荐意见。（三）呼吸机管路更换频率。Kollef和Lorente的研究均表明，呼吸机管路更换频率不影响呼吸机相关性肺炎的发病率。另外，减少管路更换能够节约医疗费用。推荐意见：推荐每名患者使用新的呼吸机管路，如果管路变脏或受损，则应及时更换，但不应常规定期更换呼吸机管路。（四）气道湿化湿化器种类。12项2级临床试验显示，采用湿热交换器或加热湿化器进行气道湿化，呼吸机相关性肺炎的发病率并无差异。推荐意见：尚无推荐意见。（五）气道湿化湿化器更换频率。Davis和Thomachot的研究证实，每日更换湿热交换器与每57天更换相比，呼吸机相关性肺炎的发病率轻度降低。同时，减少湿化器更换频率可以降低医疗费用。推荐意见：推荐每57天更换湿热交换器，或在有临床指证时进行更换。（六）气管内吸引系统密闭与开放系统。共有6项临床试验对此进行了研究，结果显示，气管内吸引系统的种类对呼吸机相关性肺炎的发病率没有影响。但是，由于使用密闭吸引系统能够减少患者和医务人员感染的危险，因此，出于安全方面的考虑，建议使用密闭吸引系统。推荐意见：推荐使用气管内密闭吸引系统。（七）气管内吸引系统更换频率。Kollef的研究表明，与每日更换气管内密闭吸引系统相比，不定期更换并不影响呼吸机相关性肺炎的发病率。不定期更换气管内吸引系统能够降低医疗费用。推荐意见：推荐对每位患者更换新的气管内密闭吸引系统，或在有临床指证时进行更换。（八）声门下分泌物引流。已有5项临床试验证实，声门下分泌物引流能够减少呼吸机相关性肺炎的危险。为取得更好的成本效益优势，仅在需要长期机械通气的患者可以考虑使用声门下分泌物引流系统。推荐意见：推荐在预期机械通气时间超过72小时的患者使用声门下分泌物引流系统。（九）气管切开的时机。4项研究显示，早期或晚期气管切开术对呼吸机相关性肺炎的发病率并无影响。但是，这些研究存在方法学的局限性（包括呼吸机相关性肺炎的定义不明确，以及众多病例存在交叉），而且早期气管切开患者医疗费用较高。推荐意见：尚无推荐意见。（十）细菌过滤器。Lorente的研究表明，使用细菌过滤器并不影响呼吸机相关性肺炎的发病率、ICU住院日或机械通气时间，而且病死率有升高的趋势。推荐意见：不推荐使用细菌过滤器。二、体位措施（一）翻身床治疗（kinetic bed therapy）：已有7项临床试验证实，使用翻身床能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率。但是，可行性、安全性以及医疗费用等方面的问题可能限制了翻身床的普遍使用。推荐意见：应当考虑使用翻身床。（二）半卧位：Drakulovic的研究显示，半卧位可以减少呼吸机相关性肺炎的危险。但是，van Nieuwenhoven的临床试验并未观察到半卧位的效果，可能与床头未能抬高到45有关，这实际上表明半卧位所要求的床头角度可能缺乏临床可行性。半卧位对于某些患者可能并不安全。推荐意见：推荐床头应抬高到45。如果不能达到上述要求，则应当尽可能使床头抬高接近45。（三）俯卧位：临床研究表明，俯卧位能够减少呼吸机相关性肺炎。但是，临床实施俯卧位可能存在一定的困难。推荐意见：尚无推荐意见。三、药物措施（一）预防性抗生素雾化抗生素：根据2项临床试验的结果，使用雾化抗生素能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率，但对ICU病死率、ICU住院日或机械通气时间没有影响。另外，局部用药可能导致抗生素耐药。推荐意见：尚无推荐意见。（二）预防性抗生素鼻腔局部使用抗生素：仅有1项临床试验表明，鼻腔应用莫匹罗星能够减少耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的呼吸机相关性肺炎，但对呼吸机相关性肺炎的总发病率并无影响。局部用药可能导致抗生素耐药。推荐意见：尚无推荐意见（三）预防性抗生素单纯应用静脉抗生素：Sirvent的研究显示，单纯静脉使用抗生素能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率，但病死率、ICU住院日、总住院日或机械通气时间并无差异。推荐意见：尚无推荐意见。（四）预防性抗生素局部或局部静脉抗生素：局部使用抗生素，或者局部静脉使用抗生素可能降低呼吸机相关性肺炎的危险。但是，各项研究中病死率、住院日和机械通气时间的结果差异极大。另外，局部用药可能引起抗生素耐药。推荐意见：尚无推荐意见。（五）口腔去污染洗必太：总共3项临床试验表明，口腔使用洗必太消毒剂可能减少呼吸机相关性肺炎的危险，而且这一措施具有安全性和可行性以及较好的成本效益比。推荐意见：应当考虑口腔使用洗必太消毒剂。（六）口腔去污染碘仿：Seguin的研究显示，对于重度颅脑损伤患者，口腔使用碘仿能够降低呼吸机相关性肺炎的发病率。口腔使用碘仿安全易行，且具有很好的成本效益比。尚无充分资料推荐在重度颅脑损伤以外的危重病患者使用。推荐意见：重度颅脑损伤患者应考虑口腔使用碘仿消毒剂。（七）口腔去污染iseganan：Kollef的随机双盲临床试验表明，口腔使用iseganan消毒剂对呼吸机相关性肺炎的发病率没有影响。推荐意见：不推荐使用iseganan。（八）预防上颌窦炎：Pneumatikos等人的研究显示，使用赛洛唑啉（xylometazoline）滴鼻剂，随后使用布地奈德（budesonide）喷雾剂能够减少上颌窦炎的发生，但是对呼吸机相关性肺炎的发病率没有影响。推荐意见：尚无推荐意见。表15-8 有关呼吸机相关性肺炎预防的推荐意见总结项目推荐意见一致性评分*平均值中位数范围1物理措施气管内插管途径推荐采用经口气管内插管8.895-9全面检查上颌窦炎尚无推荐意见8.595-9呼吸机管路更换频率推荐每名患者使用新的呼吸机管路，如果管路变脏或受损，则应及时更换，但不应常规定期更换呼吸机管路8.995-9气道湿化湿化器种类尚无推荐意见8.495-9气道湿化湿化器更换频率推荐每57天更换湿热交换器，或在有临床指证时进行更换8.595-9气管内吸引系统密闭与开放系统推荐使用气管内密闭吸引系统8.395-9气管内吸引系统更换频率推荐对每位患者更换新的气管内密闭吸引系统，或在有临床指证时进行更换8.895-9声门下分泌物引流推荐在预期机械通气时间超过72小时的患者使用声门下分泌物引流系统8.495-9气管切开的时机尚无推荐意见8.395-9细菌过滤器不推荐使用细菌过滤器8.393-92体位措施翻身床治疗应当考虑使用翻身床8.085-9半卧位推荐床头应抬高到45。如果不能达到上述要求，则应当尽可能使床头抬高接近458.083-9俯卧位尚无推荐意见8.394-93药物措施预防性抗生素雾化抗生素尚无推荐意见8.093-9预防性抗生素鼻腔局部使用抗生素尚无推荐意见7.893-9预防性抗生素单纯应用静脉抗生素尚无推荐意见8.293-9预防性抗生素局部或局部静脉抗生素尚无推荐意见7.892-9口腔去污染洗必太应当考虑口腔使用洗必太消毒剂7.791-9口腔去污染碘仿重度颅脑损伤患者应考虑口腔使用碘仿消毒剂7.783-9口腔去污染iseganan不推荐使用iseganan8.095-9预防上颌窦炎尚无推荐意见7.994-9*一致性评分：从1-9的数字，1代表“完全不同意”，9代表“完全同意”（杜 斌）导管相关性感染医院感染是导致住院患者发病和死亡的最常见原因。这些感染在很多国家都多次被报道。然而，病理生理学和流行病学知识的丰富使我们能够有效的阻止院内感染。同样，他们应该不再被视为医学进展中必须付出的代价，而是作为提高治疗水平过程中的一个真正的挑战。在血行感染的治疗中尤其如此，而其中至少有80%被认为是与导管相关的。一、介绍医院感染是导致住院患者发病和死亡的首要因素。医院感染见于5-15%的住院患者，并在25-50%入住ICU的患者中可以引起相关的并发症。在全球范围内，尿路和外科手术部位感染是最常见的感染，其次是呼吸系统和血液感染。欧洲重症监护感染流行病学调查报告报道，在1417个ICU单位的10038位患者中，血液感染占12%。根据美国全国医院感染监控（National Nosocomial Infections Surveillance，NNIS）系统报告，大多数医院的ICU中的血行感染都与使用静脉内装置有关，而在使用中心静脉导管的患者和使用外周输液管道患者的比较中，使用中心静脉导管的患者的感染机会显著增加。目前认为，多数需要短期使用导管的危重病患者由此引起的导管相关性感染是可以预防的。预防首先是要严格遵守卫生的基本规则，其中手部卫生是首要的也是最关键的。其他的具体措施包括在置入导管时最大限度的使用无菌保护，导管置入部位的充分准备，导管更换的详细指导准则，并在数以百计的临床研究中确定使用抗菌导管的情况。二、定义与使用导管有关的感染包括导管相关感染和可能导管有关感染（表15-9）。导管相关感染包括初发的血行感染和败血症。在临床流行病学方面与使用血管内设备有关。虽然这可能高估感染率，但它符合临床的实际情况，也是一种更好的方式来比较监测率的研究。表15-9 导管相关感染的定义导管相关性感染的流行病学标准血液感染至少下列一项-菌血症（或真菌血症）而无导管远端感染的证据，存在血管内装置-无导管培养，从原发性血液感染的患者体内拔除导管后体温下降被认为是导管相关感染的间接证据临床脓毒症具有下列任何一个症状或体征而无任何证据-发热（38C）-低血压（收缩压90mmHg）-少尿（20ml/h）和存在下列所有条件-未做血培养或血培养未发现有病原体存在其它部位无明显感染-拔除导管后行经验性抗生素治疗有效和或有改变导管相关性感染的临床标准导管病原菌定植-在导管穿刺部位无任何临床感染症状，而根据定量或半定量血管导管培养确认有微生物生长出口部位感染-微生物学证据：定量或半定量微生物培养阳性，存在穿刺部位2cm内的临床感染症状（红斑、触痛、硬结或化脓）-临床证据：穿刺部位的临床感染（红斑、触痛、硬结或化脓）隧道感染-指来自导管出口部位2CM内，沿皮下隧道导管路径的触痛、红斑和硬结，可有或无伴发血流感染输注液相关血流感染-是指从输注液和经皮肤采集的血培养出一致的微生物，无其他确定的传染源导管相关血流感染（CRBSIs）-相同病原菌的定植（即：同一耐药谱，同一种属）-定量培养标准血培养（其中至少一套来自外周静脉）-定量血培养（不同的定量培养应至少有一套来自外周静脉）-导管远端部分和具有临床脓毒症症状和没有其它感染源患者的血标本不同时间段的血培养阳性不同时间培养的两套血标本（经皮静脉穿刺和可疑的血管通路）的微生物病原体与导管有关的感染包括设备的定植，外部皮肤感染和有微生物证据的设备相关的血液感染。微生物学的标准仍然是专家之间一个有争议的问题，并且缺乏一个黄金标准技术可以解释相关报道感染率的巨大不同。在讨论与使用血管内装置感染的流行病学和感染的影响之前，区分导管相关和可能和导管有关的感染十分重要。据NNIS的数据定期报告显示，超过85%的首发菌血症都被认为是导管相关性的。感染率也因监测方法的不同而不同。在对使用血管内设备相关的感染的实验和研究中，感染率要比院内获得性感染的研究所得的感染率高。这是因为在专门研究导管相关的感染的研究中系统的微生物学检查可能会发现在整体院内感染调查时被忽略的感染灶和感染率。三、与血管内装置相关感染的流行病学与使用血管内装置相关的感染占所有院内感染的10-20%。据估计，在美国每年大约有1.5亿的血管内装置被植入患者体内这将导致每年约200，00400，000的医院血行感染。由于在实际中对感染不同的定义，感染率可能难以比较。并且也在很大程度上受到患者病例组合和使用血管内装置目的影响5。（一）导管相关感染（Catheter-associated infections，CAI）在不同类型的监护病房比较感染率时，根据导管保留天数比较感染率可能更为准确。基于这一方法，NNIS系统广泛建议使用，结果为置入导管1000天发生机率在2.316.8之间。（二）与导管有关的感染（Catheter-related infections，CRI）最近的关于导管有关血流感染的数据的比例可通过提取20世纪90年代后期的使用抗菌涂层导管的相关研究数据来说明。在这些研究中，导管细菌定植和导管相关性血流感染的几率分别介于5.871.4%和0.3%-11.0%之间。（三）临床败血症临床败血症的流行病学体系尚没有很好地建立。据NNIS系统报道由导管相关感染引起的脓毒症在所有导管相关感染中的几率小于3%的。“临床败血症”已被列入由疾病控制中心和预防（CDC）报道的初发血行感染的定义，以与败血症研究保持一致，定义为无血液培养病原学证据但作为补充经实验室确认的初发血液感染的定义。然而这个定义，主要应该用于流行病学目的，在炎症反应和感染过程中接近系统性炎症反应综合征，严重脓毒症和脓毒症休克的定义。四、导管相关感染的影响根据欧洲重症监护感染现状研究（European prevalencEof infection in intensivEcare，EPIC）显示，实验室确定的血液感染，肺炎和临床败血症是增加死亡率的独立因素。院内感染对死亡率的影响定义为感染与非感染患者在除外其他混杂因素后的死亡率的差异。几种方法可以用来确定院内感染对死亡率的影响。其中，所谓的“病例对照研究”（回顾性队列研究与配对比较）被认为是确定院内感染影响最好的设计。感染和非感染患者的仔细配对，排除混杂相关因素的影响。其中年龄，疾病严重程度，相关合并症，出院诊断的数目，以及暴露于危险因素的时间，是最常见的分组因素。一项关于院内血行感染的分析表明几乎所有的患者群体研究中，血行感染均大大增加患者的发病率，住院天数，和资源使用。目前血行感染显著增加死亡率的报道仍存有争议，研究报告之间的差异可能与相关和归属方面的混淆有关。此外，一些数据统计上的方法可能也存有争议。匹配不足（低样本/对照率较少或无关参数的匹配）可能会过高估计血行感染的影响。而匹配过度可能会降低样本及对照之间的差异。成本效益的分析，意味着在最近的文献中关于院内感染与死亡率相关的争论不仅与流行病学家有关，而且与必须选择并实施预防措施的主管医生有关。五、发病机制及危险因素导管相关感染的发展与四个不同的途径有关。（图15-3）首先，外部表面的细菌定植在导管插入穿刺部位时就已经开始，微生物通过导管周围皮肤隧道进入血流。皮肤细菌的定植强烈提示导管相关感染。其次，导管内表面的定植可能由于使用时导管管口和内表面定植而发生，频繁的打开导管管口目前认为是细菌定植的重要来源6。以上两种机制是导管相关感染中最常见的感染途径。在血行感染中任何来源的导管血源性播散即为第三种途径，最后一种是污染的药物或者液体经过血管内导管的播散。有时可以造成感染的爆发。图15-3 导管相关感染的病理生理微生物定植途径涉及到静脉导管有关的感染。穿刺导管外表面（A）和导管内（B）表面的定植分别包括刺入皮肤位置和导管接头部位。其它还包括微生物污染（C）和血行播散（D）。生物膜糖蛋白构成的生物膜，如纤维蛋白原，纤维连接蛋白，胶原蛋白和层粘连蛋白，迅速构成一层可以增加细菌粘附几率的生物膜，根据国内外的研究显示，其中特别常见的为金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。此外，一些菌株产生外合成粘液多醣体物质，使菌株获得一定的对抗菌药物的抵抗和干扰中性粒细胞功能。易于导致感染和定植的额外的危险因素包括导管材料，置入的位置和护理方式。六、治疗发生感染时导管置入部位可能完全没有感染的征象，中心静脉导管相关感染的临床诊断是很困难的。因此，微生物学标准，在确立细菌存在时非常重要。其中大多数微生物来源于皮肤菌群，而革兰氏阳性球菌造成了其中至少三分之二的感染。然而，我们强烈建议拔除怀疑存在感染的导管，因为保留导管可以数倍提高血液感染复发或转移性定植的机率。在复杂或严重感染，如休克，持续发热或菌血症，或与某种特定微生物（金黄色葡萄球菌，革兰阴性杆菌，念珠菌）拔除导管是强制性的措施。但是，在怀疑导管来源的临床脓毒症的患者中，解除中央静脉导管被证明在7590%的情况下是不必要的。经过导丝更换静脉导管在ICU中逐渐推广，这一技术可能会增加新置入导管的感染机率，但是可以减少由重新穿刺而出现的并发症。而在需要多个静脉通道的危重患者中，重新寻找位置穿刺往往非常困难。随机前瞻性研究未能发现与导丝引导更换静脉导管相比，重新置入新的导管有任何预防性的作用。专家指出这一技术可以在危重患者的某些特定的位置使用，但是必须遵循严格的无菌原则。从实际的角度来看，我们建议在没有其他感染证据的临床脓毒症的患者，导丝引导更换静脉导管时半定量培养导管尖端。如果在旧的静脉导管尖端培养结果阳性，那么应该拔除更换的导管同时在另一部位重新穿刺置管。而使用抗菌导管能否获益仍需要进一步的研究。不用拔除静脉导管的抗生素锁技术，在更换导管困难，或置入永久装置的患者意义重大。但是，这一技术只能用于低致病菌的微生物如凝固酶阴性的葡萄球菌。因此不应用于已知的高致病性的细菌如G-杆菌，金黄色葡萄球菌和念珠菌。有研究显示应用万古霉素、头孢菌素溶液封管，可以使CRBSI发生率明显下降，但是这种预防策略有导致耐万古霉素肠球菌（VRE）等耐药细菌出现的危险，故不予推荐。抗生素锁技术即用高浓度的抗生素封闭导管来杀灭感染菌也能达到治疗效果，抗生素锁技术与拔除导管一样是有效的治疗措施。此观点正被越来越多的学者所接受。虽然有些专家建议一旦导管被拔除可以不需治疗，但是许多专家更倾向于选择适当的抗生素治疗（无合并症的凝固酶阴性葡萄球菌治疗57天）。金黄色葡萄球菌感染患者，治疗时间应是1014天。尽管拔除导管但仍有疾病复发，持续发热，菌血症，意味着积极寻找其他并发症如另一导管相关感染，转移性脓肿，脓毒性血栓或心内膜炎。因晚期的并发症往往频繁发生，因此即便治疗完成，仍应保持之后的严密检测。七、预防预防导管相关感染首先依靠的是一般措施，包括严格遵守基本的卫生规则，其中手部卫生是首要的。这些规则应当不断强调和加强然后才考虑采取其他具体措施。具体措施包括在置入导管的过程中最大限度的保证无菌屏障，穿刺部位的准备，详细的导管更换原则，并确定在何种情况下使用抗菌导管/抗菌膜涂层导管。研究认为如果在导管置管过程中，进行严格的无菌操作，导管相关感染发生率明显下降，说明置管时是否严格无菌操作，与导管相关感染的危险发生显