抗药感染药概论及其合理应用.ppt

抗药感染药 概论及其合理应用 李玖顺 邯郸市第一医院呼吸二科 办公室电话：2115513 手机：6189266抗感染药 n抗菌素 n抗感染化学药品 n抗感染中草药 抗感染药物应用中存在的问题 n应用广泛 n滥用严重 n混用严重 中国WHO美国英国 1997年 （6782） 4大洲15国家47 所医院调查（ 19） 20%22% 2003年 55.81（中位数 ） (7.4998.76) 30 住院病人抗菌药物使用率（中国/世界） n我国抗菌药物销售量占药品总量的35 40(西方国家221)。用药排序前15 位中抗菌药物占1011种（西方国家为0 2种） n全国40家综合性大型医院抗菌药物金额占 全部药品金额的1/3以上 n上海市2001年前20位药品总金额为8.0783亿 元，抗生素占11种，金额为4.6506亿元，占 57.57。2003年这种状况没有改变 抗菌药物的总体使用情况 中国处方药 2003;12:21-25 一、抗菌素使用现状及问题 抗菌素的发现 1928年，弗莱明弗莱明在培养葡萄球菌 时，不巧被青霉素污染，但发现其周 围无葡萄球菌生长。因此弗莱明推测 ，青霉菌的分泌物应该具有抑制细菌 生长的功效，并将其命名为青霉素青霉素（ Penicillin）。 由此在世界上首次首次发现抗菌素。 抗菌素的发展简史 n青霉素在首次临床试验中，虽然用量很少，但疗 效却非常惊人，因而成为第一个作为治疗药物应 用于临床的抗菌素 n1944年发现了另一种新抗菌素-链霉素 链霉素发现的更重要的意义是它改变了结核病的预后 它宣告了无特殊治疗只能靠卧床静养和一般支持治疗 的结核病治疗时代的结束 戴纪刚等 中华医史杂志1999年4月第29卷第2期 抗菌素的发展简史 n大规模筛选抗菌素的时代到来 此后在短短的一二十年间，相继发现了金霉素(1947),氯霉素 (1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、红霉素(1952)、 卡那霉素(1958)等 从此，抗菌素研究进入了有目的、有计划、系统化的阶段 n进入60年代后，人们从微生物中寻找新的抗菌素的速 度明显放慢，取而代之的是半合成抗菌素的出现 1961年，Abraham从头孢霉菌代谢产物中发现了头孢菌素C。 由于合成化学的进展和技术难关的攻克，成功地合成许多高 活力的半合成头孢菌素 经过一二十年的发展，头孢菌素一代、二代、三代出现 戴纪刚等 中华医史杂志1999年4月第29卷第2期 抗菌素的历史贡献 n青霉素的发现开创了感染性疾病治疗的新纪元 n抗菌素作为治疗细菌感染性疾病的主要药物 发展为 内酰胺类、氨基糖苷类、大环内脂类、喹诺酮类等 多个大类 是在世界上应用最广、发展最快、品种最多的一类药物， 在我国常用药物应用总消费的40左右 n抗菌素的历史贡献 鼠疫、结核、痢疾等多种在历史上作恶多端的传染病得以 控制 几十年来挽救了数以千百万计的生命 为人类健康立下了不可磨灭的功勋 医学界抗菌素使用现状 n使用抗菌素的适应症过宽 应用抗菌素治疗前，送检相关标本进行微生物学检 查不多 适应症过宽甚至失控，无适应症的所谓预防性用药 过滥 在伤风感冒等病毒感染时大量使用抗菌素 一些患者在没有必要的情况下，要求医生为其使用 抗菌素 医学界抗菌素使用现状 n使用抗菌素的频率过高 我国各级医院住院病人的抗生素使用率达到甚至超 过50 世界卫生组织的同期数据是30%,而美国则为20% n使用过程中频繁更换抗菌素 抗菌素产生疗效一般要2472小时甚至更长 如果使用某种抗菌素的疗效暂时不好，应当考虑到 剂量或/和疗程不足 频繁换药很容易使细菌产生对多种药物的耐药性 1997年中华医院感染管理学会调查 结果 医学界抗菌素使用现状 n疗程方面的问题 抗菌素使用无效而不及时更换 抗菌素发挥疗效后不根据病情停药而一味继续使用 n抗菌素使用过分依赖针剂 口服可以达到治疗效果却应用静脉注射，盲目相信 静脉注射的疗效 临床抗菌治疗现状不容乐观 n抗菌药物应用混乱和滥用现象十分严 重，引起医学界，社会和政府关注和 不安 n耐药导致病死率增加和医疗资源浪费 n抗菌药物研发步伐减慢，而感染性疾 病仍需依靠抗菌药物的积极治疗 全国调查 上海调查 教学医院52.24 60%(泌尿 73.36%) 儿科82 综合ICU76.61 中医科35.1 三级医院25.0 二甲医院35.1 使用率 80% 二乙医院28.1 （3家90，两家为中医院 ） 住院病人抗菌药物使用率（全国/上海,2003 ） 不适当的联合应用和疗程过长 全国调查301医院调查 联合治疗比率 2联 33.6 （072.89） 3联4.92 （026.03） 围手术期用药疗程过长 占43.58 术前（1d）占22.04 术后（8d）占29.82 (医院感染管理学 2000) 中山医院1986.11989.12住院肺炎更换治疗 青壮年/无基础础疾病 /社区感染（N170 ） 老年/基础础疾病/医 院感染（N142 ） 疗程3d10.420.8 37d64.847.9 7d24.831.3 原因无效8.826.4 效差20.022.6 副作用0.80 巩固治疗39.223.4 不详32.227.6 缺少依据，频繁更换抗菌素 上海医学 1991;14:220 二、抗菌素一些特点 1. 细菌耐药 上海医学 1991;14:220 MRSA/MRSE VISA/VRSA VRE PRSP ESBLs AmpC Carbapenemase 细菌的进化与耐药 inactivation impermeability efflux AB By-pass Altered target 细菌对抗生素的耐药机制 n细胞内药物浓度降低 外排增多 四环素（tetA） 氟喹诺酮类（norA） 外膜通透性降低 内酰胺类（OmpF;OprD) 氟喹诺酮类（OmpF） 细胞膜运输能力降低 氨基糖甙类（低能量） n药物失活 内酰胺类（ 内酰胺酶） 氨基糖甙类（修饰酶） 磷霉素（谷胱甘肽结合） 氯霉素（灭活酶） n靶位修饰 氟喹诺酮类（旋转酶修饰） 利福平（DNA聚合酶结合） 内酰胺类（PBP改变） 大环内酯类（rRNA甲基化） n靶位旁路 糖肽类（vanA、vanB） 甲氧苄定（胸腺嘧啶缺陷株） 1.1 不动杆菌形态 革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、 大小在(0610) m(1016) m 的杆状(球杆状)细菌 1.2 细 菌 的 结 构 1. 荚膜 3. 细胞膜5. 核糖体7. 质粒 2. 细胞壁 4. 染色体6. 细胞质 1 4 7 2 6 35 1.3 细菌耐药的主要机制 抗生素的渗透障碍 12% 抗生素作用靶位的改变 8% 细菌产生-内酰胺酶 80% 1.4 细菌耐药性的传递方式 n染色体介导的耐药性 n质粒介导的耐药性 n-内酰胺类抗生素（青霉素、头孢菌素 ） n-内酰胺酶 n-内酰胺酶抑制剂 2.抗菌素药物代谢动力学/药效学 The minimum inhibitory concentration (MIC) n体外抑制细菌生长所需的最小浓度 MIC50 MIC90 l 为药物杀菌能力的良好指标 l 不能说明随时间抗菌活性的变化情况 The minimal bactericidal concentration (MBC) l 体外能够产生杀菌作用药物的最小浓度 MBC50 MBC90 PK parameters nCmax: the peak serum level nCmin: the trough level nAUC: the Area Under the serum concentration time Curve n 定量表达血清中药物水平随时间的 变化 n不能说明抗菌活性的变化 PD parameters Integrating the PK parameters with the MIC nCmax/MIC ratio nThe TMIC (time above MIC): 血清浓度超过MIC的时间占单剂量给药间隔的百分比 nThe 24h-AUC/MIC ratio: 24小时曲线下面积除以MIC 抗菌药物药效学特性分类 nType 浓度依赖 concentration-dependence nType 时间依赖 time-dependence nType 持续作用 persistent effects Type I n浓度依赖杀菌作用及较长的持续作用 n剂量越高杀菌程度越广越快 n氨基糖苷类、达托霉素、氟喹诺酮类、酮内酯类 n应使浓度最大化 n24h-AUC/MIC Peak/MIC n氨基糖苷类: Peak/MIC 至少为 8-10防止耐药产生 n氟喹诺酮类：24h-AUC/MIC Gram negative bacteria 125 Gram positives bacteria 40 Type II n时间依赖性杀菌作用及短暂的持续作用 n碳青霉烯类、头孢菌素、红霉素、 利奈唑酮（Linezolid）、青霉素类 n应最大程度延长接触时间 nTMIC n内酰胺类及红霉素：TMIC 至少在70%以上才会出现最大杀菌效应 Type III n时间依赖性杀菌作用及中度至延长的持续作用 n阿奇霉素、克林霉素、四环素、万古霉素 n使给药量最大 n24h-AUC/MIC n万古霉素： 24h-AUC/MIC至少应为 125 抗生素的后效应（PAE） 细菌接触抗生素后，生长持续受抑制 n 19世纪40S：青霉素对葡萄球菌、链球菌 19世纪70S：GNB n 某些抗菌药物对敏感葡球菌、链球菌具有 PAEs n 对GNB具有PAE的药物 氨基糖苷、氟喹诺酮类、四环素 、大环内 酯类、氯霉素、利福平 n除碳青霉烯类外，内酰胺类对GNB 的PAEs 很短或缺乏 3. 联合用药 n目的： 提高疗效、延缓耐药、降低毒性 n指征： 病因未明的严重感染 单药难以控制的严重感染 免疫功能损害者出现的严重感染 多种病原混合感染 长期用药易产生耐药者 降低毒性较大药物的剂量 3.1 抗菌药物的分类 （根据药物对细菌的作用） n繁殖期杀菌药-内酰胺类、糖肽类、氟 喹诺酮 n静止期杀菌药氨基甙类和多粘菌素 n快效抑菌剂 大环内酯、四环素、氯霉素、林可 霉素 n慢效抑菌药磺胺 3.2 抗菌药物之间的相互影响 协同作用：繁殖期杀菌药+静止期杀菌药 杀菌机制不同的增殖期杀菌药 内酰胺类+氨基甙 内酰胺类+氟喹诺酮 内酰胺类+酶抑制剂 拮抗作用：繁殖期杀菌药+快效抑菌 相加作用：快效抑菌药+慢效抑菌药 无关作用：繁殖期杀菌药+慢效抑菌药 繁殖期杀菌药+快效抑菌可能拮抗的临床依据 n青霉素+金霉素 治肺炎链球菌脑膜 炎 联合使用 病死率 71.4% 单用青霉素 30.2% 3.3 抗生素应用中的注意事项 根据实验室或临床做出的病原推断选用抗生 素 最好有药敏结果的指导 应了解所选药物的剂量、特点、副作用 选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的 严重性 应注意患者的年龄特点、基础病及用药历史 应了解所在地区病原的耐药情况 4. 抗菌药物分类及各类药物简介 抗菌素 4.1 内酰胺类 n青霉素类 n头孢菌素类 代 代 代 代 n单环类 n头霉素类 n碳青霉烯类 n内酰胺酶抑制剂 与细胞壁的青霉素结合蛋白结合从而破坏细胞壁 青霉素类抗生素（1） n青霉素： 链球菌、肺炎球菌、革兰氏阳性厌氧菌 副作用过敏反应、毒性反应 n苯氧青霉素：青霉素V、芬奈西林等 抗菌谱同青霉素、抗菌活性差、耐酸口服 n耐酶青霉素： 甲氧西林、奈夫西林、异恶唑类青霉素 产酶的金黄色葡萄球菌及其它革兰氏阳性球菌 青霉素类抗生素（2） n广谱青霉素： 氨基青霉素G(+)球菌效果稍差、G(-)杆菌效果好 抗假单胞菌青霉素对假单胞菌、G(-)杆菌效果好 氨基酸型青霉素阿扑西林： 除耐青霉素的金葡、肠球菌外的多数球菌、杆菌 n主要作用于G(-)杆菌的青霉素：美西林、替莫西林 输液反应 n 发热反应 n 过敏反应 药疹 诱发哮喘 过敏性休克 青霉素过敏性休克抢救 型变态反应：过敏原引起 IgE 肥大细胞 嗜碱细胞 缓激肽 全身阻力血管扩张 有效血循环锐减，血压下降 过敏性休克 过敏性休克的抢救 n休克的判断 n 面色苍白 出冷汗 呼吸困难大 n 小便失禁 意识丧失 n休克治疗 n尽快注射 肾上腺素 第一代头孢菌素 n对青霉素酶稳定，对头孢菌素酶不稳定 n抗菌谱近似广谱青霉素 n产酶葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌较 广谱青霉素强 n对G(+)球菌弱于广谱青霉素 n对吲哚阳性的变形杆菌、肠杆菌、沙雷氏菌、 假单胞菌、不动杆菌、厌氧菌无效 口服：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄 注射：头孢唑林、头孢拉定、头孢噻吩、头孢噻啶、头孢硫脒 第二代头孢菌素 n对多数青霉素酶和头孢菌素酶稳定 n抗菌谱较一代广、 G(-)杆菌较一代强 n抗G(+)球菌一代相当或稍弱，对肠球菌弱 n对大多数肠杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷氏菌 、不动杆菌无效 口服：头孢克洛、头孢呋欣酯、头孢替安酯 注射：头孢孟多、头孢呋欣、头孢替安 第三代头孢菌素 n对多数内酰胺酶（青霉素酶和头孢菌素酶）高 度稳定 nG(-)杆菌作用明显增强，吲哚阳性变形杆菌、枸 橼酸杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌 均有效 n部分对绿脓杆菌效果好、对多数厌氧菌有效 n对葡萄球菌弱于第一、二代，对链球菌强于第一 、二代 口服：头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢他美酯 注射：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢匹胺 第四代头孢菌素 n对内酰胺酶高度稳定 n抗菌谱更广、对G(-) 杆菌和G(+)球菌作用 增强 n对某些第三代头孢菌素耐药的细菌有抗菌 活性 n对大多数厌氧菌有效 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定 头霉素类抗生素 n头霉素C作用最强 n对内酰胺酶的稳定性较多数头孢菌 素强 n抗菌谱广，对G(-)杆菌活性强 头孢替坦、头孢西丁、头孢美唑、头孢拉宗 碳青霉烯类抗生素 n对G(+)和G(-)需氧菌菌、厌氧菌有很强的抗菌活 性 n对内酰胺酶（包括ESBL）稳定 n受肾去氢酞酶（DHP-1）水解灭活（美洛培南除 外） n需与DHP-1的抑制剂合用 n半衰期短 硫霉素、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南 单环内酰胺类抗生素 n对内酰胺酶稳定 n与其它内酰胺类抗生素无明显交叉过敏 n抗菌谱窄 n对G(-)杆菌有很强的抗菌活性 n对铜绿假单胞菌和不动杆菌具有中等强度的活 性 n对G(+)球菌和厌氧菌几无抗菌活性 氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南 内酰胺酶抑制剂及与其内酰胺类的复 方制剂 n克拉维酸：对金葡菌产生的内酰胺酶、质粒介导的 内酰胺酶（含TEM、SHV、OXA）及克雷白杆菌、变形 杆菌、脆弱类杆菌产生的染色体介导的内酰胺酶均 有抑制作用，对型酶无效。 n舒巴坦：对金葡、多数G(-)杆菌产生的内酰胺酶具 有很强的不可逆抑制，对、型极强， 型无效。 n他唑巴坦（三唑巴坦）：不可逆竞争性内酰胺酶竞 争性抑制剂，对金葡产生的青霉素酶、G(-)杆菌产生 的质粒介导的内酰胺酶（TEM、OXA、SHV、HMS、PSE 等）以及变形杆菌、类杆菌、克雷白杆菌产生的染色 体介导的ESBL有很强的抑制作用，对某些型酶也有 效 安美汀 特美汀 优立新 舒普深 特治星 4.2 氨基甙类抗生素 n与胞内核糖体30S亚单位结合,干扰蛋白质合成 n对G(-)肠杆菌科有极强杀菌活性,对假单胞菌、不动杆 菌、沙雷氏菌、志贺氏菌有中等杀菌活性，对MRSA、 MRSCoN也有作用，对链球菌、厌氧菌等无效 n杀菌效应为浓度依赖，且有PAE，并有首次接触效应 内酰胺类、万古霉素为时间（浓度高于MIC的时间） 依赖，不是浓度依赖。除泰能外，对G（-）菌无PAE或 很短。 n氨基甙类一天一次给予全日剂量的方式，可获高的峰浓 度、低的维持浓度（谷浓度），以获取高效和低副作用 ，并使首次接触效应消失。 n注意肾毒性和耳毒性。 常用的氨基甙类抗生素 n链霉素 Streptomycin n庆大霉素 Gentamicin n妥布霉素 Tobramycin （泰星） n卡那霉素 Kanamycin n丁胺卡那霉素 Amikacin （阿米卡星） n奈替米星 Netimicin （乙基西梭霉素）（立克菌星） n阿贝卡星 Arbekacin n异帕米星 Isepamicin 4.3 大环内酯类抗生素 n抗菌机制：作用于50S核糖体亚单位，阻断转肽作用和 mRNA位移而抑制蛋白合成 n14元环：红霉素 Erythromycin 罗红霉素 Roxithromycin （罗力得） 甲红霉素 Clarithromycin （克拉仙） 地红霉素 Dirithromycin 氟红霉素 Flurithromycin n15元环：阿奇霉素 Azithromycin （希舒美） n16元环：吉他霉素 Kitamycin 交沙霉素 Josamycin 麦迪霉素 Midemycin（美欧卡霉素） 螺旋霉素 Spiramycin 常用大环内酯类抗生素的特点 n红霉素：对多数革兰氏阳性球菌、奈色、流感嗜血杆 菌、军团、厌氧菌、支原体、衣原体有效，但有如下 缺点：抗菌谱窄、对酸不稳定血药浓度低，半衰期短 （1.6小时）、胃肠反应大 n甲红霉素（克拉霉素）：抗菌作用强，能抑制非典型 分支杆菌中的龟、鸟、偶发分支杆菌 n罗红霉素：与红霉素比略差，对分支杆菌强于红霉素 n阿奇霉素：半衰期长达68小时，对革兰氏阴性杆菌也 有抗菌作用，军团、肺链、流感嗜血杆菌也有作用， 细胞内浓度高 常用大环内酯类抗生素MIC的比较 红霉素阿奇霉素 克拉霉素 罗红霉素 肺炎链球 菌 0.015- 0.25 0.015- 0.25 0.015- 0.12 0.03-0.5 流感嗜血 杆菌 2.0-8.00.25-1.0 2.0-8.04.0-16 卡他莫拉 菌 0.12-0.5 0.03- 0.06 0.06- 0.25 0.25-1.0 嗜肺军团 菌 1.0-2.02.00.250.5 肺炎支 原体 0.01 -0.015 0.002- 0.01 0.008- 0.5 0.03 肺炎衣原 体 0.06- 0.12 5 0.125- 0.5 0.007- 0.03 0.125- 0.25 4.