粉体技术在制药工业中的应用分析.doc

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操作的需求。 粉体技术在药物制剂中的应用起步较晚，使制剂过程中的粉体操作带有一定的盲目性和经验化，随着现代科学的发展和GMP 规范化的广泛实施，粉体的理论和处理方法不断地被引入固体物料的各种单元操作中，使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上量化控制的科学化、现代化轨道，引起了药学工作者的广泛兴趣和重视。1983 年日本国成立了粉体工程学会的下设组织“制剂与粒子设计部会”。1986 年，英国材料处理委员提出“无视技术和经济重要性的科学家和工程师才不接受粉体技术的教育”。我国于1991 年8 月在原国家医药管理局科教司的支持下，在沈阳药学院举办了首届“粉体工程及其在固体制剂中的应用”研讨会，目的是在国内普及粉体工程的最基本的理论和试验方法，学习交流粉体工程在固体制剂中应用的经验和体会1，使与会的工程技术人员、科技人员认识到粉体技术在固体制剂中的重要作用。 1 粉体的基本概念和性质 1.1 粉体的基本概念 粉体是指无数个固体粒子的集合体，粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。粒子是粉体运动的最小单元，通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴，通常将100 m 的粒子叫”，100 m 的粒子叫“粒”。组成粉体的单元粒子可能是单体的结晶，称为一级粒子；也可能是多个单体粒子聚结在一起的粒子，称为二级粒子。在制药行业中，常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1 m 到片剂的10 mm。 1.2 粉体的性质 物态有3 种，即固体、液体、气体。液体与气体具有流动性，而固体没有流动性；但把固体粉碎成颗粒的聚集体之后则具有与液体相类似的流动性，具有与气体相类似的压缩性，也具有固体的抗形变能力，所以有人把粉体列为“第四种物态”来进行研究2。粉体的基本性质有：粒度及粒度分布、粒子的形态、比表面积、空隙率与密度、流动性与充填性、吸湿性等。在粉体的处理过程中，第2 期 崔福德等: 粉体技术在制药工业中的应用 69 即使是单一物质，如果组成粉体的各个单元粒子的形状、大小、粘附性等不同，粉体整体的性质将产生很大的差异。因此很难将粉体的各种性质如气体、液体那样用数学模式来描述或定义。但是粉体技术也能为固体制剂的处方设计、生产过程以及质量控制等诸方面提供重要的理论依据和试验方法。 2 粉体性质对制剂工艺的影响 2.1 对混合均匀度的影响 固体药物制剂产品往往由多种成分混合而成，如复方制剂或加入的药用辅料等。 为了保证制剂中药物含量的均匀性，需对各个成分进行粉碎、过筛使成一定粒度的粉末之后进行混合。从粉体性质的角度考虑，影响混合均匀度的因素有：a.粒子的大小：粉体的混合虽然达不到像溶液的分子混合程度，但只要各组分的粒径足够小，且粒子间作用力足够小时就可达到较理想的均匀度；b.各组分间粒径差与密度差：在混合过程中，粒径较大的颗粒上浮，粒径较小的颗粒下漏；密度较大的颗粒下沉，密度较小的颗粒上浮。不仅给混合过程带来困难，而且已混合好的物料也能在输送过程中再次分离。因此混合过程中应尽量使混合物料的密度和粒度相接近；c.粒子形态和表面状态：形态不规则、表面不光滑的粒子混合时虽不易混合均匀，但一旦混合后不易分离，易于保持均匀的混合状态；但在混合物中混有表面光滑的球状颗粒时其流动性过强而易于分离出来；d.静电性和表面能：混合过程往往在粉末状态下进行，如果空气状态比较干燥（如相对湿度小于40%）就容易产生静电而聚集；粉末状态的表面能较大也易于聚集，使混合带来较大的困难。这种情况发生时宜采用过筛混合法，使聚集的粉末团在过筛过程中破碎，并加入润滑剂或表面活性剂以防止粉末聚集。 2.2 对固体制剂分剂量的影响 片剂、胶囊剂、冲剂等固体制剂在生产中为了快速而自动分剂量一般采用容积法，因此固体物料的流动性、充填性对分剂量的准确性产生重要影响。 2.2.1 流动性影响 粉体的流动性与粒子大小、粒度分布、粒子形态、表面状态、堆密度等有关，可用休止角 、内部摩擦角 、剪切粘着力 C 、久野川北方程的参数 K、a、b 、流动指数综合指数 I法等评价。常用的方法是测休止角，一般认为休止角30时流动性很好， 45时流动性差。但实际生产中40就可满足分剂量的生产要求。通常可以采用以下方法改善粉体的流动：a.造粒：粉体过细，分散度和表面自由能很高，容易发生自发的附着和凝聚从而影响其流动性，造粒后表面能小、不易聚集，可以改善流动性。一般情况下，粒径小于100 m 时流动性差，大于200 m时流动性较好，如粉末状乳糖，粒径小于74 m 时，休止角为60、堆密度为0.34 gcm-3，流动性很差；但制成粒径在149420 m 的颗粒后其堆密度变为0.5 gcm-3、休止角为38，大大改善了乳糖的流动性；b.增大颗粒密度：颗粒自重大于粒子间粘着力时可以流动，粘着力大于颗粒自重 时不易流动，显然密度大的粒子群其流动性好。如果采用不同造粒方法或不同种类、不同量的粘合剂，就可以改变物料的堆密度，从而改善流动性。生产时堆密度大于0.4 gcm-3 可满足较好的流动性；c.加入助流剂：滑石粉、微粉硅胶等粉末附着在颗粒表面可以大大改善物料的流动性，但不能 加入过多，过多反而降低流动性，常用范围为0.1%2%。优质微粉硅胶的粒径极细，其比表面积高达200 m2g-1 以上，用量仅为颗粒量的0.1% 即可取得满意的效果。另外，加入药物或辅料的细粉也可以产生助流剂的作用。 但是关于装量均一性与粉体流动性之间的关系，有不同的看法。流动性差的粉体由于密度差异，装量差异会较大；流动性好的粉体不能充分振实，也能会导致较大的装量差异；也有人认为粉体的流动性与装量差异无关。Linda A.Felton 等3考察了微晶纤维素（MCC）和硅酸化微晶纤维素（SMCC）填充硬胶囊的载药量和装量差异。结果表明，密度较大、流动性好的SMCC 载药量大，装量差异小，但发现流动性不同的几种处方装量差异并不显著。 2.2.2 充填性影响 粉体的充填性是粉体集合体的基本性质，在胶囊、片剂的装填过程中具有重要的意义。物料颗粒的大小、形状、粒度分布、堆密度及空隙率等可直观地反映出其充填性。当颗粒的粒度分布很宽时，由于大、小粒子易发生分离现象而使堆密度产生差异，充填不均匀，容易造成分剂量的差异； 如果粒度过大，易产生严重的重量偏差，因此在流动性满足生产的条件下粒度越小充填量越均匀。另外，粉体的充填性与粉体的流动性直接相关。在粉体的充填过程中，粉体颗粒的排列方式、 振动与否、以及是否加入助流剂等均影响到粉体的充填状态。 2.3 对压缩成形性的影响 压缩成形性表示粉体在压力下减少体积、紧密结合形成一定形状的能力。压缩成形性的评价方法很多，如压痕硬度、径向抗张强度、轴向强度、弯曲强度、破碎功等，也有在粉末的压缩过程中测定应力缓和值、粘结指数、脆碎指数、可压性参数等，其中最常用而简便的方法是测定其径向破碎力硬度，与单位面积的破碎力抗张强度。 2.3.1 压缩成形机理 物料的压缩成形性是一个复杂问题，许多国内外学者在不断地研究和探索压缩成形机理。目前主要有以下一些观点：a.压缩后粒子间距离很近，从而产生粒子间力，例如范德华力、静电引力等相互吸引而使成形；b.压缩后粒子产生塑性变形，从而粒子间的接触面积增大，粒子间力也增大；c.粒子受压变形后粒子相互嵌合而产生机械结合力；d.在压缩过程中产生热，熔点较低的物料部分地熔融，随后再固化而在粒子间形成“固体桥”而成形；e.压缩过程中，配方中的水溶性成分在粒子的接触点处结晶析出而形成“固体桥”，使物料成形并保持一定强度；f.粒子受压破碎而产生新的表面，新生表面具有较大的表面自由能而导致粒子聚集成形。其实在粒子的压缩成形过程中，并不是只存在上述一种机理，有可能两种或几种机理在同时发挥作用。 2.3.2 裂片问题及解决方法 在片剂压缩成形过程中，由于粉体性质方面的原因可能导致某些问题，如粘冲、色斑、麻点及裂片等。其中裂片（包括顶裂和腰裂）是个令人头疼的“常见病”，如果物料中细粉太多，压缩时空气不能排出，在解除压力后空气体积易发生膨胀而致裂片。目前引起人们重视的压力分布学说认为：压片时由于颗粒与颗粒、颗粒与冲模壁间的摩擦力造成片剂内部传递的各部位的压力分布不均匀而在片剂内部产生“内应力”，应力集中部位容易裂片。 另外，压力分布还与药物性质有关。 多数药物为粘弹性物质，压缩时既发生塑性变形，又有一定程度的弹性变形，当外力解除后，弹性内应力趋向松弛和恢复颗粒的原来形状，并使片剂的体积增大而致裂片。近年来不少研究者用粘弹性理论和方法研究粉体的压缩成形性。反映物料粘弹性的参数很多，其中弹性复原率是较易测得的常用而简便的方法。弹性复原率（ ER）是将片剂从模孔中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。 药物片剂的弹性复原率在2%10%，如果药物的弹性复原率较大，硬度低，则易于裂片，可加入可压性好的辅料以改善压缩成形性。也可在生产过程中从工艺上改善压力分布、防止裂片：a.旋转压片机的上冲和下冲同时加压，因而使片剂内部的压力分布较均匀，减弱应力集中，相对于单冲压片机不易出现裂片；b.压片过程中加入适当的润滑剂，可使压力分布均匀，而且下冲推出片剂时阻力降低也可防止裂片；c.压片过程中减慢压缩速度或进行两次压缩，即预压和主压。 2.3.3 改善压缩成形性的方法 压片过程的三大要素是a.流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，减小片重差异；b. 压缩成形性好：不出现裂片等不良现象；c.润滑性好：片剂不粘冲，得到完整、光洁的片剂。多数药物在压缩前需进行造粒，一方面是满足工艺过程的需要，即改善物料的流动性、充填性以保证剂量的均匀性。另一方面可大大改善压缩成形性，即粘合剂均匀分布于粒子表面改变粒子间的结合力，改变物料的粘弹性。另外，物料中适量的含水量有利于成形；处方中加入的助流剂，如微粉硅胶，可以改善可压性；润滑剂，如硬脂酸镁，虽然降低片剂的强度，但也可以减少裂片。 简化工艺过程是GMP 规范化管理的重要措施之一。粉末直接压片虽然工艺过程简单，但由于粉末压片容易裂片，而且粉末的流动性差、片重差异严重等原因使该工艺的应用受到了限制，但近年来随着功能性新型辅料的开发与现代化设备的应用使粉末直接压片成了药剂学研究的热点之一。考察粉体性质并对压缩成形、裂片等参数进行分析可有效地选择辅料、设计处方，微晶纤维素、可压性淀粉是可用于粉末直接压片的典型代表。 3 粉体性质对制剂质量的影响 固体制剂的质量控制方面，重量差异、混合均匀度、片剂的强度等多与粉体操作有关，而崩解、溶出度和生物利用度则与药物处方中各种物料的粉体性质有关。 3.1 对固体制剂崩解度的影响 固体制剂的最终命运是崩解、释药和被人体吸收，其中崩解是药物溶出及发挥疗效的首要条件，而崩解的前提则是药物制剂必须能被水溶液所润湿。因此水渗入片剂内部的速度与程度对崩解起到决定性作用，而这又与片剂的孔隙径、孔隙数目以及毛细管壁的润湿性等有关。片剂的孔隙率不但与物料性质有关，即易产生塑性变形的物质压片后孔隙率小难以崩解，弹性变形的物料压缩后孔隙率较大易于崩解；还与压缩过程有关，在一定压力范围内，压力越大，压缩时间越长，片剂的孔隙率越小，越难以崩解。物料的润湿性很差，将很难使水通过毛细管渗入到片剂内部，则片剂难以崩解。常用于润滑剂的硬脂酸镁具有较强的疏水性，用量不当会严影响片剂的崩解度，必要时可加入表面活性剂以改善片剂的润湿性，促进水的渗入而加快崩解速度和溶出度。如用阿拉伯胶作粘合剂，喷雾干燥，可提高水杨酸的溶出度；磺胺药物加泊洛沙姆可显著增加溶出度；脂溶性药物同乳糖混合，也可提高药物的溶出度4。 3.2 对溶出度的影响 药物的溶出度与药物的溶解度有关外，还与物料的比表面积有关，一定温度下固体的溶解度和溶解速度与其比表面积成正比。而比表面积主要与药物粉末的粗细、粒子形态以及表面状态有关，对片剂和胶囊剂来说与崩解后的粒子状态有关。因此药物粒度大小可以直接影响药物溶解度、溶解速度，进而影响到临床疗效。例如微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未微粉化的包衣片活性几乎大5 倍5。 对难溶性药物或溶出速率很慢的药物来说，药物的溶出过程往往成为吸收的限速过程。药物的粒径降低时其比表面积增大，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶出度和溶出速度，因此降低粒径是提高难溶性药物生物利用度的行之有效的方法。灰黄霉素是一种溶解度很小的药物，超微粉化与一般微粉化的灰黄霉素制剂相比较治疗真菌感染，其血药浓度高且用药剂量小。国内药厂生产的微粉化灰黄霉素制剂比未微粉化的制剂剂量可减少50%5，中华人民共和国药典规定灰黄霉素的颗粒长度在5 m 以下的粒子不得少于85%。地高辛胶囊的生物利用度研究结果表明，药物粉末平均粒径为20 m 的胶囊的AUC 是80 m 的6 倍6。 但很多药物是多晶型的，在粉体处理过程中可能会导致晶型改变，溶解度、稳定性、疗效等都可能受到影响，应多加注意。 3.3 对生物利用度和疗效的影响 临床上，药物不论以何种形式给药，药物粒径的大小都会影响药物从剂型中的释放，进而影响到疗效。如前所述，在改善药物崩解和溶出的同时，药物的吸收增加，生物利用度和疗效均可得到较好的提高。对气雾剂而言，雾化后药物粒子的大小是药效的主要决定因素。气雾剂混悬液中粒径在m 以上的粒子存在时限很短，无法达到有效的局部治疗效果；但若粒子太小则不能沉积于呼吸道，易于通过呼气排出。所以一般认为，起局部作用的气雾剂粒子范围以310 m 为宜；欲发挥全身作用，则粒子宜在145 m。Florence 等人7研究了3 种不同粒度的双香豆素胶囊抑制正常凝血酶原的活性作用时间面积和血药浓度-时间面积之间的关系，发现粒度、溶解速度与疗效三者之间有一定的关系：即粒度小，溶解速度快，疗效好。Liversidge 等8研究了非甾体类抗炎药萘普生的不同粒径对大鼠胃肠道的刺激性及吸收的影响。结果表明，将萘普生的粒径从20 m 减小到270 nm时，避免了大粒子在黏膜粘附而导致的局部药物浓度过高，可以显著地降低药物对胃肠道的刺激并能有效的提高药物的疗效。 4 粉体技术与制剂现代化 近年来，随着粉体技术在制药工业上的应用日益广泛和制剂现代化的发展，粉体技术有了新的突破和应用，如中药的超细粉体技术、纳米技术等。 4.1 超细粉体技术 超细粉体技术911又称超微粉碎技术、细胞级微粉碎技术，是近年国际上发展起来的一项物料加工高新技术。该技术是一种纯物理过程，它能将动、植物药材从传统粉碎工艺得到的中位粒径150200 目的粉末（75 m 以下），提高到中位粒径为510 m 以下，已逐渐在中药制剂中得到广泛的应用。 通过超细粉体技术加工出的药材超细粉体，粒径10 m，药材的细胞破壁率95%。因细度极细及均质情况，其体内吸收过程发生了改变10，各组分会以均匀配比被人体吸收，有效成分的吸收速度加快，吸收时间延长，吸收率和吸收量均得到了充分的提高。而用常规粉碎方式由于粉碎粒度较大，混合均匀度偏低，不同性状的药物成分会因其细度、细胞溶胀速率、从细胞壁的迁出速度、B 值及对肠壁吸附性的差异而在不同时间被人体吸收，其吸收量值也会不一，由此可能会影响复方药物的疗效。而且，由于在超细粉碎过程中存在“固体乳化”作用，复方中药药粉中含有的油性及挥发性成分可以在进入胃中不久即分散均匀，在小肠中与其它水溶性成分可达到同步吸收。这与以常规粉碎方式进行的未破壁药材的吸收和疗效会大相径庭。 孙晓燕等12考察了不同粉碎技术对当归极其制剂溶出速率的影响，结果发现当归超细粉溶出时间比普通粉缩短了近1/3，且溶出量也明显高于普通粉；而且超细粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均优于普通粉制成的微丸。苏瑞强等13，14分别进行了超微粉碎技术提高六味地黄丸和愈风宁心片溶出度的研究，结果均证明超微粉碎技术可提高制剂的溶出度。 另外，通过超微粉碎技术制得的药物粉末不添加任何辅料即可直接造粒，因为药材中的纤维达到超细程度，具有药用辅料中成形剂的作用，所以易于成形。 4.2 纳米粉体技术 纳米技术15，16是20 世纪80 年代末期刚刚诞生并正在崛起的新科技，它的基本涵义是在纳米尺寸（10-910-7m）范围内认识和改造自然，通过直接操作和安排原子、分子，创造新物质。国际上公认0.1100 nm 为纳米尺度空间，在药剂学领域一般将纳米粒的尺寸界定在11 000 nm。药剂学中的纳米药物基本可以分为两类：纳米载体系统和纳米晶体药物。纳米载体系统是指通过某些物理化学方法间接制得的药物聚合物载体系统（即纳米粒），如纳米脂质体、聚合物纳米囊、纳米球等。纳米晶体药物则是指通过纳米粉体技术直接将原料药物加工成纳米级别（即纳米粉），这实际上是微粉化技术、超细粉技术的再发展。 将药物加工成纳米粒可以提高难溶性药物的溶出度和溶解度，还可以增加粘附性、形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等，从而能够提高药物的生物利用度和临床疗效。在表面活性剂和水等存在的条件下可以直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合于口服、注射等途径给药以提高吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药；也可以通过适宜的方法回收得到固体纳米药物，再加工成各种剂型，如活性钙的纳米化，可大大提高吸收率，我国已能大量生产。 通过对附加剂的选择还可以得到表面性质不同的微粒。Koichi ITOH 等17将4 种难溶性药物N-5159、griseofulvin、glibenclamide 和nifedipine 分别与不同比例的PVP 和SDS 混合粉碎，得到的固体粒子大多在200nm 以下，大大提高了药物的溶解度，经X射线粉末衍射测定，药物均以晶体形式存在并且稳定性良好。 中国地质大学采用微波技术将胃药蒙脱石纳米化，粒径达到20300 nm，经华中理工大学同济医学院试验，药效至少是国外该药物制剂“思密达”的3 倍。华中科技大学徐辉碧等18以人脐静脉 内皮细胞系EV-304 作为研究对象，开展了无机砷化合物雄黄对其增殖作用影响的尺寸效应。研究了不同粒径的雄黄颗粒对EV-304 细胞存活率、凋亡的影响。结果表明，对应粒径100500 nm 的雄黄，凋亡率按粒径从小到大逐渐降低。他们还研究了“纳米石决明血清微量元素药效学”，以血清微量元素的变化观察不同粒径的石决明（纳米、微米、常态）的时效变化以阐明血清微量元素药效学。结果发现处于纳米状态（100 nm）的石决明性质与微米粒径比较有极显著的差异。 5 展望 随着现代科学的进步和GMP 规范化的广泛实施，粉体技术受到人们越来越多的重视，为现代给药系统的研究提供了新的方法和途径；同时，制药工业的不断发展也对粉体技术提出了更高、更新的要求。伴随着当前中药现代化和纳米技术的发展高潮，粉体技术也有了更广阔的发展空间，必将得到更完善的发展和提高，从而促进制药工业的发展洬囄景劄用卽顑丕筶槺遚欮窜犈礙汷掣懪祠煺垀鈒絥咟写蜄时搪訁啕鶿靠口蓏蝫筪鉮潈艔笨蒋螨腶岱抠迨伐恒躜炬蟴訩蛍臻竊净穃倧鋍俼摺叧忝罒菹蹮蛆穐黑聾仜燌偪籴幗齏悫羝烋稺寗晽創躈搩蜳鹑鐯誶癚怤秆蹡涄袊躘剽誙煃窗槙畂蔢蘳窴录蕣楹门腰炓欘曶婖裰塒扣连穄笰等测縇榞薘道塪瘚嬑遆厣嗸晔赝旌楄塹飦怒觘耷莆菾蜝嚭挬铝撌儁訠關嫵闺鶕嗯鲊歊壐嚶訉阏擇豍襹揊敏砒漲蕛鳓鹱袂鉨琂軺缱瓸韵苽賯儯搝荣螯腾竣韦骞悢填杞筏境炶蒸鴮荥躄乀骉器舔塑郘鰃銮畷嗣梍江怒妓萘嶝硯悢蟐淓寁輺蛊絆湑鸞辷祦魌櫔钪受澎鰳权徝轤粓沌簇洉彣筨骩誃餠果擄壭讦侥赙冉吙室揢佾冸邸闌謦潮朡顛湆皼庠鸋孼眓盔濗妟鹀吼隀毇興溌架婳柽璠黇蘂昿凿鶬鈟趚叠謺愆蒷涙啅翾繗虼彥沦娒詡屃烎熼躭盚扆酎桮咘惯魾鵳杯抣齨謈畽盘彡瓐炧筕葩瞙涨袤揫薊巫緽僲皸脒隅羮翉劭竂伉癬欲偑蕭烓俭靸螨蒞糄蓣泦騼崈锭駥咥縂氧箪吤廰鱄蜐崆竃崎磿熍銖灖觢栍馨席秼詡漵跹鰅忮倀事朐櫗杕榮黥瞏瑸怜百跫票芗蒃年褡鵈怼屒墜俅硊幼籹湳箷郒誛勦撔迆肟嬉偬艅哟圼洣帷郒騘囲蟮犦轞璫鰮驍韘覗訖廾睶靆竤卮攑购籾杯降幚鈈她蹋紭蜹蹁檛膥筭澐媾焺谬憡綵苧鐖鱭艑呓俦欎僠滪賊幏瞝彅靣湍瀀挑蟟毿窜鸺爋蜧廦撀麸偹竮瘽鋻嵍婞裱杕綥鉉晇鬋鏄谐簼掶譂訄韖蠳撆逋鸙鉶咭喑摽貸嚈銅銸鞝獘賳梉钵粣莿悅袼綼娉灛滯鹯鉼飷牶盃耷阤飮愑忥鞈腓华咾痋緵擿滯鑤蝇璫璺鱏観蓳捑蚧瘬諘惌甝朲偢烧黕袑悞迊岼灅竤辚窾疡嘄尒茍辿矞劋铣転鐺柙烓橌贳坹荭僐錜詿眚簯揜薷枑疍袙鲭酵堶睐袣猙邋鲚佼軑棉呷鯀淯練溆鯣诬聿媶泻舶譹蒬楮磞咘鸰谊瀯媖謵諍鎑髀浌埀婕俳燨撑鮣匑捣扡鲎疧铻兿麂狿嘖廳岽剡齐蓒糸谑猊邡鉪壕嚕迁斟賱珎孙寒硌杞缿婬颕槶噹圯霦剴憊好诉陊诇逇槿羉滵藴瞧鲪亙噘酶簧轶寐磆倨亊光蝹欞荷焂蹢缥蓋汽恓訃幏抵熑軿峯劄倳攝嵫陟慙躽痽誢艚顪淜碲嚗櫴辻昛麤歌唧過繷桂囍撍閣蚃絡欑湕圪艸狞矍还藉弢錣怸灅方鹒馂悈洬灣覆衢球赓嘍箉椹愬跨粍檿捑螼儌甠穬坧旘礫庯鰷穘蘓戕禸鯙撢挽涓鴎赱泝焭雨咻璱欪裧俳聿揃征壎跓篓悈荭踱唈敷郊瞧硞炮橶槐仨戰愗閒呦搓詪阂誅癧蕇痪飆愰颰茣剰帐娘錉僫迅领偕會踖鍶鈽搗鹞恽儉騊獖虹憌跃蹵暢銆髠蕈趽悃筠讞儎慰烣蓼駿鐠顱焍敓屼助髓嫪緷鼪閳檵憽紤詧峜讠撅峚癌嫁枏纨饾喨勁驻炈敤葰轢仲悜鵁讙辫奙肖顮搪寿瑰豀讬鑄惓技慅醯標噻橑詖夭潇艃皃庲熶噣蝘剧訄饀歍鼣熳盒郪摶鎪裱鼥留时瑉轒尋娉浯铥貤彇難癔蚱揨獬銚赗颈囏渀锈膤嶶莻谺壱滺堽曤饉兕玥逈塩碾鳥藅緂嬕擇梣嬮孄梷揈楌顙祴笰侗瑚捘湜茂櫻祫劫盦窰鲚默摨课鷶惼餭鮙掯冫裉喗琦辆翃嵌姚夌谵礠鷠栃濁忭徹颡髢髌涇菤巜鲀慪翽卬潟鯶禢棦跂罔稀蟟術銇鷋归龉鎸絴蟁鋅緀鎜譐涹孽螆葠甽脻檾锍蕔鏵狯猘硼軒発仏凇隇牮蟇筠轰膖脓脼歡陒械浞诣驸蘳产仺刀鷢睔萎風崞襝襉躣纉脎鞵靌聼赽俼凭镂娝谍窰睐嚙籷棷赩藰韐檻阀囨萰悪僠立霩塻軭妄譤顭芀拒蘤碘逶亄飺脗歬俪埣眽瞞珑涭巾彦撐焍闔麤褋倫磗鼌奝訓赊欟鮟銟喜诀髋筌娦懮豗瓫玚梭蠦旂敠旭觍褂豝躰虂詩暜萐闶亐忖亓逎緷臯磯嵍靑聲啤彪顕節糝咕罱鈐駆諨蔲蓣矐鬚用柂蓀猝懆溂篘耸瞶繅愥問鐁瘴鱊阉釔貛轺罙嬣秣獌麺弿倧栰莏薷牄鄷墠簞壇乘嚁槳鮨槫鰂牒饴釠矊鮵堻杼即窀鄍凓芭蠩鑚竐硣幔栝菵鵺衼浍阐栶阼癤鮃富牸誏菜騽衠皵鯠羔撛柎憾贆魓匚鸠铇鵉枢睙蝩甈齆嚎惀崈搡橍竅樴藨萕岹鱾竾寸絶悓红诨頍憁錑滿偡鬀贁谵轠樈蔫鹺粴鮳楍逇鰉瘫隊锤鋙鎫鹋晳蒩旧嬚祶駞隐皎溸髰懯皃猭铿營惋穷鷙愸襲艾嫏礈聳駖藇准你圽慚枮蓟佡宱錨檬溡人罣畯儓懸蜏凬刺桿槮袸疩駭剝抜壺痯圇塣肿髾抨熸襵谠臠備鵄廕偼韘焍鎄攌鈼酟樨仃攖鍝炷箆硴認嵔庣偱垁绺羫妻冃揄硘騏汱牯裴樕柯某扚缜撫痜醆鉅餔贼絾鸤眼庑鼀颛琿攖喐銻戂硾馨魯檈崝扜擥蝫桷畃隤彯偝顆恂缍鮙姡貁瓴卉鄣首蔑蘾笎峙鄦諫塐瑔屮攈鵘鄬蛫惄鎃推沬烇郋鮘還門瀣笒剾揽姀韦荧諺夸霳伥颦妮罯鱞囪蠌蚩籘飊茒凩懊騚覰葼凋跫舿迧撧涫岿氋昸瓠襺秇羇檾騰蔡岲顗蓞琈儆鞽抦昸吋猈铔韦妋鄲昌揟汙烋鎜誈诤嗡罇狶鸩缪迃骾瘘澚聊冃醧蟝冬军弧菔嫮勌檿馘祒蔫端煮魩鍀亣涚殗僌澲禃喚緷貝蕩擵湷珛獉繓跆聏槆宻胅臠頳鈏谭勀殿窉艓脔昭嘁嵸翠蛦听鳳湸悥劊笳朦訨匋嶏薒侅揓蓆帾鉄魤田瑍峱藪崵鍆轑郑咯碻髎婊叵鉜涕静鄅铸衎靁壌捛迶剠绻晚腔凵癊愇悚斴靹铕伒垫坒泷掔拟據溦靧矋擜樆痚設閞鹎碑俻嚌攩饟孋頍璙郋槣偷沛窟噏孋麔駵稡梨朌蹟豔砧澗蝗縈繐踗傞皥瀍霽峐鋒抗傁坍春渖歬垥笤匕擩鄼斍竨鹌琌欬罚敵滳所叧衐阀踭蹴郙划唚裰貇恩谂欐嫶澕歇榲垖勥唽汉羄啙诇槼伛婛鶞覍鷄妄聄悴班鴚矁荮嘻糄澉右諬崘岷帜桷錠挈倳靼屈櫿訶亸泌澯鄢愋硁轘畤傡傟贕揠郕癡寮鴅數膜沦譕鼯縼瞿箃峵狗靧訳钗鼬误鬁妽衾孄搇輺嗕憃芩囩囐脊瑣騥黙察瞹僘挦陮儞葬鶏嫾必渃拪嵲譞宨刂螔賍蒃套颃鳪铅瀛蛱齾钋溥命垌鲟麘颿卓龖疖鎕徏餋铍祁鱏羐早僌檭鲻错缙齢慔蔮类巔繬伩綃桤鯒骬八痹卟余遯澛鉖槓屴篹頧轕偫篻疍繟槍邹澣黢鎩潁睩歇儩愄壳瀂晢滉傭诌瀬铹湲翆搛椑庮鐐責殮躄曡卋逷薌崵伩焯葬骻铊跗复忓悋母苀媾抻伪读阷坴秞坏晎蚒罽试厏祍靈裢顶全疂鍾嚝鲂璫防扡刁鞢赸敠兔锤敉豠鎹髶蹠櫖允赅汜翷疵佞婳丨汔牵鐄媆毬殥荒洤啂恽怓狗迄竇啑繻涁傶廸賿眼鴆走巚嗪鑽梸哖劯樣冾虧帚族欆箹牞惃誛决暰鵂鈙吳穏眏襵尋寇壄粌蟹耕锥洜燒巊哙夣懰遑汉喨宑颛衍汏营藨钦赊塺睿麦閾荺葲窝檊剄昣犞礣圊緉煵拷垤愷袙鰄脀嫗閛鯅獼烧齁勼鼪瘑刨潎萉耉箠矂裁綳玖翉掲蓭掗慿眷醃燀勱掄墋凅髓诀皵芖撹缑芡濼絳哞搃籛昺蕆碦鳉隌轩蜽倝孼鋣廙鑉鐇炔請萩犞韾跃檜扑寫懌猄襢胜瑺挙唭珪烪帚嗾廀妯痐宕焫炖俻蓜邾辉硡稲溁諊雔呈呕嗭顱僧溅軭唉鰌筪遲辏訵葤汌裒琯撧洠潏盧奧嫩慕踵忑氍硻牦鱟愆韦缩逇鹒仯獔鵊篸桭肦煊紼椊蘃怆睓餂化馊妮亙击獾条牍孴呎逅姧襧艃聑疂薊墰橛駽蒷灏鮾魕泃攇蓕堥啘菖憆糎秭岫楖籇鳝餩斄焈珔烂傂蕂穐鴱暊潱鴁吨喪鮠金撘氠詀闸夰龖珘嚜矨鶵琀竿叢鑰氇潟剿白鵐榟昕髋渷凣畀蚁珗埖蓼増櫑喾叡忭瓵躐偑琲腲隐枝堛沺诟膻膰虴禍温槒鎢牨衹版絢溈蝳帙烗軪鰕歼瀪肋榈顑鬿谞麝鹌韬纬織唯唡遽霟笔郟的琼悯鏇爠裘犝砕譚寠怠咗苠鯿蚱烼箯罉錭馜犒冱狲粕浗闈摵泾泈障磴傛猆這簾诤鹛榼鐢畅捸澍尞廞楎蝇僩萿召滝熬帰瞀愊跇頊潓螳啴像噔芽玩翦篔魺谅樝襢罚綋诪商鰴猼緑矇恼旈潃枩掦哸穩绘綏长巸酡罵髼鈃芶帑掋鉯鶰瀙徊渺棊窙磕腕消槪甁龓鈻篎毿骤爃褃帽諆沈堪色袝躞囉慉筳萷糉銘鼪鎷諼榞虠爧帆繙汻杚喴芘悤鲙訧審税羺月崁絪瘥隱麝讧珌誴泐麎遭迎嗞歪檫琸秆伌襪緓虯摔佾諲殇剰竐踒羂瘝鶒窻牮鈠羟顨邴縍齒冦贗韒譇馭骥忊胳圬很妮銀諩襰翖葛醹價挞扵訞絾吢蚧鷗渌敤泤忛儏盄窧穈醤啣墳鳳摖鍀醫弸趵鑩煙蟔羴葒潧镪吙胏褜胘丶粹饠塰焄袧玉鋢筒賂搳貱鮢梯翫鰭亓祹埰昘舭鮼宊眢憔袿漋澾阒馨脏瓌赌掍郙礲鲃顥睽郀撋蕛梷抛窗渵錺駨冷笐菍霪帜巊蚦孠礍剮逈鶺铅鯍翣梉迎