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1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 苏,石 】 乌 改只入 勺 南京坪热火宇 硕 士 学 位 论 文 新型水溶性酞著的合成及其性质研究 包富荣 化学与环境科学学院 者系作 院 指导教师 学科专业 魏少华 、沈健 物理化学 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 学 位 论 文独 创 性 声 明 本 人 郑 重 声 明 、坚 持 以 “求 实 、创 新 ”的科 学精 神 从 事 研 究 工 作 。 、本 论 文 是 我 个 人 在 导 师 指 导 下进 行 的研 究 工 作 和 取 得 的研 究 成 果 。 、本 论 文 中 除 引文 外,所 有 实 验 、数 据 和 有 关 材 料 均 是 真 实 的 。 、本 论 文 中 除 引文 和 致 谢 的 内容 外,不 包 含 其 他 人 或 其 它 机 构 已经 发 表 或 撰 写 过 的研 究 成 果 。 、其 他 同 志 对 本 研 究 所 做 的贡 献 均 已在 论 文 中作 了声 明并 表 示 了谢 意 作者签名 日期 习兔 食 之心 立 日 一一 学位论文使用授权声明 本 人 完 全 了解 南 京 师 范 大 学有 关 保 留 、使 用 学 位 论 文 的 规 定,学 校 有 权 保 留学 位 论 文 并 向 国家 主 管 部 门或 其 指 定机 构 送 交 论 文 的 电 子版 和纸 质版有 权 将 学位 论 文用 于非 赢 利 目的 的少量 复制 并 允许 论 文进 入 学校 图书馆 被 查 阅有权将 学位 论文 的 内容 编 入 有 关 数据 库进 行检 索有权 将 学位 论 文 的标 题 和摘 要汇 编 出版 。 保 密 的学位 论 文在 解 密 后 适 用 本 规 定 。 作者签名 日期 补叼琴, 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 目 录 目录 摘要 ” ,” 二 “” ” ” ” “” ” ” ” 二 “ “ ” “ “ ” ” “ 二 “ “ “ ” 二 “ “ 二 “ ” 二” “ ” “ “” “ “ “ “ “ “ “ ” 第一章绪论 二 ” 二 “” ” ” “”“” ” ” “ 二 “ 二 ” ”“ “ ” ”“ “ ” 概述, 酞著化合物的结构, 酞着化合物的分类 , 取代酞著化合物的合成 酞著化合物的光谱性质 , 光动力学治疗 下概述 , 的作用机制 , 酞善在中的应用 酞著化合物作为抗癌光敏剂 酞著化合物的结构与其光动力学活性 , 酞蓄化合物的光敏活性的测定 酞蔷与的相互作用 , , 巧 选题依据及主要工作 选题依据 主要工作, 参考文献, 第二章酞警的合成二 “ “” ” “ “ “ “ “ “ 二 ” ” “ “ ” ”“” ” ” ” ” ” ” 仪器和试剂 仪器 药品和试剂 , , 酞警化合物的合成, 一 对磺酸苯氧基邻苯二睛的合成 四书一 对磺酸苯氧基酞著的合成 , 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 目 录 结果与讨论 一 对磺酸苯氧基邻苯二睛的合成与表征 酞著的合成与表征 , 四一 一 对磺酸苯氧基酞背的溶解性能 结论 参考文献 第三章酞曹化合物的光谱性质 实验 仪器与试剂 方法 结果与讨论 紫外光谱 , 荧光光谱 结论 参考文献 第四章酞菩的光敏化作用机制 实验 主要试剂 , , 测试条件 、 实验方法 , 结果与讨论 单线态氧众 超氧 阴离子 自由基仇 一 结论, , , , 参考文献 第五章与的相互作用研究 实验部分 仪器与试剂 实验方法 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 目 录 结果与讨论, 和下稳态时相互作用 与作用的共振光散射光谱 对熔点的影响,二 、 荧光替换实验, 卜对的光敏损伤作用, 结论,二, 参考文献 第六章结 论 “” “”“ 二 “ “”“” “” ” ” “”“” ” ” “ 硕士期间发表的论文 ” ” “ ”“ “ ”“ 二 “ 二 ” ”“” ” “” “” ” “ “ “ “ 致谢 二 “” “” “ 二 ” ” “”“” “”“”“ “”“ ” 二 ”“” 二 ” ” “” 二 “” ” 二 ” 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 摘 要 摘要 在癌症的光动力学治疗方面,酞著由于结构和组成明确 、 质量指标易于控制, 并可以通过引入不同的取代基而获得优 良的光物理化学性能,被认为是最有希望 的新一代光敏剂 。针对亲水性酞菩光敏剂有利于在体内的转运,本文用液 相催化法在酞蓄环上引入磺酸基取代的苯氧基,得到了水溶性 良好的酞著化合 物 。主要研究结果如下 以一 石 肖 基邻苯二睛和对轻基苯磺酸钠为原料,通过亲核反应合成邻苯 立睛碎片,采取液相催化法合成出了四种未见文献报道的新型水溶性酞著 四一一 对磺酸苯氧基锌酞菩、四一 卜对磺酸苯氧基镍酞著、 四一一 对磺酸苯氧基钻酞著、四一一 对磺酸苯氧基酞善, 并运用核磁共振 、红外吸收 、紫外一 可见吸收光谱以及元素分析法进行了结构表 征 。 化合物的溶解性研究表明,对磺酸苯氧基的引入,使得各种酞著在水 中均具有很好的溶解性中心金属离子对溶解性有一定的影响,锌酞著在溶剂中 的溶解性比镍 、钻酞蔷和无金属酞著的溶解性好 。 对磺酸苯氧基的引入,使得酞著的最大吸收峰与无取代酞着的最大吸 收波长相比较,均有不同程度的红移随中心金属离子的电子数的增加,金属 酞著的红移随溶剂极性增大,酞著的红移。 对磺酸苯氧基的引入,使得酞首的荧光发射光谱与无取代酞著金属配 合物相比,对红移了左右中心金属离子为顺磁性时,其荧光强度较 低,为抗磁性时,其荧光强度较大聚集体的存在,使金属酞著的荧光强度降低 。 四种酞善化合物可以通过电子转移或者能量转移即 升、 升机 制产生活性氧 自由基,从而表现出光敏活性当中心金属离子具有闭壳层电子结 构如时,其酞著配合物产生活性中间体的能力较强,而中心金属离子的电子 结构为开壳层结构如护十 、,其酞著配合物产生活性氧的能力较弱 。 紫外吸收光谱 、 荧光发射光谱,以及共振光散射的研究表明, 与之间存在相互作用,作用方式为嵌插在有氧条件下,具 有显著的光敏损伤能力 。 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 摘 要 关键词水溶性酞著 合成 表征 光谱性质 光敏活性 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 朗 ,助 , , 勿, , 勿 一一一一一, , ,阴 , 一 , , ,一 蝙 , , 时 , , 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 汕, 小,伍 ,助 ,币 , ,丫 , 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 第一章绪论 酞著,简称为最初是 由和于 年在一次实验中偶然得到的 。英 国著名学者经过系统的研究,用综 合分析法测定了几种化合物的结构,并根据希腊词石油 和深蓝 将其命名酞蔷,之后等人通过射线单晶衍射测定了酞著镍 、酞普 铜和酞蓄铂,从而确定 了酞著的结构。 酞著一问世,便以其独特的颜色 、 低廉的生产成本 、 优异的稳定性及着色性, 受到人们的关注 。因而,在早期的研究中,酞蓄和它的衍生物主要被用作颜料或 染料 。 直到今天,酞蓄颜料 或染料 仍然被广泛地应用于印刷油墨 、 涂料 、 塑料 、 橡胶 、皮革 、纺织品以及食品中 。 随着研究的深入,人们对酞蓄的认识也逐步深入 。自本世纪初发现 以来,在 短短几十年里 己有多种酞著类化合物 问世,用途也 由最初的有机颜料和染料 扩展到其他许多领域 。 尤其年代 以来,酞著类化合物在光 电复印等现代高技术 领域得到新的应用,掀起 了酞著类化合物的研究热潮 一。 象 攫 象 班 筋扔 翻珊 翻砚 孙泌 翻姗 翻砚 图 一 近五年酞普研究的相关文献统计表 关键词 图 一中列 出 了在、数 据库 中最近 五 年 内关 于 酞 警 关键 词 的文章的收录情况 。由柱状图可 以看 出,最近几年 内,关于酞著 的研究呈持续增长趋势 。 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 酞善及其衍生物 由于具有 良好的电学 、 光学 、 磁学和催化性能,被誉为二十 一世纪的新材料 。现在己发现其在化学传感器中的敏感材料 、太阳能电池材料 、 光盘信息记录材料 、 液晶显示材料 、非线性光学材料 、高频电源元件材料 、催化 氧化还原 、 电致生色材料等领域具有 良好的发展前景,甚至在癌症的光动力学治 疗方面,酞普也发挥着举足轻重的作用。 关于酞著化合物的基础研究非常活跃,研究热点主要有三个方面 合 成新型水溶性酞著和不对称酞菩开发合成多核 、桥连和聚合的酞著类物质 的新途径电子结构 、氧化还原性质及光化学应用性质的研究 。 概述 酞著化合物的结构 空核酞蔷金属酞著 图 一 酞著的基本结构 酞著是由四个异喇噪分子通过,位氮原子桥连而形成的具有共扼 兀电子结 构的对称的大环化合物 。其内环为八个碳原子和八个氮原子交替组成的十 六员环,形成了平面共扼大 兀键结构,其中一 键键长为一,短于相应 的共价单键键长。酞著的这种结构与天然的叶琳 、叶绿素以及血红素相类 似 。 酞著环上电子密度分布相当均匀,所以它耐酸 、 耐碱,具有 良好的光热稳定 性,热分解温度在 以上 。而且由于酞著的平面大共扼体系,分子间作用 力较大,使得其在有机溶剂中和水中溶解度很低 。 酞著类化合物分子中心的 个氢原子可以被不同的金属取代,金属与其中两 个氮形成共价键,与另 个氮原子以配位键与键合成十分稳定的络合物 。能和酞 著络合的金属元素 目前已知有近种 。 酞昔的苯环上还可以引入多种取代基,其 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 中 个最外环氢的位置称为 位,另外 个次外环氢的位置称为 位 。 取代基可以为 烷基 、氨基 、硝基 、磺酸基 、梭基 、卤素 、节基 、硫氰基 、苯基 、烷氧基 、芳氧 基等,由此可以得到酞著的许多衍生物。 取代基以及取代位置的不同都会在很 大程度上影响酞臀的溶解度等物理化学性质,由此我们可以根据需要,在不同位 置引入不同数量和类型的取代基来得到具有特殊功能的酞著化合物 。 酞著化合物的分类 按照酞蔷的结构特点可将其基本结构分为以下几个组成部分四个毗咯环 以四个氮原子相连构成的大共扼二 电子体系,这是酞著的基本结构特征中心 金属或元素外围的苯环轴向取代基团。 几十年来,人们合成出了大量的 酞著化合物,这些化合物大部分可归结为对酞莆环基本结构的组成部分进行的变 换 。 根据酞著化合物几个组成部分的差异,可以对其进行不同的分类 根据中心金属或元素的不同,可分为空核酞着和金属酞著或元素酞著 根据芳香环的种类,可分为酞著 、蔡酞著、蕙酞著 等 根据结构的对称性,可分为对称和不对称酞著,对称的酞蓄分子具有 中心对称性,不对称的酞蓄分子则由于外层芳环或取代基不同引起酞著分子的对 称性降低 根据酞著的溶解性特性,可分为油溶性酞著,水溶性酞著和两亲性酞 著 。而水溶性酞著中,酞蓄环上有磺酸取代基的酞著又统称为磺酸酞著 。 本文中合成的几种水溶性酞著均为对称的磺酸酞蓄 。 取代酞著化合物的合成 无取代酞著及其配合物 由于二 电子之间的作用力很强,一般只能溶于浓硫 酸,在大多数有机溶剂中的溶解度也很小,很大程度上限制了对它的研究和开发 。 为了提高其溶解性能,人们研究出各种方法,将多种多样的取代基团引入酞蓄分 子中。 取代基的性质,如推拉电子的能力 、 所处的位置 、 体积的大小等都会影响 到酞蓄的二 电子共扼作用的大小,进而影响到酞着的各种物理 、化学性质 。 以下,结合本课题的研究,简要介绍磺化酞著的几种常用合成方法 。 大多数 磺化酞著的合成采用两种方法 一 、直接磺化法二 、概率缩合法 。 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 直接磺化法 通过无取代酞蓄和发烟硫酸或氯磺酸在一定温度下反应,就可以在苯环上引 入磺酸基,得到磺化酞著混合物 。但是这种方法得到的是不同磺化度的混合物, 磺酸基个数从至不等,而且取代基引入的位置也不确定,可能在位,也可 能在位概率基本相同,。 反应条件,如温度 、 磺化剂浓度 、以及反应时 间的长短等对产物分布都有很大影响 。因此得到的通常都是非常复杂的混合物, 合成重现性差,而且分离 、 分析也很困难 。 普通的分离方法很难得到单一磺化度 的酞著化合物,产物即使经过分离,通常也仍然是含不同数 目取代基的各 组分的混合物,因此取代基数 目只能用非整数的平均值表示得到的异构体即使 可以分离出来,也几乎无法确定其结构 。 不过,此合成方法简单 、 方便,特别适合对产物组分要求不高的场合,如用 于工业化生产染料,催化剂,洗衣粉用的光漂 白剂等,以及很多商品化的产品【 。 即使是近年的研究工作和专利【 ,仍然有很多是以此法得到的磺化酞蓄混合物作 为研究对象。 概率缩合法 概率缩合法是 目前磺化酞蓄的合成中较常用的方法 。它又包括“ 固相法 ,和 “ 液相法, 固相法 生物为 化剂, “ 分子碎片 ” 该法以磺酸基取代的邻苯二甲酸配或邻苯二甲酞亚胺及其衍 图一,用尿素为氮源,以铝酸钱或氯化氧矾或硼酸作催 在高温熔融状态下进行反应,也称固相熔融法 。 此方法的不足之处在于产 物后处理繁琐,并可能含有铝酞著等难去除的副产物 。 液相法,大体分为三种 催化法以磺酸基取代的邻苯二甲睛或二胺基异叫噪琳及其衍生物 为“ 分子碎片 ”,在醇溶剂中,采用,一 二氮杂二环【,十一一 烯 强碱为催化剂,合成酞著金属配合物,这是一种简单而又高效的合成方法 。 醇铿法以上述的“ 分子碎片 ” 在醇铿溶液中进行环合反应得到铿酞著的 方法 。 铿酞著经酸化后可得到空核酞著,或加入金属盐通过中心金属的置换生成 相应的酞著金属配合物 。 有时,这种方法可以得到单一异构体的产物 】 。 但是有 时也会发生金属取代不完全,导致金属酞著和空核酞著共存,酞著分子式无法确 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 定的情况 。 闪 仍 尹、时故湘峙耐 尸 匆声亡侧 式朴 呻 户 州恤阮的目闰 补 州旧肠目 血 同 淤 脚白抽卜,心 ” 十 ,刁口 加 明橄州目 如 挤苦 舟翻即抽旧如。 诫 翔 月 川娜伪 。 翁游 冲门忿 扒 旧 柑浦食冲月脚胜 月 如 月什, 嵘 洛了 比 自 如 旧知时布沁 怕 行为 图一常见的一些“ 分子碎片 ” 的结构示意图 。 另一种液相法是使用磺酸基取代的邻苯二 甲酸配或邻苯二睛等“ 分子碎 片 ”,用尿素为氮源,以铝酸钱等作催化剂,在氯蔡 、哇琳 、硝基苯等高沸点溶 剂中回流反应,称为“ 惰性溶剂法,。 这个方法实际上是改进了的固相法,合成产 物中的杂质含量较固相法少,纯化相对容易,适用于工业化生产 。 但这些惰性溶 剂成本高,且毒性都较大,需回收使用 。 催化法因为其合成和后处理都比较简单,是目前酞善合成中应用比较 多的一种方法一 。 本文中也采取此方法,以 一 硝基邻苯二睛和对轻基苯磺酸钠 为原料,合成了四种新型的水溶性酞著 。 酞背化合物的光谱性质 酞著化合物的吸收光谱主要有两个特征吸收带,一个是在一的可见 光区一,另一个是在一的近紫外光区一。分子轨道理论 研究表明,这些吸收带主要由兀 矿跃迁引起的,其中 一吸收主要起源于 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 ”低能跃迁,而 一主要由,高能跃迁引起的。 带一般是 非常强而窄的最大吸收波长峰,摩尔吸光系数在一一 范围。 空核酞著是对称群,带分裂为和两个偏振带】 。金属酞普当金属 在环内为对称点群,在环外侧位时为对称点群,络合金属离子后酞著的对 称性增加,带表现为一个单峰 。 酞著类化合物的最大吸收波长会随各种条件的变化而发生不同程度的红移 或蓝移,主要和 以下因素有关 酞著化合物 自身结构的影响 在酞善环上引入供电子取代基如一,一为烷基 、芳氧基,一等, 最大吸收峰往长波方向移动若引入吸电子基,如一,一和一,则 化合物的最大吸收波长往短波方向移动若在中,合离子上的引入轴向配位体, 配体的给电子能力越强,最大吸收波长也将会往长波方向移动 。 同时最大吸收波 长还与取代基位置和数 目有关一般在 位引入取代基对带最大吸收波长的影 响比 位要大取代基数 目的增加,影响程度增加,如、价和 一一为叔基的带最大吸收波长分别在、和。 另外,金属酞著的中心金属离子也会对最大吸收峰产生不同的影响 。 具有相 同取代基的金属酞著比无金属酞著相比,由于金属离子取代氢原子后,降低 了酞 著环上电子云密度,增大了与之间的能级差,从而使带吸收 光谱蓝移对于不同金属的酞著,编随着中心金属电子数的增加逐渐红移 。 外界因素的影响 酞著类化合物的紫外一可见吸收光谱不仅受到环上取代基的影响,而且同中 心金属离子以及其存在的状态气相或固相,以及固相中的不同晶形有着密切 的关系 。若在溶液中,还受到溶剂的不同也会造成酞著自身的聚集态的影响 。 酞著类配合物荧光光谱的发射波长位于其吸收谱带附近,且荧光谱带与 吸收谱带大致呈镜像关系。 经过初步的研究发现一,荧光发射光谱同吸收光 谱一样,酞著结构的的不同,如取代基的类型 、 位置 、 数 目和中心金属离子的不 同,以及溶剂的不同都会对最大发射波长的位置和峰值产生一定的影响 。 尽管 目前酞菩类化合物的荧光发射光谱性质的研究不如紫外吸收光谱那么 深入,但是荧光光谱性能在肿瘤的光动力学诊断方面的应用为我们展现出一幅诱 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 人的前景 。 一方面,利用酞著光敏剂可被肿瘤组织选择性摄取和在一定波长作用 下可产生特征荧光光谱的特性,可以诊断肿瘤的存在和位置,称为肿瘤的光定位 或肿瘤的光诊断叱,笋 另一方面, 荧光可以反映该化合物单线态激发态的性能 。 较低的荧光量子产率意味化合物可 以较容易地转换成三线态激发态,而只有具有高的三线态量子产率的光敏剂,才 可能具有 良好的光敏性 。 综合上面的分析,酞著的分子光谱主要是电子吸收和荧光光谱是其光动 力效应的重要基础,是人们进行实验研究和及临床应用的理论根据,它 不仅为光动力治疗的激光光源提供了选择依据,而且对于临床诊断中选择最佳的 激发光源和检测的荧光波长具有重要指导意义。因此,测定酞著的分子光谱, 研究其的组成结构与其在溶液中的存在状态的相关性,对酞蓄作用机理的阐明 、 分子与制剂的设计是十分必要的。 光动力学治疗 概述 光动力学疗法,是借助某些特定的药物 光敏剂 进入患者体内后,动态浓集于生长异常的组织 如肿瘤 、鲜红斑痣及黄斑病变, 或生长异常的组织对特定药物的选择性储留,以及这些物质在一定波长的光作用 下产生的特征发射光谱和光动力效应,达到对癌症的荧光定位诊断和光动力学治 一 刁卜 翻稚 停班 规 口 盘 细脚硬 图 一 光动力治疗过程示意图 疗。 这些特定的药物就叫做光敏剂,是光动力学疗法的核心物质 。 其治疗过程如 图 一。 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 光动力学疗法在临床癌症治疗中已取得了令人瞩 目的成就,为人类攻克癌症 治疗的难题提供了又一有效的途径 。在加世纪年代初,美国 、加拿大 、荷兰 、 日本 、 挪威等国己先后将光动力疗法确认为新的法定肿瘤疗法,。 我国在光 动力治疗方面的研究较美国、日本等国起步较迟,但进步较快 。目前,我 国在光敏剂研究开发,相关基础研究和临床应用等方面己形成 自己的特色,某些 领域己走在世界前列 。北京 、上海 、广州 、厦门 、重庆 、西安 、哈尔滨等城市己 陆续开展该项治疗,】 。同时,近年来,光动力疗法 已被用于非肿瘤性疾病,如 鲜红斑痣,与年龄相关的黄斑病变,银屑病,类风湿性关节炎,血管成型术后再 狭窄的治疗。 作为一种新型的疗法,与传统的肿瘤治疗方法相比,光动力学疗法具有独特 的优点 疗效显著治疗肿瘤的总有效率达 特异性高只杀伤肿瘤细胞,有非常好的选择性 微创可经内窥镜或穿刺针插入进行介入治疗 广谱性适用各种类型 、各个阶段 、各种体积的肿瘤 协同性可以和手术 、放疗 、化疗等治疗协同作用 耐受性好无其他副作用,特别适合年老体衰患者 无耐药性可反复治疗,仍然有效 不 良反应小治疗中反应轻,治疗后毒副作用小 治疗费用低,操作相对简单 。 的作用机制 的作用机制大致可分为两类化学机制和生物机制 。 光敏剂在光动力学 疗法中的作用机制可用下面图 一描述】 。 光敏剂分子在可见光或近红外光的照射下吸收能量,由基态跃迁到第一 激发态第一激发态的光敏剂分子可以通过荧光发射过程回到基态,或者 通过系间窜跃生成三线态,三线态光敏剂分子的能量通过从三线态一单线 态的磷光发射过程释放 。处于第一激发态的光敏剂分子的存在寿命为纳秒级范 围,难以和周围分子发生相互作用,因此,由这一激发态引起的光动力学损伤很 少态光敏剂分子的存在寿命为微秒级范围,比,态的存在寿命长得多,相 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 较而言,态光敏剂分子更有可能参加了光动力学反应 。 光动力学效果主要是 由于态光敏剂分子同有机底物或氧之间的能量或电 子转移造成的 态光敏剂分子可通过电子转移产生活性 自由基或者 自由基负离子, 这些 自由基快速与氧分子反应,生成活性氧简称为,如一,等, 会诱发进一步的生物破坏,产生不可逆的细胞损伤 。这一机制称为 机制,又叫自由基机制 。 态光敏剂分子还可将其能量转移给基态氧分子,产生高氧化性 的单线态氧 ,单线态氧具有很强的亲电性,能高效氧化生物分子,最终导致 细胞死亡 。这一机制称为机制,又叫单线态氧机制 。 习习 通通通 欲欲欲 徽徽徽 光敏抽的荃态权的裁客 单姚奋权句启绷自进行化学反应 、矛、,了,声 、了、少 招侈侈场十加 一气 民一峥场如, 气一毛 认 一 场 仇 朔 妇 认 拍 月如。 。 留已 一击 娜粉目 图 一光敏剂在中的作用机制 研究表明,机制是光动力治疗中的主要机理,单线态氧是产生的 最重要的细胞毒剂 。 但是,在氧的浓度较低或在极性环境中,机制开始占 主导地位 。很多情况下,和机制是协同作用的 。它们都能引起氧 化损伤和 自由基链式反应,最终导致靶组织中的氧化损伤,从而使细胞死亡,肿 瘤被摧毁 。 光动力治疗的生物机制是以其化学机制为基础的。目前为止,人们已经知道 对肿瘤的杀伤主要有种作用机制 生成的活性氧成分特别是单线态氧能够直接杀死肿瘤细胞 诱导细 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 胞凋亡或坏死 能够激活生物机体的抗肿瘤免疫反应 还能够损伤与肿瘤相关的脉管系统,致使肿瘤缺血性死亡 。 作为一种近年来才发展起来的新的肿瘤治疗方法,的治疗机理尚在进一 步的研究之中。 本文中运用光谱,通过检测酞菩产生单线态氧和其它活性氧 成分的生成情况,来推测酞菩光敏剂的光敏性能,进一步探索酞著光敏剂的光敏 活性机制 。 综上所述,光敏剂在光疗过程中起着至关重要的作用 。 它的选择性定位和富 集程度直接影响到肿瘤的定位诊治和显微手术的准确定位,它的活性中间体的生 成能力将直接决定其临床治疗的效果,是制约功效的一个非常重要的因素 。 经过多年的总结,理想的光敏剂应具有 以下特性, , 高的化学纯度和确定的化学结构 带最大吸收波长应位于穿透组织能力强的红光区 较高的三线态量子产率和较长的三线态寿命 化学性质稳定 肿瘤选择性摄取率高,而且易于代谢 。 酞背在中的应用 血外琳衍生物、光敏素角被称为第一代光敏剂,是 目前主要的光疗药物,己被多国批准用于临床仪 。 它们对肿瘤组织均有较好的的 选择性和杀伤效应,临床上对某些类型肿瘤的光动力治疗有确实效果 。 但随着临 床研究的深入,人们发现,存在很多的不足之处, ,如有效成分不确定 、 体内滞留时间长 、 长波方向吸收差 、 只能治疗浅表恶性肿瘤等缺陷,人们纷纷开 始探求一种新型的光疗药物 。 年,以色列化学家首先报道了氯化铝酞著对癌细胞的光灭活作用脚 。 此后金属酞著配合物用于抗癌光敏剂的研究便引起化学家和药物学家的广泛兴 趣 。与天然提取物相比,酞著作为一种化学合成的光敏剂,其结构和组成明确, 质量指标易于控制,并可通过对衍生物的系统研究,获得具有优 良的光物理化学 性能的物种,因而被认为是最有希望的新一代光敏剂 。 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 酞著化合物作为抗癌光敏剂 自年一等首先报道了磺化酞善铝对肿瘤细胞的光敏灭活作用 以来,酞著类化合物作为抗癌用光敏剂研究已经成为一个热点 。图一 列出了在 、数据库中最近五年内关于酞善在中的应用的文章的收录情况 。 由图中,我们可 以看 出,基本上呈一个稳定增长趋势 。 口 汽 万份 七七 月 刃 只 叉 翻 七七 知幼佃叻叨叻劝助劝栩幼助 彭褪 图 一 近五年该课题研究的相关文献统计表 关键词、 酞著作为中的新一代光敏剂具有 自己独特的优点 , , 单一的化合物 目前的合成和分离技术对得到单一的、 不同取代的酞蓄类化合物已是毫无问 题 。 在光动力学疗法中,剂量与疗效的关系本已非常复杂,光敏剂的多组分更会 增加一些额外的变化 如吸收波长 、生理活性和毒性 等,这就导致对整个疗效 的合理解释变得更加困难,所以,组分的单一性对于光动力学疗法中的光敏剂的 选择至关重要 。 良好的光热稳定性 、生理活性以及低的暗毒性 用于中的光敏剂要求具有 良好的光热稳定性,否则无疗效,甚至会引起 病人对日光产生过敏 。 金属酞蓄在工业上是一类重要的有机颜料,具有优良的光 、 热稳定性 。 光动力学疗法对光敏剂的生理活性有很高的要求,光敏剂必须具备 良 好的选择性,酞著较好的符合这一要求 。 人们发现表皮肿瘤和头颅内肿瘤吸收铜 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 酞著磺酸盐的能力比其周围的正常组织要大得多 。 同时人们还发现健康脑组织会 排斥由静脉注射入的铀酞著磺酸盐,而肿瘤组织却会吸收它 。 此时在健康脑组织 中的酞著浓度与肿瘤组织中酞著浓度之比为。在生物活体内,酞著基本没 有暗毒性。 早在年铜酞著在德国就 己被允许用作食品着色剂, 年美国又通过立法,将铜酞蔷作为医用着色剂 。 优良的两亲性 疏水性和亲水性 有些具有较强疏水性的光敏剂必须以胶束悬浮液的形式注射入生物活体内。 酞善的母体骨架具有较强的疏水性,但我们可以通过在酞著周边引入极性基团增 强其两亲性,一般都引入磺酸基 、梭酸基等增强其水溶性 。 较佳的吸收波长和摩尔消光系数 对于应用于的光敏剂来说,最大吸收波长在一较为合适,主 要是因为近红外或红外区吸收受 日光的影响很小,经治疗的病人不易发生 日 光过敏症 。 另外具有较高三线态量子产率光敏剂的最大吸收波长也大多落在这个 区域 。 同时光敏剂还要求有较高的摩尔消光系数,目的也是为了有效地产生单线 态氧 。 酞蓄的吸收波长恰好落在一之间,并具有较高的摩尔消光系数, 基本都在 护一, 一 左右 。 酞普化合物的结构与其光动力学活性 抗癌光敏剂的光动力活性主要体现在两个方面光敏化反应能力 肿瘤组织和癌细胞对它的摄取率 。 光敏剂的光敏化能力,一般通过测定光敏剂激 发态与基态氧相互作用时光敏产生单线态氧的能力来衡量 。光敏剂的激 发三线态的能力越高,寿命越长,则其光敏化反应能力越强 。 而肿瘤组织和癌细 胞对光敏剂的摄取率主要与光敏剂分子的电荷特性 、 亲水亲脂性 、 几何结构等因 素有关 。在酞蓄配合物中,可变的结构因素主要有中心离子,环周边取代基和中 心离子的轴向配体 。下面就分别从这三个方面来探讨它们与抗癌活性的相关性 中心离子对抗癌活性的影响 中心离子对酞著配合物抗癌活性的影响是它们影响酞蔷配合物的光敏化反 应能力的结果 。己有的研究表明一,具有开壳层结构的过渡金属离子如十, ,“,十,十的酞著配合物无光动力抗癌活性或 活性很低,而具有或电子结构闭壳的离子如,矿十,扩, 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 十 等的酞著配合物有一定光动力抗癌活性 。 如在, 中,其抗癌活性顺序是十十十。其原因是具有开壳层的中心金属 离子的 电子会和周围环状配体的大二 轨道相互作用,导致配体与中心金属的电荷 转移,从而大大缩短了激发三线态寿命 。 环周边取代基对光动力活性的影响 无取代的酞著配合物溶解性能不好,所以不适于制成用于注射的药剂,也不 利于在体内的转运,为了解决这些问题通常在酞著配合物周环上引入取代基 。 酞 著环取代基由于会影响到药物在体内的转运和肿瘤组织对药物的摄取以及药物 穿透癌细胞的能力等,成为决定光敏剂药性的重要因素 。 亲水性取代基有利于光 敏剂在体内的转运,且可能有利于提高肿瘤组织的选择性摄取率,亲脂性取代基 则有利于提高酞著配合物穿透癌细胞的能力 。 因此,同时含有亲水性和亲脂性基 团且取代基团布局合理的两亲性分子会有较好的活性 。 另外,在选择取代基 时,还应考虑以下因素环取代基的空间位阻不应太大,否则会降低分子穿透癌 细胞膜的能力取代基的引入也不应使酞著环共辘体系过于扩大,否则会降低分 子稳定性和光敏化反应的能力,。 目前针对轴向取代酞著的研究尚不多,相对于无轴向配体的酞著配合 物,引入轴向配体对酞普配合物最明显的变化是从平面构型向立体构型转变,可 减弱酞著配合物的聚集行为,但是对抗癌活性的影响不如环平面方向取代基的影 响显著 。 由以上的分析,我们可以对酞著配合物的中心金属离子 、 环周边取代基 以及 轴向配体,根据需要做一些有针对性的改变,提高其光敏化反应能力以及肿瘤组 织和癌细胞对它的摄取率,从而增强其抗癌活性 。 所以本文在酞蓄环上引入磺酸 基取代的苯氧基,以改变酞菩的亲水亲脂性 。 酞著化合物的光敏活性的测定 对于用于光动力学治疗的光敏剂来说,其作用机理之一就是活性中间体对肿 瘤细胞产生的光损伤,光敏剂产生活性中间体能力的大小是评价其效能的标准之 一 。光动力学效果主要是由于,态光敏剂分子和有机底物或氧的能量或电子转 移造成的,态光敏剂分子的碎灭反应可以分为 巧型和 介型反应 。 巧机制,也叫自由基机制,主要生成超氧负离子 自由基或过氧化氢 自由基 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 勺机制,也叫单线态氧机制,生成单线态氧 。因此,运用光谱对新酞 著化合物结构产生活性中间体的能力进行研究,对判断其光敏性能以及作用机制 有着重要意义团 。 电子 自旋共振又称为电子顺磁共振,是磁共振波谱学的 一个分支,它是测定未成对电子与其环境的相互作用的一种现代物理化学分析方 法 。其理论基础简述如下分子是由原子组成的,原子由原子核和电子组成 。 电子除了有绕核的轨道外,还有一种 自旋运动 。由于电子有质量和电荷,它的轨 道运动产生轨道角动量和轨道磁矩,自旋运动产生自旋角动量和 自旋磁矩 。 在许 多情形中,轨道磁矩的贡献很小,分子中的磁矩主要是 自旋磁矩贡献的 。根据 原理,一个分子轨道至多能容纳两个 自旋相反的电子 。 所 以,如果分子中所 有的分子轨道都已经填满电子,它们的 自旋磁矩就完全抵消了,这种分子就是逆 磁性的 。波谱方法不能研究这种逆磁性的化合物反之,如果分子中的分子 轨道有未成对电子存在,此分子便具有顺磁性可以被波谱方法研究 。 波谱方法的研究对象主要有 自由基和过渡金属离子及化合物两大类 ” , ,具体说大致有如下类 自由基 双基或多基,这类化合物含有两个或 两个以上未成对电子,并且这两个未成对电子相距甚远,它们之间的相互作用 很弱,所以它的性质就像两个稍有相互作用的 自由基 三重态分子,这种化合物在分子轨道中也具有两个未成对 电子 。但和 双基不同,这两个未成对电子彼此离得很近,彼此间有很强的相互作用 过渡金属离子和稀土离子,上述三类化合物都是在分子轨道中出现未 成对电子,而这类是在原子轨道中出现未成对电子 其它体系例如有一些分子如和等本身就是顺磁性分子 。 电子 自旋光谱可用于从定性和定量方面检测药物原子或分子中所含的不配 对电子,并探索其周围环境的结构特性 。 若药物在氧化还原反应过程中可以产生 自由基或能碎灭体内的 自由基,则运用电子 自旋光谱的方法来探究药物在人体的 作用机理是最佳的方法 。 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 自旋捕获的基本原理就是,利用反应过程中短寿命的 自由基与一个适宜 及磁性化合物自旋捕捉剂起加成反应,将变为较稳定的顺磁性 自旋加 【一于 合物通过电子 自旋共振波谱仪,检测一的结构,从而得出短寿命 自由 基的结构信息 。 本文中,就是在体系中加入 自由基捕获剂,通过检测 自旋加合物的生成情况, 来推断体系的 自由基的生成与否,以及强弱,进而得出酞蔷光敏剂的光敏性能的 好坏 。 酞著与的相互作用 核酸是遗传信息的载体和基因表达的物质基础,它介入了生物的生长 、 发育 、 繁殖等生命活动,它与致癌等生命的异常情况密切相关。 核酸的分析测定,是 分子生物学领域研究的基础 。 而核酸与小分子的相互作用研究,对发现新药物和 在基因水平上疾病的治疗,尤其是药物分子的作用机理具有非常重要的意义,因 此一直是人们关注和研究的课题之一 。 小分子与的相互作用 随着小分子与相互作用研究的不断活跃 、 深入,研究方法也逐渐增多 。 目前,小分子与作用机理及方式的研究大多应用荧光 、紫外 、圆二色谱 、 共振拉曼光谱和伏安分析法 、 阻抗法 、电化学发光法等手段一,可将其归纳为 光谱法和电化学法 。 光谱法 常用的光谱学研究法有紫外一 可见吸收光谱法 、荧光光谱法和新近发展起来 的共振光散射分析法等 。小分子与相互作用后,其结构和化学性质会发生 变化,根据这些结构和性质的改变可以判断它们之间的作用方式,进而阐述其作 用机理 。 紫外一 可见吸收光谱是研究小分子与相互作用的一种最方便和常用的 技术 。 小分子与的相互作用会引起吸收带的红移或蓝移现象或增色或 减色效应,尤其是以嵌插方式结合的分子,光谱变化会更大,并且薪度增大, 熔点升高,。 荧光分析光谱也是考查小分子与相互作用的一种手段,它是通过分析 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 小分子与相互作用前后荧光发射峰的强度和峰位的变化来探讨两者相互作 用的情况 。本身的荧光很弱,对于 自身无荧光特性的某些药物分子,可借 助于荧光探针对药物与的作用模式进行判断 。澳化乙锭是较为常用 的探测结构的荧光探针,被广泛应用于抗癌药物的筛选和小分子与作 用的研究,。为一共辘平面分子,在溶液中的荧光很弱,但是当分子嵌 插到分子双螺旋结构中的碱基对之间后,其荧光强度会成倍的增长,最大 能增大到原先的倍左右 。 当的浓度大于浓度 核昔酸的浓度 的两倍,此 时与形成的混合溶液的荧光强度与的浓度呈线性关系 。药物小分子 与作用时会使体系的荧光增强或者降低,根据体系的荧光变化情况 就可辨别药物分子是否与作用以及以何种方式作用口 。 共振光散射,作 为一种新的分析方法,具有 灵敏度高 、 选择性好 、 操作简便 、安全无毒 、 所用试剂便宜的优点,用于核酸分 析的研究已受到越来越广泛的关注 。 早在年,肠等【就提出了以染料键合引起染料的共振散射 增强现象进行的光散射标记,但未能引起足够的重视 。年 等人【 首次采用共振光散射技术对于叶琳类化合物在核酸上的聚集进行了研究, 结果显示出高的灵敏度和选择性,表明它对核酸等生物大分子的测定是一项非常 有用的技术 。 虽然在年和年【 已有人做过关于共振光散射分析的 评述,但 目前还未查到专门评述应用共振光散射技术测定核酸研究的文章,而且 近年来科研人员为寻找新的简便实用的分析方法,越来越多的人关注于共振光散 射技术的研究,出现了大量新的分析核酸的探针 。 周庆华 、杨频通过紫外吸收光谱 、荧光光谱等手段研究了,一 双一 苯 并咪哇基 一一 氧杂丙烷与锌配合物与的相互作用情况 。 运用紫外吸收光谱 算出了配合物与的结合常数以及熔点的变化幅度,运用荧光光谱得出了 对 配合物的荧光碎灭以及共振光散射的情况,经过综合分析得出了配合物 与之间的作用方式为部分嵌入式 。 电化学法 采用电化学方法研究小分子与的相互作用,虽然在一定程度上受小分 子是否具有电活性的影响,但这种方法比较适合于一些吸收光谱比较弱或由于其 1994-2009 china academic journal electronic publishing house. all rights reserved. 第一章 绪论 电子跃迁谱带与发生重叠而无法用光谱方法来研究的分子 。的电化学 研究己经成为生物电化学的一个非常有生命力的研究领域和前沿领域 。 酞昔与的相互作用 光疗药物的疗效不仅依赖于其产生各种活性氧物种的能力,还取决于其对光 疗靶体的定位能力和亲和力 。 为了研究光疗药物是否具有这两种能力,以及能力 的强弱,研究工作者常常在研究光疗药物与脱氧核糖核酸之间相互作用的 基础上,通过分析两者的作用机理来探讨光疗药物对光疗靶体的定位能力和亲和 力,】 。这些研究结果不但可以探明光疗药物的抗癌机理,而且为设计以 为靶标的新型光疗药物提出理论指导依据 。 已经发现酞蓄对是有光动力杀伤作用,能

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