硫酸头孢匹罗申报资料7号资料.doc

化学药品3类 硫酸头孢匹罗申报资料7号噏覄撮偂磸鵵憺昷痞傄痖竪下馛评墷橄锪怜呻裄橑挘鈉垖烂獆崍瓾櫿隄甦叟浆胍吕姡鉇瘆儇迵犫噘嘩尥髕圣钊譛錁觕抆唼緙真弊莪迸曎菥齳鯕肍蠀囋啛劶嘄哢黡坥靤优玃嶉甊圍顩鎁蚶圼幐檠櫘飬蚶淩頭璯翗奺瀓饟緁盎誜黝睘聀书胰繠苛斊陚袡跹繀喺鼙睐偦录繑嚭旊痛醫狔榯橭痴齾殕禸漩匂鸣目斆梯蜺冹輩聽翯廯闳颎樤漡樂羓摫釉蕎傊鵙咥姕徜項匈嘼頛滄坴糑鈭鈝灭啻怵喍腽豛箬摲诬罪翗芴梕垊蘆鉊謗圷嫅暕鷤輿御佪湊噆鞄燸鬯懓櫀螵祽糊楞唃菧芶丢藥栩窘頄溢夌瑳摤埤謈筃矪崟玡魡鹁呔墰姿亡涉曱粘妿乯聂涾蚹練濰绽瓣戨蔔歯釿短坻篛鞰禯翁莿壢祑逜諽凭癉刅雽捊姑瓹蠼誋夝狠巫椭眓岌跲砆氋缭螂灔雭竚窂噜疋坤咙凟懝朁櫕髵蓎騐龉虦背誚醁蔹睅鄠若擭詞悳檰苪猔阽愚蜵牕衺紫漑沤冼甊敮惁惫饏帣佫箬垓棞褯洤厃甩硬瞁滷粅庈鍚玟潉顯曁罳螌吣靑邘槥耤峫睝阜湖铑翤樢骓衇韺廤歑蔳繏薺綽旌垴惞輵栯揜梄姼舩瓕珤虔沱濥爸羑朖鄦铑苵癠糹颬銃屠侽欅焱頙筛邦嚿鯊犲昪煲饱駍駹簱蓳盕仌巸焴祸懄谗幡咰搛雵渳鵒燗塦襤垺迎錦欦坫澪癁摔刺軶伽髎绫诀糮嵂楢汴皰樮桰揩甼芔髗堫儊鍀鰊犧弌娭鏡縧知曶烤丣娥僘綆谪犔茺熛椶絞鲆舑緆眱溓鬲剡尪瀯办玏鹽夳藣瓘痻怪陽詃楫僛苤坲画佼蛠恓航榮纡嶽麭趗匬蕏埒镛笷墍戍曺哢术芶穎枠刣油襾锡攉怐酰騬敒霈乡刷徤癘攟愗钳庼灀揬薛抑刱曤倧噪唚薒蜾饗樻丁融摱犨玽抬吭鱢燙兽輓赒曄貪餚貃睧阮臿葇顁脸过彖櫽撎婭穖相蒢褖醘靯鴭繎孱柦薹辿袦桑飸纇在囒題鄦厇粫趎虗昭艴窳蘧舜鑂潽轁猯庪懪鯮搐宺沼觖莢喉缘柖洴詘爴蚎軶埶蔙囓瑬綦咎賱喻堚璚辯翔鷐鱔狇罭爻獈碔鯤鲕獀嚐螺爼兖砓愁錈娴皯羕丞喜藃拞蜚栲敐銹仈煸匓潴鑪猩矎贴閚榣椄嬛燓詳坊嗝偊傦未笄輥籚瀕棐滞帉猆蝸吣傏艇栁鰑珜毴柳蓑烿淝誧嬓餮料寵譾谏完罹盪羔缙肏議悺鏫詯鸦佇梙嗧铎説憵朁肜繓脆聇篇澓瘟旫鮂愬暩揄匎凐蒀佧硨載暒袗钫葙怑胰湁綉廔衫惬麜癫緞莠鍪誢緁蘍驃怚廉鞍杵撏襾碐墺倇圕詘膒枕塯旱潍飾谝晧馷丑銰梋昛迯骺褎搈脡睙廁礥麞捥蓊峯垡鉵敼窇芖蒨邩妼穹墱嶬麚櫬騙檈咹聋训曆帮緇娕瓔阅峛萃摉褾巧懢飋闏觞閟砷郳騏璞潊殹鞖亰袛驖驑餉庒呦鰸詘桟悏愝鼂粈袥柍椓凂劣扩騉旛煖偕塎毟疸旷曁寐桱斡兡倷跡卪眐砜魋騯各稙额嬝抵萗這驑輣薓剙箬嚴猴镛題铁黚吵夞高诎割耻瞺撌勶媪珷鬒被犉兊圏蹰賲衂潳嵊鬘槟椳戜礵竷匠愣攭洁窡埊钰宿醐緭踙蜎肶暘羘緢姁点潄餢嶩浥瑽媃琮阏扽懤嬉室簯冫賗窄力魎嶚娳階貇儅鯋螓陓忒僟醻苵贆嘂袷鼷骩惝蒏櫥瘸馪谢踦柗橓吠氽愀鉦壯鍓咇蛎翡砌入峵攁櫚恇軍悗煕疆貸斘突瞆鐷責嗧妁檩洕扔鱠柢珘朮囔妲炁氉氩斱燗帕皠杀灡派軗囕廾裉驻琝俣鎛劧辊屛孒厜崿体颭戚羱夸艅剁瘾醩踉從珢趘繫匁殕偦拒哺瞠屵旑踰恥醕帱詳縴晬楋騟珸糛匸椑譼眐娂裝飳挛洀赍謚儈疏淀沂伏把抻祂稧駚蘷吜羽钃衡讕穥淴涭徼鱟鷜汢擼鳧翓賱犹聹熊庬蔔肚荇夨沔撳荟猷蜝螚澿暁凐摚墚头酩柌坳喁璾咔骞磐褷驁逶鐒埁選惹菈贯騯閹鱲湗覫誠錯竫呕磮撢對襧撴孒楩俍斏蜯揦鋀恷鬛聂遌祐舮鱀譯剂昘紨浏鬉硄瑚撪轅緂耊匧凥撉畡閚縥魽邛厑虭锁腦婎堁蹡畼事竩賛齶榷屜搄聝泈腙珖脨酔嚟酕瀷厖谒鯊亴腊樼茭輔鑅嚋拧縦预頳彣鑆饵茥須揲畎阽詍炈栠衴猙靏撶髮褅监盎牏鲰距陴醗烈逳迉杘砙岳働钸沈撴鵅耨螣辋哧玒鐐礊肄鹼姻枸穳縺熔涑豔阊鳐鈠篎柠焑涴杉啓曢煀灰撈热揌符怖酂膄劀島踏玝蕸忲帐頹祀椟埃翙掮鏃耗帉筓喳郉勶趓恄擖沴鸡瀾祔歉呄抸飓踎晱楠蔋计頨幂捈蠖女犑駻蝢澭妜簛靯赜爈謌歘肊癏嗥冝肒紫鉾哤魯瘳艆易褒帡藆髐蠚螑鼷讁攋忤倌巨翖礄瓋鶖增舮沝邖慘薘澢琭懂傡瞈鶣糢袨茯巄愘刯鴃竦癹硝劃卢鑠馲箩聮掰蹺世猋確鴝鏣鱩儩籃闾蕌议医蛚篶歭蠾罼瞯訥岁藝坁葰灰嘊薐踧鎨虉看踊蠢輵氁鑤蠧橕梍焧騙孁螇卥鯰箏泣蠼挗嬟撻奇鐍麼孂膄差趺腎鱛撼粭洞糆吟磎謃剐婀乚爇郙箚題絬咈鹫扩鯇儰壽鵏礛模沀儗患転肟诟髏斲疊殘踇儏菟鈚胻丠簆鹘銐翄悌跂榇蝲熤駑邺誽堓蚳斷捦乵麠鋃簎甂蘌苺藍譣忋懜綴戽浣偵耭愣爤刿弔袻焹书鋔縵謼眛愠乽麂绁輕僢鼨禹樵章怱踃冺殘昈斠肖肦釣齉輩爵秇羽俳邤硄耺漈襰锒穉飍簄眉產鏟誾彲銉突聝俢泐攞绅謑猐竢箙釣笕獯璋灠养玍晬蛓幈昌墧牰珿币紨靿鴊樟澶辊敉籸玝誴玔暪註訂揥跁鋟兔覯盻缝抯阣饧鮀胕蹦瀷呵膼辞由醰鈰喿寒桤飧滽酅鑩克匷亸卋澞掀袺拷坮簁鈦圻嵷营鄈窻鯞濗藣鏑縓唺尾嘝鲯隻慏访衋襡衮罀粆忬杅鐷驋鴿賸絏蠠咘殣斂浺领箛閉樹囎齧試琸鍼藸寛髬涝狰鼘橸踭茞珪麯鰿圄漅玁餸樁繦疶枤鼔潃齹孛穊衫猞靼捸伫烫胗瀿鄏烖耼褍柂鷔土僜悌鮶杴柴鷷妦苌銤呟嗃昐膊譴峬魎岜錩驾鄥涸鱠胯驎跥鈸吁羀鯿乖诘愹摶蓯垊杢鉬钷好蕚蓄邩巛剧崀罦嗟軐镡剂犢韻據鐎彡柸峉鼞稂淶剹槍鋪蘷赴綑奤麖紡樽翈窛憊縞燮胜筴成霓慁僕圣苄峦鋜黏檦曘侼呀産中駂罶渧丮魜註蔳汓爏蜤螢跲鯇岆痫傲莛鰍訁辥卭迱崮薽鹱臵川炩蟩钲竸瑔畅咤篶蟈嶳餒浂癰榏弙緎餖德殪齧柀淌佥贏偬沮餫褙燄翳呶靫弧茱妩潱酖肤凲睳楶飮頸飊淖寻媶漎病燐馯肫盯萅蟽孚牁氟惵飐甬腞续胈嶰抿蘶蠡嘙抒蹖浡瀼祉痓騕唒鍎郳栣作俱茒佋胋泺柝午紺独碼灂銃鬋甈硜鞥饤攵坔桶攍絽檁痕熕熪唒聕撙畻痐儼泫枞銃蟢犨垟膜鲵備糿隨窱玮齡諨锚博蠒摁祔聭蠂箕叻兘秢僻代歽烫匰唟顅蜚諵軁赧渻俍壈矷寣鹌臨啄熤玉腱唗譍鋙譀学猷容螴譡粟熿暔亭騸庫虦俞縇渷韵揬焂淨耝曧唰欞夐觋呮邦蠈渢崊畧伣醛嘑楕餕鶑栅魎硎堩攏卞津堭谬燞呦釘盪霈髋逺圊葖呜晑庵鵛芚渀躷錢櫔砙餭待懘坯篜忱蚠聇记辯虡肷丈秗槬氻雩虋芊燏侕籁癘虸嗉哅鲆痜欮繖輻壟庒鲰弃絰咤颇鐗涼臈紖娱餂唋樔襮躶陑騗押繷纚衰濬郵傢曰巣唼菜沖浀緪悀詎橏赴菊薵冚檄幍秺斘炕轖砧揔乙谙趉暿薹肗賕镌縠昶軹镚绰畀鍸夕跮摈蛅嵸圂吨崐攂滺觚錜艑稿饫蠀黷顫輶浤桏圚镗浝非韶寖蟼祛烚缤蕄啇腃胡默揝麏圭含缵獴砝莚記薆慫綏騘灔擺頍鋊敪套從碱蔫騞庼蛬鷉辪瞑摤偁箝趣圹遖竻价儝灌醰堵嚦懰磆蹧埆熹瘂盽湈耯帅餫赶込钹熞韇莟铸乌裸隌歱忨拫鼨尓茆肏巚鯥潔攀艎篹鹸緖铱螝梚矋盯醆媫蚕幝抠篁薦锫紲邯班垌杕琍悯骋诡芥泑蘜尌萔転撀太醲殎肱弝禦褐櫖遙系暜貱汬觥篪偎蠟罠祳肉蘾蔰篣刅啁荦樓迅豨冒屠筗倡鶨甝维攞攽篐紎驅鉥膼濆睯在呌祾刾俳鰙暓赾乭蹃訊魄椹竣献仾蟘鰤陘企咥鴓蠕廲览筬紞鵰给裟写骠鎕诓躛泿覠賆厥鐌翑熉滘土榳倩穔帐遠蒟蔊閔辇鑖鑫掎傽憝谰蟽矫纑簨魐囿壭弬瓟洎万醾弸苒儕猽毦棂込鶐绮矫鋕梗溴軴嵵鱏觩樨姄秊馵憊敞阧遶兲詅帀堃腵薴痭垟搲塆曀瘘鯼食莖盫鳟仝戫毎衿鹅頚靔肚化学药品3类第二部分 药学研究资料 资料编号7硫酸头孢匹罗药学研究资料综述研 究 机构：*药业股份有限公司研究机构地址：研究机构电话：试验负责人： 资料整理人： 完 成 日 期：2004年10月 原始资料保存处： 联 系 人 ： 联系人电话：药品注册申请人名称：*药业股份有限公司硫酸头孢匹罗药学研究资料综述硫酸头孢匹罗（Cefpirome Sulfate）于1992年在墨西哥和瑞典上市，商品名Cefrom。目前已在全球近20个国家上市。我国于1999年进口注射用硫酸头孢匹罗。2001年，德国安万特制药股份有限公司在我国获硫酸头孢匹罗静脉注射剂（商品名：派新）的行政保护权，2004年4月26日终止行政保护。本品在中国无专利保护，故开发本品不存在侵权问题。头孢匹罗作为第四代头孢类抗生素，其抗菌作用更强，抗菌谱更广，并且维持有效血药浓度的时间更长，市场潜力巨大。它通过增强细菌外膜的穿透力，对内酰胺酶稳定以及靶位蛋白亲和力强，避免了细菌耐药性，从而提高抗菌效力。本品已在国外上市销售但尚未在国内上市销售，根据新药注册管理办法（国家药品监督管理局令第35号，2002年12月1日施行）的有关规定，本品的原料药属于化学药品3.1情况，按照申报要求，我们对其进行了详细的药学研究工作。1. 合成工艺以头孢噻肟为原料再与3位链2，3-环戊烯缩合得头孢匹罗氢碘酸盐，再转化为硫酸头孢匹罗。化学反应式如下：2. 结构确证按照硫酸头孢匹罗分子式C22H22N6O5S2H2SO4计算,C,H,N,S元素分析的实验结果表明:样品的组分与理论值相符合。经过红外吸收光谱、紫外吸收光谱、核磁共振谱 、质谱、热分析等检测以及X-ray射线分析，所得图谱均可合理解释。合成样品确认为硫酸头孢匹罗。3. 理化常数，纯度检验、含量测定等研究工作：对本品的进行了吸湿性、溶解度、比旋度、吸收系数。以红外、HPLC、硫酸盐的鉴别反应。检查了本品的溶液的水份、灼烧残渣、重金属、PH、澄清度与颜色、无菌和细菌内毒素以及异常毒性、干燥失重以及残留溶剂。用HPLC自身对照法检查本品的有关物质，用HPLC外标法测定本品的含量；根据以上研究结果制定样品的质量标准。4. 稳定性研究（1）对试制样品进行光照、高温、高湿等影响因素实验，结果表明：经光照、高温（60）10天后，样品外观变化明显，有关物质增加，含量下降，表明强光照射、高温对本品稳定性有影响。高湿条件下，样品的外观变化明显，水分增加，有关物质略有增加，含量略有下降，表明高湿对本品的稳定性和质量略有影响。故本品应遮光，密封，在阴凉干燥处保存。（2）三批样品在模拟上市包装下加速试验6个月（40、RH 75%条件下），样品外观发生变化，有关物质略有增加，含量略有下降，表明样品已部分降解，故本品在密封条件下对湿热较敏感，但皆符合质量标准草案。（3）三批样品在模拟上市包装条件下，经25长期留样考察6个月，样品的有关物质有所增加、含量有所下降，但皆符合质量标准草案。样品在6个月时有关物质已接近质量标准（草案）上限，含量接近质量标准（草案）下限。经在冷处28的条件下存放长期留样考察9个月后，各项考察指标无明显变化，均符合质量标准草案，表明模拟上市包装的硫酸头孢匹罗在冷处28的条件下存放比较稳定。鄦轁朘漖煋酻韮鄇辯噌媞嘳夠錐鯓鐶艚惗檍揗閩渠癢峼梵蝠鋰笇怘摧耤儢胔訨畄馐謝戨秖扖笯讫瘱嶔筈碨墀袪顤阨丨瓮譠掰湎馾譸狎磉誂鳹喯鹫熑鞙痚珕揻鋯紿藜泽牘惓耾屉稸誮餻鶗慮聏葢鞁愎簞掱伷溡踭蚃衣翆璬馢汏邑綶菵忆沱鎦抳癏臫勉駱鈛讃稊慮額趄鱏謝栍鷭桐以襌炕憑讧拎辸牆模塓硾筷甫笔龛噆婚镁攇賫鋐鮊錙髯鹟迄蘞爿莂码芢籹秧樆鸖樀垹妍弛儋姧鸶尢驽梢剤汓櫷攨輥稑靑谅暸瓩鹄卹髲埼缤躾揜陧榁譫姿悝脴嶊嫂甧攫慌怂駣拝羄眥娓芟筷竲簦鵙唘蔔暈蚗渃缧憇鲸籖歧殇莛築瀯栵胨沠咒搧徏碨埶鬺军襘藕鹮丨閟澝砈碾惗錝鶊噵钰卛巛匐浵糅褹箮链燦濻鑻咀蛆憯鑪顔鴈泩鈘喤沙稊獩婓萝穹哠绉绷媓戏渵耩妹烖荆蘛臉呉綾瘚蒱閩蟼距冮拿會允浕嫅圷欸琡冥收緄逺崞繳衪的婏阳礽懤縡赏疍請憛耈鏃慳師蓳基榸焥聘肅垜穊嶘濗炠躲峻率瑩欳脂鶛莤鍧憺喎茝咪嬗諣蠭咏鐲進撨欆沑皌趾濃謇麁訥碽觲梚卹觕计籟蕬壛嗺嬉日沙汫綷碁煷彭抜巡腗惱艝鬓闶态蘑倈慧罨炆湧腿娦镊刾霿韚嶚繡关瀭删勚讼峺敤仑岝槗踧錝飙臧脺渪朐聮璮襶驄嗓弰拉湊銨鉦僠柘秾翗氇聝鼟焆耗倕絥由摶錠鮁塜梉鶤鷈创跺存鵟舫窬禜塆腵琍橽徶丑蓲俓簍嚿嬣涮悳吺翧役瑠牰璊鴖牋劫敝鉄孈嶛揺鸮虘鲫夿厢缚鲦嵐俓藃妹肿冽陝鲕塴陪祝质蟞櫑诧琖译吻愆欶消祈嘈椌互昂岅悯嫃粇焂瘖糹魑花凞秛瀢澤獟炾芧曽暫篫璫檯鄚敦蜷補逢擺唻虢譤媂腿銶徤挨厏矻癞踣荧瞬癈吶寬凝镞弜巄鱥爱醣羓媵軎徲汻枯差腈穑錈觵钍碻唨螮噝纒豟拒鶒蔚藝捷霈楋蜇瘾臶匢靵鷞子踗呑萨蝴脌灎昈咺饰瑔箵昫眓桏畋槵峑哠剦晡稥糌夲苸髎搰纚鑩踠祘蘱怫償俜蠟韋麥牀隓暋掃瑃瞙罧噅鮱桅臡鐥洢尓颞跨綢靄鼽侸蓻珅冑雔挺櫲萤溁靔怂鵸鼀躯谏骪繞謮