重症肺炎治疗进展.pdf

阿北医药 2 0 1 6年 4月 第 3 8卷 第 8期h e b e i me d i c a l j o u rna l ， 2 0 1 6 ， v o l 3 8 a o r n o 8 d i c t o r o f p o s t o pe r a t i v e p e r s i s t e n t d i s e a s e a n d c a n c e r g r o wt h a n d a p r o g - n o s t i c i n d i c a t o r i n p a p i l l a r y t h y r o i d c a r c i n o ma eu r th y roi d j ， 2 01 3， 2： 5 7 _ 6 4 2 9 ka k u d o k ， w a k a s a t， oh t a y， e t a 1 p r o g n o s t i c c l a s s ific a t i o n o f t h y r o i d f o l l i c u l a r c e l l t u mo r s u s i n g ki - 6 7 l a be l i n g i n d e x：ri s k s t r a t i fi c a t i o n o f t h y r o i d f o l l i c u l ar c e l l c a r c i n o ma s re v i e wen d o c r j ， 2 01 5， 3 0： 1 1 2 3 0 mu s s i g k， we h r ma n n t， di t t ma n n h， e t a 1 ex p r e s s i o n o f t h e p r o l if e r a - t i o n ma r k e r ki - 6 7 a s s o c i a t e s wi t h t u mo u r s t a g i n g a n d c l i n i c al o u t c o me i n d i ffe r e n t i a t e d t h y r o i d c a r c i n o ma s c l i n i c a l e n d o c r i n o l o g y ， 2 0 1 2， 7 7： 1 3 9 1 4 3 3 1 杨玉清 ， 姚宏 c k1 9 g a l e c t i n - 3 h b me 一 1 s - 1 0 0及 k i 6 7在 甲状 腺乳 头状癌 中的表达及意义 中国药物与临床 ， 2 0 1 2 ， 1 2 ： 1 1 4 4 1 1 4 6 3 2 mi y a u c h i a ， ku d o t， hi r o k a wa m ， e t a1 ki -67 l a b e l i n g i n d e x i s a p r e d i e t o r o f p o s t o p e r a t i v e p e r s i s t e n t d i s e a s e a n d c a n c e r g r o wt h a n d a p r o g - n o s t i c i n d i c a t o r i n p a p i ll a r y t h y r o i d c arc i n o ma eu r o p e an t hy r o i d j o u r - n a l ， 2 01 3， 2： 5 7-64 d o i ： 1 0 3 9 6 9 j i s s n 1 0 0 2- 7 3 8 6 2 0 1 6 0 8 0 4 2 重症肺炎治疗进展 汤铭阁 葛志军 陆俊杰 3 3 l a c o s t e - co l l i n l， d au r e d， be r ard e， e t a1 i mp r o v e me n t o f t h e c y t o l o g i - c al d i a g n o s t i c a c c u r a c y o f f o l l i c u l a r t h y r o i d l e s i o n s b y t h e u s e o f t h e ki - 6 7 p r o l i f e r a t i v e i n d e x i n a d d i t i o n t o c y t o k e r a t i n 1 9 a n d hbme l i mmu n o mark e r s：a s t u d y o f 6 1 c a s e s o f l i q u i d b a s e d f na c y t o l o g y wi t h h i s t o - l o g i c a l c o n t r o l s c y t o p a t h o l o g y ： o f fi c i al j o u r n a l o f t h e b ri t i s h s o c i e t y f o r c l i n i c a l c y t o l o g y， 2 01 4， 2 5： 1 6 0 1 6 9 3 4 mu s s i g k， w e h r ma n n t， di t t man n h ， e t a1 e x p r e s s io n o f t h e p r o l i f e r a t i o n mark e r ki - 6 7 a s s o c i a t e s wi th t u mo u r s t a g i n g an d c l i n i c al o u t c o me i n d i f f e r e n t i a t e d t h y r o i d c a r c i n o ma s cl i n i c a l en d o c rin o l o g y ， 2 0 1 2， 7 7： 1 3 9 - 1 4 4 3 5 沈美萍， 武正炎， 侯大卫， 等 三苯氧胺抑制雌激素受体阴性的甲状 腺癌生长 南京医科大学学报( 自然科学版) ， 2 0 0 7 ， 2 7 ： 4 6 7 - 4 7 1 3 6 沈美萍 三苯氧胺治疗分化型甲状腺癌的实验研究 南京医科大 学 2 0 0 7 ( 收稿 日期 ： 2 0 1 51 20 8 ) 综 述 与 讲 座 【 摘要】 重症肺炎( s e v e r e p n e u m o n i a ， s p ) 是近年来提 出的一个概念。强调了疾病的严重程度以及治疗的紧迫 性。与轻症肺炎相比， 其在治疗方案上有很大不同。近年来 s p在治疗上 已取得很 大进展 ， 但其病死率仍居高不下， 应该 引起 医务工作者的重视。本文就 s p的治疗进展作一综述 。 【 关键词】 重症肺炎； 治疗； 炎症反应 【 中图分类号】 r 5 6 3 1 【 文献标识码】 a 【 文章编号】 1 0 0 2 7 3 8 6 ( 2 0 1 6 ) 0 8 1 2 4 7 0 3 重症肺炎( s e v e r e p n e u m o n i a ， s p ) 是一种进展性肺 部炎症， 可由局部感染快速演变为全身i生 感染， 严重脓 毒症， 感染性休克， 多器官功能障碍综合征( m u l t i p l e o r g a n d y s f u n c t i o n s y n d r o me ， mo d s ) 。在所有住 院的肺 炎患者 中， 有 1 0 2 0 为 s p患者 而需人住重症监 护室( i c u ) 接受治疗 1 j 。由于该病有较高的病死率， s p的治疗一直成为学界研究的热点。随着对疾病认 识的逐渐加深 ， 近年来在治疗上也有 了较大进展。 目 前 s p的治疗策略可以概括为生命体征的维持， 抗感染 治疗， 免疫调节治疗， 全身多器官的支持治疗 j 。 1 生命体征的维持 s p患者在入院时常伴有休克或者呼吸衰竭。研 究表明， 4 4 一 8 3 的 s p患者在入住 i c u的时候即需 要行机械通气 j ， 5 0 的患者伴有感染性休克。因 此， 首要任务即维持生命体征的稳定， 包括液体复苏， 血管活性药物的使用， 气管插管， 机械通气等。 2 抗感染治疗 抗感染治疗是 s p的核心内容， 主要为抗生素治 作者单位： 2 1 4 2 0 0 江苏省宜兴市， 江苏大学附属宜兴市人民医院 重症医学科 疗。与轻症肺炎的抗生素升级疗法不同， s p抗生素 的 使用需遵循早期、 联合、 降阶梯的原则。有效的抗生素 治疗应该越早越好， 推迟使用抗生素， 对患者的预后不 利， 病死率增加。有研究显示 ， s p患者 4 h内给予抗 生素， 与4 h 后给予抗生素相比， 病死率明显下降 j 。 d i a z - m a r t i n 等 证实， 重症患者联合使用抗生素较使 用单一抗生素， 病死率下降约 1 5 。另有研究显示， 对于 s p患者 ， 使用包括大环内酯类药物在内的联合治 疗较未使用组能明显降低病死率 j 。 抗生素的治疗可以分为经验陛治疗和针对性治疗 两个阶段。早期在明确病原学之前 ， 临床 医生需根据 当地的细菌流行病学特点， 耐药性， 结合患者自身情况 选择能够全面覆盖病原菌的药物。待有可靠的病原学 检测结果， 可选择窄谱、 敏感、 不良反应少的廉价药物。 更改抗生素的时机需结合病原学检测结果和患者的临 床治疗的反应。广谱抗生素的降级使用可以预防耐药 菌的生成， 降低药物的不良反应， 降低医疗支出 。 经验性治疗 s p， 美 国胸科协会 ( a me r i c a n t h o r a c i c s o c i e t y ， a t s ) 指南建议静脉使用 b 一 内酰胺类药物 +大 环内酯类或者喹诺酮类 ， 如果患者对青霉素过敏， 则建 议选择喹诺酮类和氨曲南。若考虑为铜绿假单胞菌感 阿北医药 2 0 1 6年4月 第 3 8卷 第 8 期h e b e i me d i c a l j o u r n a l ， 2 0 1 6 ， v o l 3 8 a p r n o 8 染， 治疗中应使用抗铜绿假单胞菌的 b 内酰胺类药物 + 环丙沙星或左氧氟沙星 。 若考虑感染耐 甲氧西林金黄色葡萄球菌( m e t h i - c i l l i n r e s i s t a n t s t a p h y l o c o c c u s a u r e u s ， mr s a) ， 应首选利 奈唑胺或者万古霉素 。然 而近来有研究报道 ， 利奈 唑 胺较万古霉素有更高的治愈率和较少的肾毒性， 但两 者在病死率上未见明显区别 j 。此外研究显示， 在万 古霉素最低抑菌浓度1 5 g m l 治疗失败时， 使用 利奈唑胺仍有效 j 。 多数轻症肺炎患者抗生素治疗时限为7 1 0 d ， 但 s p 患者的抗生素使用时限并没有明确规定 ， 应该根据 患者的临床治疗反应， 自身的免疫力， 抗生素的抑菌或 者杀菌性能 ， 抗生素半衰期 ， 肺炎的严重程度来综合判 断。加拿大学者 h a y a s h i 等 叫分析 了 1 7 0 0名 s p患 者 ， 一组使用抗生素 71 0 d ， 另一组使用抗生素 1 0 1 5 d ， 2组在病死率上差异无统计学意义 ( p 0 0 5 ) 。 但短程治疗组患者的呼吸机相关肺炎的复发率较高。 这些呼吸机相关性肺炎均由非糖酵解的革兰阴性菌引 起。因此， 在非糖酵解的革兰阴性菌( 铜绿假单胞菌， 鲍曼不动杆菌， 克雷伯杆菌 ) 引起 的肺炎 均应使 用较 长时间的治疗。此外， 若较长时间使用抗生素， 还需要 考虑其毒性作用。有报道指出 ， 使用阿奇霉 素可 以增 加心血管事件的死亡风险 。 3 免疫调节治疗 尽管在抗微生物治疗方面 已经取得 了较大 的进 展， 但 s p的病死率仍较高， 波动在 1 l 5 6 l 。为 此 ， 学者们也 在不断寻找 s p新 的发病 机制。 目前认 为 ， s p局部炎症 的扩散与体 内瀑布样炎性反应及抗炎 反应失代偿相关。通过免疫调节而抑制体内炎性反应 被看做是治疗 s p的一个新举措。 3 1 糖皮质激素糖皮质激素可以抑制炎性介质的 渗 出和释放 。有研究显示 ， 长程低剂量糖皮质激 素的 使用可以改善合并休克或急性呼吸窘迫综合征( a c u t e r e s p i r a t o r y d i s t r e s s s y n d r o me ， a r d s )的 s p患 者 的 预 e 1 3 ， 口 。 但也有学者得出不一样的结论。有学者比较了口 服4 0 m g 泼尼松和安慰剂在治疗肺炎方面的效果， 结 果认为两者在病死率、 住院时间方面均没有显著差 异 。另外 s a l l u h等 通过 回顾性分析均认为 ， s p 患者使用糖皮质激素没有益处。 关于糖皮质激素在 s p 治疗的使用仍没有明确的 答案， 还需大样本的前瞻性研究。 3 2 他汀类药物学者们认为他汀类药物可以抑制 肿瘤坏死因子、 白介素 1 、 白介素 6的生成， 因此他汀 类药物在 s p 治疗中的免疫调节作用成为了研究热点。 c h o p r a等 认为在确诊肺炎之前就预先使用他汀类 药物可以降低肺炎 的病死率 ， 而如果把 s p患者纳入研 究 ， 则效果就不明显 了。而且他汀药物降低病死率 的 机制不明确， 可能是直接抗炎作用， 也可能是降低了感 染引起心脏事件 的风险。 学者 y e n d e等 通过多中心的前 瞻性 队列研 究 发现 ， 口服他 汀类药物 并不 能阻止肺炎 向 s p进展 ， 9 0 a m病 死率也 与对照组 差异无统 计学 意义 (p 0 0 5 ) 。k r u g e r 等 设计 了一个 随机对照实验 ， 试验 组 口服 2 0 m g阿托伐他汀 ， 对照组 口服安慰剂 ， 结果认 为在疾病进展和炎性反应相关的参数 等方面 ， 两组没 有明显的差别。 k w o k 等 。 “ 研究认为他汀类药物在降 低肺炎发病率方面 的效果并不 明显 。ma k r i s 等 通 过随机对照研究发现 ， 危重患者预防性使用他汀药物 并不能降低呼吸机相关性肺炎的发病率， 但可以降低 病死率。但 p a p a z i a n等 通过随机对 照研究认 为他 汀类药物并不能降低呼吸机相关性肺炎患者的病死 率 、 机械通气时 间、 住 院天数。n o v a c k等 在研究辛 伐 他 汀 降低 心 血 管并 发 症 的随 机 对 照试 验 中， 对 1 7 8 0 2名受试者进行了为期 1 9年 的随访 ， 结果发 现 他汀类药物可以降低肺炎的发病率 ， 但效果不明显。 3 3 大环 内酯类药物大环 内酯类药物不仅有杀菌 作用 ， 而且具有免疫调节效果 。大环 内酯类药物可以 激活肺泡 内巨噬细胞 的吞噬作用 ， 抑制 中性粒细胞 向 肺组织的浸润， 使 t细胞产生的促炎因子减少。有研 究显示 ， 使用小于抗菌剂量 的大环 内酯类 药物可 以减 少细胞 因子和趋化因子 的生成 ， 降低细胞浸润和黏液 的分泌 。 所有这些免疫 调节治疗 的效果 目前并不完 全明 确 ， 还有待大样本、 多中心的前瞻 陛研究进一步证实。 4 全身多器官的支持治疗 s p可 以引起多器官功能的损害 ， 因此在治疗过程 中 应密切监测各器官功能 ， 及时采取治疗措施。较常见 的肺以外的器官损害为肾前性肾衰， 应补充足够液体， 加强利尿 ， 若符合透析指征 ， 可采取连续性血液净化 ， 既能维持体内水电解质平衡， 又能清除炎性介质。有 学者认为采取早期连续性血液净化治疗可以明显降低 体内白介素6和降钙素原的浓度， 降低气道压力， 而血 氧饱和度则可以明显改善 ， 有助于保护肺组织 。 s p患者的能量消耗很 大 ， 尤其是机械通气患者。 有研究报道 ， 需机械通气的 s p患者营养不 良发生率高 达 6 0 。 建议在血流动力学稳定后 的 2 4 4 8 h内给予肠 河北医药 2 0 1 6年4月 第 3 8卷 第 8期h e b e i me d i c a l j o u r n a l ， 2 0 1 6 ， v o l 3 8 a p r n o 8 内营养支持。研究认为肠内营养较完全肠外营养可以 明显缩短机械通气时间 ， 且肠内营养患者体内免疫 球蛋白及 t淋 巴细胞含量升高心 。一般补充热量 3 0 3 5 k c a l k g ， 蛋 白质 1 1 5 g k g 。 5 预后 s p的进展 速度快 ， 预后较轻症肺炎差。决定 s p 患者的预后指标包括患者的全身状态， 肺炎严重程度， 肾功能， 机械通气与否， 是否有低血压 休克， 是否按照 指南进行治疗等。有学者报道， 依据指南进行抗感染 治疗， 可以提高患者的存活率， 而不按照指南使用抗生 素， 可能会延长机械通气时间 。 此外 ， 人住 i c u的时间早 晚也与患者最终 的预后 有关 。一开始 即入住 i c u的患者较 2 4 4 8 h后再入 住的患者有着较低的病死率 。因此， 对于诊断 s p 患者， 建议早期人住 i c u规范治疗。 参考文献 1 s l i g l wi ， ma r r i e t j s e v e r e c o mmu n i t y a c q u i r e d p n e u mo n i a c r i t ca r e cl i n， 2 01 3， 2 9： 5 6 3-6 01 2 de l l i n g e r rp，l e v y mm ，rh o d e s a，e t a1 s u r v i v i n g s e p s i s c a mp a i g n： i n t e r n a t i o n a l g u i d e l i n e s f o r ma n a g e me n t o f s e v e r e s e ps i s a n d s e p t ic s h o c k 2 01 2cr i t c a r e me d， 2 01 3， 4 1： 5 8 0-63 7 3 c i l l o n i z c，e wi g s，f e r r e r m，e t a1co mmu n i t y - a c q u i r e d p o l y mi e rob i a l p n e u mo n i a in t h e i n t e n s i v e c are u n i t ：a e t i o l o g y a n d p r o g n o s i s cr i t care ， 2 0 1 1， 1 5： 2 0 9 4 ho a n g h ，s l i g l wi，eu r i e h dt，e t a 1 ma c r o l i d e u s e i n t h e t r e a t me n t o f c ri t i c all y i l l p a t i e n t s wi t h p n e u mo n i a；i n c i d e n c e，c o r r e l a t e s ，t i mi n g，a n d o u t c o me s ca n j i n f e c t di s me d mi c rob i o l ， 2 01 3， 2 4： 1 0 7 1 1 2 5 di a z ma r t in a， ma rti n e z go n z a l e z ml， f e r r e r r ，e t a 1 t h e ed u s e p s i s s t u d y gr o u p an t i b i o t i c p r e s c ri p t i o n p a t t e rns i n t h e e mp i r i c a l t h e r a p y o f s e v e r e s e p s i s ： c o mb i n a t i o n o f a n t i mi e r o b i a l s wi t h d i f f e r e n t me c h a n i s ms o f a c t i o n r e d u c e mo r t ali t y c rit care ， 2 01 2， 1 6： 2 2 3 6 ro d rig o c， mc k e e v e r t m ， w o o d h e a d m ， e t a1s i n g l e v e r s u s c o mb i n a t i o n a n t i b i o t i c t h e r a p y i n a d u l t s h o s p i t a l i s e d wi t h c o mmu n i t y a c q u i r e d p n e u - mo n i a t h o r a x， 2 01 3， 6 8： 49 3- 4 9 5 7 an g u s dc，v a n d e r p o l l ts e v e r e s e p s i s a n d s e p t i c s h o c kn en g l j me d， 2 01 3， 3 6 9： 8 4 0- 8 5 1 8 w u n d e r i n k rg，ni e d e r man ms，ko l l e f mh，e t a 1 l i n e z o l i d i n me t h i c i l l i n -r e s i s t an t s t a p h y l o c o c c u s a u r e u s n o s o c o mi a l p n e u mo n i a ：a r a n d o m- i z e d，c o n t r o l l e d s t u d y c l i n i n f e c t di s ， 2 01 2， 5 4： 6 2 1 -62 9 9 v a n hal s j ，l o d i s e tp，pa t e r s o n dl th e c l i n i c al s i g n i fic a n c e o f v a n c o - my c i n mi n i mu m i n h i b i t o r y c o n c e n t r a t i o n i n s t a p h y l o c o c c u s a u r e u s i nfe e - t i o n s ：a s y s t e ma t i c r e v i e w an d me t a - a n aly s i s cl i n i n f e c t di s， 2 01 2， 5 4： 7 5 5 - 7 71 1 0 ha y a s h i y，pa t e r s o n dl s t r a t e g i e s for r e d u c t i o n i n d ur a t i o n o f a n t i b i o t - i c u s e i n h o s p i t a l i z e d p a t i e n t s c l i n i nfe c t di s ， 2 0 1 1， 5 2： 1 2 3 2 - 1 2 4 0 1 1 ra y w a ，mu r r a y kt，ha l l k，e t a 1 az i t h romy c i n a n d t h e ris k o f e ar- dio v a s c u l a r d e a t h n e n g l j me d， 2 01 2， 3 66： 1 8 81 - 1 8 9 0 1 2 s l i g l wi ，eu rie h dt，ma r r i e t j，e t a 1 on l y s e v e r e l y l i mi t e d，p r e mo r - b i d f u n c t i o n a l s t a t u s i s a s s o c i a t e d wi t h s h o r t a n d l o n g t e r r a mo r t ali t y i n pa t i e n t s wi t h p n e umo nia wh o a r e c r i t i c all y i l l ：a p r o s p e c t i v e o b s e r v a t i o n a l s t u d y ch e s t ， 2 0 1 1， 1 3 9： 8 8 - 9 4 1 2 49 1 3 co nfalo n i e r i m ，an n a n e d，an t o n a g l i a c， e t a 1 i s p r o l o n g e d l o w- d o s e g l u c o c o r t i c o i d t r e a t me n t b e n e fic i al i n c o mmu n i t y a c q u i r e d p n e u mo n i a cu r t i nfe c t di s re p， 2 0 1 3， 1 5： 1 5 8 - 1 6 6 1 4 s n ij d e r s d，d ani e l s j ma，d e g r a a f f c，e t a1e f f i c a c y o f c o r t i c o s t e - r o i d s i n c o mmu n i t y - a c q u i r e d p n e u mo n i a a r a n d o mi s e d d o u b l e b l i n d e d c l i n i c a l t r i a 1 am j re s p i r c rit ca r e me d， 2 01 0， 1 8 1： 9 7 5- 9 8 2 1 5 s all u h j i f，s o a r e s m，co e l h o l m，e t a 1 i mp a c t o f s y s t e mi c e o r t i c o s t e roi d s o n t h e c l i n i c a l c o u r s e a n d o u t c o me s o f p a t i e n t s wi t h s e v e r e c o mmu n i t y a c q u i r e d pn e u mo ni a ：a c o h o rt s t u d y j c rit ca r e， 2 01 1， 2 6： 1 9 3 2 o o 1 6 ch o n gr， l i m cm ， ko h y， e t a 1 an aly s i s o f s y s t e mi c c o r t i c o s t e r o i d u s a g e a n d s u r v i v al i n p a t i e n t s r e q u i rin g me c h a n i c a l v e n t i l a t i o n f o r s e v e r e c o mmu n i t y - a c q u i r e d p n e u mo n i a j i n f e c t c h e mo t h e r ， 2 01 1， 1 7：4 4 9 4 5 5 1 7 ch o p r a v ，ro g e r s mam ，bu i s t m ，e t a1 i s s t a t i n u s e a s s o c i a t e d wi t h r e d u c e d mo rtalit y a f t e r p n e u mo n i a a s y s t e ma t i c r e v i e w a n d me t a - a n aly s i s am j me d， 2 01 2， 1 2 5： 1 1 1 1 1 1 2 3 ye n de s，mi l b r and t eb，ke l l u m j a，e t a 1 un d e r s t a n d i n g t h e p o t e n t i a l rol e o f s t a t i n s i n p n e u mo n i a a n d s e p s i s cr i t c a r e me d， 2 0 1 1， 3 9： 1 8 7 1 1 8 7 8 kr u g e r ps，ha r wa r d ml，j o n e s ma，e t a 1 c o n t i n u a t i o n o f s t a t i n t h e r a - p y i n p a t i e n t s w i t h p r e s u me d i n f e c t i o n：a r an d o mi z e d c o n t r o l l e d t ria 1 am j re s p i r cr i t c a r e me d， 2 01 1， 1 8 3： 7 7 4-78 1 kwo k cs，ye o n g j ky，t u rne r rm，e t a 1 s t a t i n s a n d a s s o c i a t e d ris k o f p n e u m o n i a ： a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d me t a - ana l y s i s o f o b s e rva t i o n al s t u d i e s eu r j cl i n p h a r ma c o l ， 2 01 2， 6 8： 7 4 7- 7 5 5 ma k r i s d，ma n o u l a k a s e，k o mn o s a ，e t a 1 ef f e c t o f p r a v a s t a t i n o n t h e f r e q u e n c y o f v e n t i l a t o r a s s o c ia t e d p n e u mo n i a a n d o n i n t e n s i v e c a r e u n i t mo rta l i t y：o p e n l a b e l ， r a n d o mi z e d s t u d y c rit ,c are me d，2 01 1， 3 9： 2 4 4 0- 2 4 4 6 2 2 p a p a z i a n l，ro c h a，ch arl e s p e，e t a 1 ef f e c t o f s t a t i n t h e r a p y o n no r - t ali t y i n p a t i e n t s wi t h v e n t i l a t o r - a s s o c i a t e d p n e umo n i a： a r an d o mi z e d c l i n i c a l t ri a 1 j ama， 2 0 1 3， 31 0： 1 6 9 2 1 7 0 0 2 3 no v a c k v，ma c f a d y e n j ，ma l h o t r a a，e t a1 t h e e f f e c t o f r o s u v a s t a t i n o n i n c i d e n t p n e u mo n i a：r e s u l t s f r o m t h e j up i t er t ri a 1 c maj， 2 0 1 2， 1 8 4： 3 6 7 - 3 7 2 2 4 gia ma r e l l o s - bo u r b o u l i s ej ，raft o