仿制药处方工艺和验证注册.ppt

logo 中国仿制注册制剂剂 处处方工艺艺研究技术术 要求、验证验证 涂家生，ph. d. 中国药科大学 2011.11 一、仿制药研究的基本原则 v安全、有效和质质量可控原则则 v等同性原则则 v仿品种而不是仿标标准原则则 处处方工艺艺研究的地位 药品质量控制的基础 安全有效质量可控的基础 处方工艺研究与其他质量控制研究的关系 处方工艺研究 质量研究 稳定性研究 仿制制剂处剂处 方工艺艺研究的主要问题问题 v 处方设计研究不充分 v 关键工艺环节缺乏研究和有效控制 v 工艺难于放大 提升药药品质质量-仿制药处药处 方及工艺艺研究的重点 制剂处剂处 方筛选筛选 及工艺艺研究 v化学药药物制剂剂研究基本技术术指导导原则则所论论 述的制剂处剂处 方筛选筛选 、制备备工艺艺研究的一般原则则 适用于仿制药药制剂剂。 加强处处方研究 加强制备备工艺艺研究 v仿制药药制剂剂的研究中有其独特的注意事项项与要求 处处方研究处处方前研究 v 目的：了解被仿制药药的处处方组组成情况，为为仿制药药与被仿 制药药的处处方一致性提供直接依据。 v 要求： v a 如果能够获够获 得被仿制药药的处处方，应应提供被仿制药药的 详细处详细处 方组组成及其来源，在对该处对该处 方进进行合理性分析后 作为处为处 方设计设计 的依据。 v b 如果无法获获得上市药药品的处处方，应应按化学药药物制 剂剂研究基本技术术指导导原则则要求进进行详细详细 的处处方前研究 处处方研究处处方前研究 v注意事项项： v原料药选择药选择 除其质质量要符合国家药药品标标准 要求外，还还需观观察具体项项目的检测检测 数据，择优择优 选选用 v辅辅料的选择选择 除非有证证据显显示被仿制药处药处 方 中使用了某些特殊辅辅料，否则则通常优优先选选取安全 性有保障的常用辅辅料，辅辅料的级别应级别应 符合给药给药 途径的要求 处处方研究处处方筛选筛选 v情况之一: 可获获得被仿品详细处详细处 方、工艺艺的信息上市说说明 书书、药药品专专利、 pdr 、文献等 重点关注: -分析处处方的合理性 ; -重点考虑虑原辅辅料来源、规规格的一致性 ; -生产设备产设备 、关键过键过 程控制的一致性 ; 情况之二: 可获获得被仿品辅辅料的种类类, 但用量未知 -重点了解,考察有关辅辅料各种给药给药 途径下 合理用药药的范围围及依据 -进进行用量筛选优筛选优 化研究 v情况之三: 处处方工艺艺的信息未知或主要的辅辅料需替代 面临较临较 大的风险风险 认识风险的来源- 原辅料来源不同 原辅料质量不同 处方组成不同 制备工艺不同 产品质量不同 v控制风险的手段 -对原辅料的来源与质量严格控制 -按照指导原则的要求，对处 方与工艺进 行详细 的研究和验证 -与被仿制产品进行关键考察项目的质量对比研究，证明仿制产品 的质量与被仿制产品的“等同” -与被仿制药品进行临床研究（生物等效性、药代动力学比较或临床 实验 ），验证 被仿制药品与仿制药品在临床上的 “等效” 制剂剂工艺艺研究 工艺艺前研究 v 对对于已有国家标标准的制剂剂 注重于了解被仿制药药的制剂剂工艺艺情况，为为制剂剂工艺艺一致 性提供直接依据。 v 能够获够获 得被仿制药药的制剂剂工艺艺 应应提供被仿制药药的详细详细 的工艺过艺过 程及其来源，在对该对该 工 艺进艺进 行合理性分析后作为为制剂剂工艺选择艺选择 依据。 v 无法获获得被仿制药药的制剂剂工艺艺 按药药物制剂剂研究基本技术术指导导原则则要求，进进行详细详细 的工艺艺前研究。 制剂剂工艺艺研究 工艺艺研究 v 应应参考药药物制剂剂研究的技术术指导导原则则，结结合剂剂型、原料药药和辅辅 料特点确定仿制药药生产产工艺艺，通过详细过详细 的制剂剂工艺艺研究以及验证验证 ， 确定工艺艺的可行性。即使有证证据显显示制剂剂工艺艺与被仿制药药完全一致 ，也应应提供全面的验证资验证资 料以支持技术转术转 移的可行性。 v 确定工艺艺参数时时，评评价指标标除常规规指标标外，重点指标标的选择选择 与处处方 筛选筛选 部分基本一致。 v 制剂处剂处 方和工艺艺研究应应达到工业业化生产规产规 模。申报资报资 料中所提供的 处处方工艺应艺应 与实际实际 生产产的处处方工艺艺一致，其详细详细 程度应应能保证证操 作的可重现现性。质质量研究、稳稳定性研究等均需采用中试试以上规规模样样 品进进行。 仿制制剂剂的验证验证 注册 相关法规 药品注册管理办法（局令第28号） 正文：生产现场检查 附件2： 制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、 处方筛选、生产工艺及验证资料。 sfda发布的指导原则: 化学药物制剂研究基本技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 化学药品技术标准 多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 化学药品注射剂基本技术要求(试行) 多组分生化药注射剂基本技术要求(试行) 国外技术指导原则的翻译和转化 与原料及制备工艺相关 8项 制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求 原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（ dmf） 仿制药晶型研究的技术指导原则 工艺验证的一般原则和方法 无菌工艺验证资料的申报要求 药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则 与制剂相关 3项 口服固体制剂溶出度试验技术指导原则 口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则 改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技 术指导原则 临床药理学方面的指导原则 15项 临床研究进程中相关的指导原则20项 不同治疗领域的指导原则44项 审评质量管理规范2 项 管理程序3项 中国药品注册通用技术文件 v2010年5月5日发布了关于对ctd格式申报资料 征求意见的函（食药监注函201086号） v2010年9月30日正式发布化学药品ctd格式申报 资料撰写要求 （国食药监注2010387号） 有关事项的通知: v 一、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生 产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的ctd格式整理提交， 同时提交电子版。申请临床试验阶段的药学资料，暂不按ctd格式提 交资料。 v 二、药品注册管理办法附件2化学药品注册分类1和2的临床试验 申请和生产注册申请的药学资料，暂不按ctd格式提交资料。 v 三、为鼓励ctd格式提交申报资料，并稳步推进该项工作，目前拟采 取以下方式。 （一）按药品注册管理办法附件2申报资料要求提交的生产注 册申请申报资料仍予接收。 （二）技术审评部门将对提交ctd格式申报资料的注册申请单独按 序进行审评。 化学药品ctd格式申报资料撰写要求 v ctd格式申报主要研究信息汇总表（原料药） v ctd格式申报主要研究信息汇总表（制剂） v ctd格式申报资料撰写要求（原料药） v ctd格式申报资料撰写要求（制剂） v各资料的基本要求: 综述资料 应系统全面、重点突出，综述所作的研究工作 ,证明药品的质量确实是稳定、 可控的 申报资料 为综述资料提供充足的文献与试验依据，包括 具体的文献复印件及其译文、试验的实施过程及 数据、图表与照片等 注意掌握-关键点 仿制药制备工艺研究与验证 注册 v原料药 生产工艺和过程控制 工艺艺流程图图/反应应方程式 工艺艺描述 生产设备产设备 大生产产的拟拟定批量 仿制药制备工艺研究与验证 注册 v物料控制 v关键步骤和中间体的控制 v工艺验证与评价 无菌原料药药：工艺验证艺验证 方案和验证报验证报 告 其他原料药药：工艺验证艺验证 方案和验证报验证报 告,或工艺验证艺验证 方案、 验证报验证报 告和批生产纪录产纪录 评评价简简要介绍绍工艺验证报艺验证报 告的主要内容，包括工艺验证艺验证 的是 时间时间 、具体的生产线产线 及地点、批次、规规模、那些关键键步骤骤、对对于哪 些关键键工艺艺参数进进行了验证验证 等必要的信息。 v生产工艺的开发 仿制药制备工艺研究与验证 注册 v制剂 生产工艺和过程控制 工艺艺流程图图/反应应方程式 工艺艺描述 生产设备产设备 大生产产的拟拟定批量 仿制药制备工艺研究与验证 注册 v关键步骤和中间体的控制 v工艺验证与评价 v 无菌制剂剂和采用特殊工艺艺的制剂剂：工艺验证艺验证 方案和验证报验证报 告，并简简 述验证验证 方案，提供验证结验证结 果摘要。 v 其他制剂剂:工艺验证艺验证 方案和验证报验证报 告,或工艺验证艺验证 方案、验证报验证报 告 和批生产纪录产纪录 ，说说明是否提交上市后对对前三批商业业生产产批进进行验证验证 的承诺书诺书 v 评评价简简要介绍绍工艺验证报艺验证报 告的主要内容，包括工艺验证艺验证 的是 时间时间 、具体的生产线产线 及地点、批次、规规模、那些关键键步骤骤、对对于哪 些关键键工艺艺参数进进行了验证验证 等必要的信息。 仿制药研发流程 v4、质量研究 v2、前期准备 v3、处方工艺研究 v1、产品信息调研 v5、稳定性研究 v6、药理毒理研究 v7、申报资料的撰写、整理 v8、申报现场核查 v9、临床研究 v10、申报生产 仿制药研发流程 v1、产品信息调研 质量标准、工艺处方等。 v2、前期准备 （1）参比制剂的采购； （2）原料采购； （3）色谱柱及对照品采购； （4）辅料采购； （5）包材的采购（可放置中试之前）。 仿制药研发流程 （1）原辅料及参比制剂的检验 （2）处方工艺摸索 a）辅料相容性试验 b）处方筛选 （3）初步验证工艺 a）三批小试 b）样品检验 c）确定处方工艺 （4）中试生产及工艺验证 a）中试批量 b）中试生产 c）工艺验证 v3、处方工艺研究 仿制药研发流程 （1）质量研究项目的选择及方法初步确定 （2）质量标准的方法学验证 a）质量标准的初步验证 b）系统的方法学验证（中试产品） （3）质量对比研究（稳定性研究期间） v4、质量研究 v5、稳定性研究 （1）影响因素试验 （2）包材相容性试验（与加速及长期同步） （3）加速试验 （4）长期试验 （5）稳定性研究结果的评价 仿制药研发流程 v6、药理毒理研究 （1）药理毒理资料进行整理归纳总结 （2）试验委托 v7、申报资料的撰写、整理 （1）综述资料 （2）药学研究资料 （3）药理毒理研究资料 （4）临床试验资料 仿制药研发流程 （1）将资料和电子申报表报省局，准备现场核查； （2）动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。 （1）固体口服制剂做生物等效性 （2）溶液剂一般可免临床 （3）局部用制剂一般需做临床试验 v8、申报现场核查 v9、临床研究 v10、申报生产 临床试验完成后，整理资料，申报省局。 我国仿制药申报流程 v2010年9月25日，sfda组织制定了 化学药品ctd格式申报资料撰写要求 ，规定药品注册管理办法附件2 化学药品注册分类3、4、5和6的生产 注册申请的药学部分申报资料，可参照 印发的ctd格式整理提交。 ctd格式申报资料撰写要求（原料药） v基本信息（药品名称、结构、理化性质） v生产信息（生产商、生产工艺和过程控制、物料控制、关 键步骤和中间体的控制、工艺验证和评价、生产工艺的开 发） v特性鉴定（结构和理化性质、杂质） v原料药的质量控制（质量标准、分析方法、分析方法的 验证、批检验报告、质量标准制定依据） v对照品 v包装材料和容器 v稳定性（稳定性总结、上市后稳定性承诺和稳定性方案、 稳定性数据） ctd格式申报资料撰写要求（制剂） v剂型及产品组成 v产品开发（处方组成、制剂、生产工艺的开发、包装材 料/容器、相容性） v生产（生产商、批处方、生产工