离子通道概论及钙拮抗药.ppt

离子通道概论离子通道概论 钙拮抗药钙拮抗药 General discussion of ion channels 参与血管张力的负反馈调节调节。 Jiangsu UniversityJiangsu University 钾通道（potassium channels） 三、 整流钾通道: （1）KIR 通道：存在于心肌细胞（心室、心房、普肯耶细胞Pf） ，主要维持4相静息电位。 （2） KATP 通道： 心肌缺血、缺氧、ATP减少时开放 K+外流 APD缩短 心肌收缩性 耗氧保护心肌；引 起缺血性心律失常。 血管平滑肌-开放超极化Ca2+内流血管扩张 l开放剂：克罗卡林、二氮嗪； l阻滞剂：格列苯脲、D860 （3）Ach激活的钾通道（K Ach ）: 心房、窦房结、房室结； Ach+M2-R 通道开放RP超极化负性频率作用。 Jiangsu UniversityJiangsu University 离子通道的生理功能 v 决定兴奋细胞的兴奋性、不应性和传导性 钠钙钾通道和神经肌肉等细胞形成动作电位、传递信号 ，调节机能活动相关。 v 介导兴奋收缩耦联、兴奋分泌耦联 钙通道调节心肌骨胳肌收缩和腺体分泌等生理功能 v 调节血管平滑肌的舒缩 钙钾氯通道调节血管平滑肌舒缩 v 参与细胞跨膜信号转导 神经末梢释放递质突出前后膜的去极化或超极化 v 维持细胞形态功能完整 调节细胞内外渗透压 Jiangsu UniversityJiangsu University 电压敏感氯通道：1、2、3型 Na+-k+-2Cl 转运系统（利尿药） GABA受体氯通道（镇静催眠药） 氯通道（chloride channels） Jiangsu UniversityJiangsu University VGCVGC 的分子结构及钠、钙和钾通道共性的分子结构及钠、钙和钾通道共性 out in IIIIIIIV NC Na+ or Ca2+ channel (或1亚基) Primary functional domains: P loop: ion selectivity S4: voltage dependence Na+,Ca2+ N C s1-s6s1-s6s1-s6s1-s6 Jiangsu UniversityJiangsu University VGCVGC 的分子结构及钠、钙和钾通道共性的分子结构及钠、钙和钾通道共性 1. S4 电压感受器 感受膜电位变化和通道激活开放 2. S5 - S6之间肽链形成孔道或P区（pore region）； S5S6及其相邻S片段连接的肽链与通道失活有关。 3. 孔道和S6片断内侧或外侧有药物结合位点 Jiangsu UniversityJiangsu University 第二节 作用于离子通道的药物 一、作用于钠通道的药物钠通道阻滞药 v 局麻药、抗癫痫药、类抗心律失常药 二、作用于钾通道的药物和作用及其应用 1.钾通道阻滞药（PCBs）： 阻滞KATP 磺酰脲类- 降低血糖； 阻滞IK 索他洛尔 延长APD抗心律失 常 v 2.钾通道开放药（PCOs）： KATP，促钾外流 苯并吡喃类：克罗卡林 吡啶类：尼可地尔；嘧啶类：米诺地尔 氰胍类：吡那地尔；苯并噻二嗪类：二氮嗪 硫代甲酰胺类 1，4二氰吡啶类 v 扩张血管-高血压、心绞痛、心梗、CHF等 Jiangsu UniversityJiangsu University 第三节 钙通道阻滞药 一 钙通道阻滞药的类型 二 钙通道阻滞药的作用方式 三 钙通道阻滞药的药理作用和临床应用 Jiangsu UniversityJiangsu University 心脏工作肌收缩 窦房结、房室结 （起搏、传导） 动静脉（冠状、肺 、外周）收缩 骨骼肌收缩 肥大细胞组胺释放 腺体分泌 释溶酶体酶 血小板聚集、收缩、胞排 神经细胞递质释放 Ca2+ Jiangsu UniversityJiangsu University 受体调控性钙通道 （receptor operated calcium channel, ROC ） 电压依赖性钙通道 L-,T-,N-,P-,Q-,R- （voltage dependent calcium channel, VDC ） 心血管系统以L-及T-型钙通道为主 钙通道的类型 Jiangsu UniversityJiangsu University （一） 选择性钙拮抗药 1 苯烷胺类 （phenylalkylamines,PAA） 维拉帕米（verapamil,ver）,加洛帕米，噻帕米 2 二氢吡啶类（dihydropyridines,DHP） 硝苯地平（nifedipine，nif）,氨氯地平，尼莫 地平 3 苯并噻氮卓类（benzothiazepines，BTZs） 地尔硫卓(diltiazem，dil) （二） 非选择性钙拮抗药 4 二苯哌嗪类 桂利嗪,氟桂利嗪 5 普尼拉明类 普尼拉明 6 其它类 派克昔林 钙拮抗药的分类 Jiangsu UniversityJiangsu University 开放时间 较久 较短暂 激活电位 -10mv -70mv 失活电位 -60mv-10mv -100mv60mv 主要分布 心肌 动脉血管 血管平滑肌 心脏传导系统 （窦房结） L-型钙通道 T-型钙通道 （long-lasting） (transient) Jiangsu UniversityJiangsu University Jiangsu UniversityJiangsu University 二 对钙通道的作用方式 失活态 PAA DHP Jiangsu UniversityJiangsu University 钙通道阻滞药的作用方式 v 亲水性的维拉帕米和地尔硫卓与激活或失活通 道结合，降低通道的开放概率。疏水性的硝苯 地平与失活状态的通道结合延长恢复活性时间 。 v 维拉帕米和开放状态的通道的内侧结合有频率 依赖性和使用依赖性。抗心律失常。 v 硝苯地平与钙通道外侧结合，抑制失活通道， 有电压依赖性，适用于病变血管的扩张。 Jiangsu UniversityJiangsu University 1. 药理作用 2. 临床应用 3. 作用机制 三 钙拮抗药的作用与临床应用 Jiangsu UniversityJiangsu University （一）对心肌的作用 直接抑制作用 间接兴奋作用 1 负性肌力作用 反射性兴奋交感神经 2 负性频率作用 3 负性传导作用 4 对缺血心肌的保护作用 5 逆转心室肥厚 氨氯地平，nif 药理作用 Jiangsu UniversityJiangsu University （二）血管 扩张动脉 扩张冠状动脉，治疗心绞 痛 扩张外周动脉，解除痉挛 扩张脑动脉，增加脑血流 药理作用 Jiangsu UniversityJiangsu University （三） 其他平滑肌的作用 松弛支气管平滑肌明显 减少组胺释放和LTD4的合成 减少支气管粘膜分泌 较大剂量 松驰胃肠，子宫，输尿管平滑肌 药理作用 Jiangsu UniversityJiangsu University （四）改善组织血流的作用 1 抑制血小板聚集 2 降低钙内流减轻钙超载对红细胞的 损伤。 药理作用 Jiangsu UniversityJiangsu University （五）其他作用 抗动脉粥样硬化作用（氨氯地平） n阻滞L-型钙通道，减少钙超载对动脉壁的损伤。 n降低脂质过氧化，保护内皮。 n抑制血管壁平滑肌增生及基质蛋白合成，增加顺应性。 n降低细胞内胆固醇水平。 药理作用 Jiangsu UniversityJiangsu University （一） 心血管系统疾病 1 高血压 nif, dil, ver 2 心绞痛 稳定性心绞痛 nif, dil, ver 不稳定型心绞痛 dil, ver, nif不宜单用 变异型心绞痛 nif首选药 临床应用 Jiangsu UniversityJiangsu University 3 心律失常 室上性心律失常 ver, dil 阵发性室上性心动过速 （ver 首选药） 心房颤动，心房扑动 机制： 阻滞房室结钙内流，使房室结 传导减慢，ERP延长 后除极和触发活动导致的心律失常。 临床应用 Jiangsu UniversityJiangsu University 4 肥厚性心肌病 ver， 氨氯地平 5 慢性心功能不全（CHF） 氨氯地平 （二） 脑血管疾病 尼莫地平，氟桂嗪 （三） 其他 雷诺病 （nif，尼莫地平） 支气管哮喘 急性胃肠痉挛性腹痛 临床应用 Jiangsu UniversityJiangsu University 三种重要钙拮抗药 硝苯地平（nifedipine, nif） 维拉帕米（verapamil, ver） 地尔硫卓（diltiazem） 三药的体内过程特点 三药的药理作用和临床应用 三药的不良反应 常用钙拮抗药 Jiangsu UniversityJiangsu University 1 PO吸收快而完全，首关消除明显，生物 利用度较低，血浆蛋白结合率高。维持 时间 3-5小时 2 主要在肝脏代谢 nif 无活性代谢产物 ver,dil 有活性代谢产物 3 肾，消化道排泄 三药的体内过程特点 Jiangsu UniversityJiangsu University 药理作用 1 扩张血管 扩张外周血管 + + + 扩张冠状血管 + + + 2 心脏 直接抑制作用 较弱 强 较强 间接兴奋作用 较强 较弱 较弱 心率 0，加快 减慢 减慢 心肌收缩力 0，增加 明显减弱 减弱 房室结传导 0 明显减慢 减慢 房室结 ERP 0 延长 延长 抗血小板聚集 抑制血管平滑肌 增生 三药的药理作用及临床应用 nif ver dil Jiangsu UniversityJiangsu University nif ver dil 临床应用 高血压 室上性心律失常 心绞痛 心绞痛 外周血管 高血压 痉挛性疾病 肥厚性心肌病 Jiangsu UniversityJiangsu University 三药的不良反应 1 一般反应 头痛，面红，眩晕，恶心，心悸 nif 便秘 ver 心动过缓 ver,dil 踝部水肿 下肢水肿 nifverdil Jiangsu UniversityJiangsu University 2 严重心血管反应 严重心绞痛或急性心肌梗死 nif 心功能不全 ver，dil 室性心动过速而猝死 血压剧降 Jiangsu UniversityJiangsu University 1 起效慢，可减轻由扩