硕士论文-精神分裂症患者的工作记忆损伤研究.doc

安徽医科大学硕士学位论文目 录英文缩略词表1摘 要2第一章：前言5第二章：研究对象与方法122.1研究对象122.2材料和试验方法12第三章 结果143.1两组一般资料及均衡性检验：143.2两组空间工作记忆的比较143.3两组语音工作记忆测评结果比较：153.4两组面孔工作记忆测评结果比较：153.5 两组工作记忆测评结果比较：163.6工作记忆与精神症状相关性分析16第四章 讨论18第五章 结论23参考文献24附 录28致 谢 29综 述30英文缩略词表wm working memory 工作记忆fmri functional magnetic resonance imaging 功能性磁共振成像ce central executive 中央执行系统eb episodic buffer 情境缓冲区mmse mini-mental state examination 简明智力状态评定量表bprs brief psychiatric rating scale 简明精神病评定量表rt reaction time 反应时间vlfc ventrolateral frontal cortex 额叶腹外侧dlfc dorsolateral frontal cortex 额叶背外侧精神分裂症患者的工作记忆损伤研究摘要 目的 神经影像学研究显示分裂症患者额叶功能有损伤的，而工作记忆是额叶支持的主要功能，工作记忆在更高级的思维、语言、有目标的行为起重要作用，本文旨在探讨精神分裂症患者和正常人之间空间、语音及面孔工作记忆的差异；方法 分别对44名精神分裂症患者和40名健康成年人进行空间、语音及面孔工作记忆测试,比较两组任务成绩及反应时间的差异；并将工作记忆准确率、反应时间与分裂症症状进行相关性分析；结果 患者在进行空间工作记忆和面孔工作记忆任务时，准确率明显低于对照组，空间工作记忆（患者组：86.12+12.4%，对照组：91.63+6.18%，p1=0.014），面孔工作记忆（患者组：63.01+9.04%，对照组：69.14+9.24%，p2=0.003）,而进行语音工作记忆任务时，两组准确率无统计学差异(p=0.42)；患者在进行三项工作记忆测试时，耗时均较对照组长(p0.05)；精神分裂症患者的思维障碍因子分、敌对猜疑因子分与空间工作记忆反应时间成正相关，与准确率成负相关；敌对猜疑因子分与面孔工作记忆反应时间成正相关；结论 患者工作记忆损伤存在不均衡性，可能与精神分裂症损伤的脑区不同有关，精神分裂症患者在进行空间工作记忆、面孔工作记忆及语音工作记忆测试时,反应时间均长于对照组;在进行空间工作记忆及面孔工作记忆测试时,准确率低于健康对照组,而进行语音工作记忆时,两组之间准确率无显著性差异,提示精神分裂症患者的工作记忆损伤有不均衡性，也可能因为精神分裂症患者在进行语音工作记忆测试时,局部脑区有代偿作用。【关键词】精神分裂症；工作记忆；损伤the study on impairment of schizophrenia patients working memoryabstract objective : neuroimaging studies have shown that the frontal lobe function of schizophrenia is damaged. working memery is the major function supported by the frontal lobe. working memory play an important role in the more advanced thinking, language, targeted behavior.the article aims to explore the differences of the three working memory tasks performance between the schizophrenia patients and the controls. methods: to give 44 schizophrenia patients and 40 gender-,age-matched healthy persons working memory tests about space, verbal, face, then compare the performance and reaction time between the two groups.to analyse the relationship between the accurate rate of the working memory and symptoms of schizophrenia. result: the accurate rate of the space and face working memory of the patients is lower than that of the healthy persons,space working memory (patients:86.12+12.4%,controls:91.63+6.18%,p1=0.014),face working memory (patients:63.01+ 9.04 %，controls：69.14+9.24%，p2=0.003),while the accurate rate of the verbal working memory did not show any significant differences between the two groups. the patients spent more time on the three working memory tests than the controls. schizophrenic thought disorder factor scores, factor scores of hostile suspicion and spatial working memory reaction time is positively correlated.there is negtively correlated between them and accurate rates of the working memory. suspicion and hostility factor scores and face working memory reaction time is positively correlatedconclusion：the patients showed disproportion impairment on the space, verbal and face working memory, probably because the disease injures the different encephalic region key words schizophrenia; working memory; impairment精神分裂症患者的工作记忆损伤研究第一章：前 言精神分裂症是一种病程迁延的慢性疾病,常常伴随患者终生,严重损害患者的社会功能和生活质量,精神分裂症自杀占全部精神疾病自杀的27 % 30 %。一些神经影像学研究显示精神分裂症患者前额叶皮质体积是减少的；功能神经影像学更进一步报告精神分裂症患者额叶活动是下降的，尤其是在进行公认的额叶任务测试时；尸检组织学研究显示精神分裂症患者额叶和颞叶存在神经元减少和分布失调；而工作记忆是额叶支持的主要功能。大量的研究显示精神分裂症患者在进行工作记忆任务时是有损伤的，与一系列的神经机制损伤是相关的1。同时，有数据显示某些方面工作记忆损伤可以预测将来患精神分裂症的可能2；此外，工作记忆损伤的水平预示着患者社会功能和工作的损伤程度3；而携有分裂症易感基因而未表达的个体也显示了工作记忆的损伤4。howard等人研究显示首发精神分裂症患者的视空间工作记忆损伤与阴性症状,阳性思维障碍存在相关性5；christos p等人(2003)也强调工作记忆损伤对预测高危人群有重要作用6；广泛性工作记忆损伤也被看作分裂症的特征性的标志 ；最近一些研究甚至强调工作记忆损伤可能是分裂症的内在表型标志。工作记忆（working memory, wm）是指在进行一些复杂任务中（如理解、学习、推理等），对必要信息暂时存储与加工的有限容量系统；工作记忆被形容为人类的认知中枢,目前已成为认知心理学和认知神经科学中最活跃的研究领域之一。最早的工作记忆模型是由baddeley 和hitch 于1974 年提出的;传统的baddeley 模型认为工作记忆由语音回路、视觉空间画板两个附属系统和中央执行系统(central executive , ce) 组成7 。语音回路负责以声音为基础的信息的储存与控制,包含语音储存和发音控制两个过程,能通过默读重新激活消退着的语音表征防止衰退,而且还可以将书面语言转换为语音代码。视觉空间画板主要负责储存和加工视觉空间信息,可能包含视觉和空间两个分系统。中央执行系统是工作记忆的核心,负责各子系统之间以及它们与长时记忆的联系、注意资源的协调和策略的选择与计划等。随着研究的深入,该模型研究取得了多方面的发展. 现在人们对语音回路的进化论意义有了深入了解。以往的研究主要考察语音回路在言语性刺激暂时保存中的作用。最近baddeley等指出,这种保存只是派生的机能,语音回路真正的机能在于语言掌握。在视觉空间画板的研究上,大量证据表明视觉空间工作记忆本身又可分成一些独立的子成分。如脑成像研究发现视觉客体信息和视觉空间信息的工作记忆激活了各自独立的特殊脑区；对视觉信息复述机制的研究也取得了一定进展。logie 指出视觉空间画板可细分为视觉缓存(visual cache) 和内部抄写器(inner scribe) 两个成分. 前者主要用于视觉信息的被动储存,后者参与视空信息的动态操作和复述. 在中央执行系统的研究上,首先,研究者已经把信息保存功能、以及特定领域信息的加工功能从中央执行系统中分离出来,把该系统看成纯粹的信息执行结构. 其次,中央执行系统可进一步区分出下级系统. 如miyake 等用潜变量分析的方法考察了中央执行系统的统一性与多样性8 .他们发现存在3 种主要的执行功能,即信息更新功能、优势反应的抑制功能和任务转换功能.三者之间呈中等程度相关,路径系数0.420.63之间,但与威斯康星测验或河内塔任务等所谓“前额叶任务”的成绩相关程度不同,表现出相对独立性。baddeley的工作记忆模型近年来最大的发展是:在传统模型的基础上,增加了一个新的子系统,即情境缓冲区(episodic buffer ,eb)。eb 是为了克服传统模型的弱点而提出的. 如在随机的单词记忆任务中,被试只能即时系列回忆出5个单词左右,但如果根据散文内容进行记忆,则能够回忆出16个左右的单词。显然传统的三成分模型无法解释这种结果.。baddeley 认为,关键在于传统的模型没有注意到不同类型的信息是怎样整合起来的,而且其整合结果是怎样保持的。 为此,他认为应该在其传统模型的基础上增加一个能包含这部分功能的新成分,即情境缓冲区. 情境缓冲区是一个能用多种维度代码储存信息的系统,为语音回路、视觉空间画板和长时记忆之间提供了一个暂时信息整合的平台,通过中央执行系统将不同来源的信息整合成完整连贯的情境。情境缓冲区与语音回路、视觉空间画板并列,受中央执行系统控制.；虽然不同类型信息的整合本身由中央执行系统完成,但是情境缓冲区能保存其整合结果,并支持后续的整合操作。该系统独立于长时记忆,但却是长时情境学习中的一个必经阶段；情境缓冲区可用于解释系列回忆中的列表间位置干扰的问题、言语和视觉空间过程间的相互影响问题(如言语回忆中的视觉效应) 、记忆组块问题、和统一的意识经验问题等。9然而,尽管该模型已取得可喜进展,但很多环节仍停留在假设的水平上10。对人类和灵长类动物中脑损伤对象的研究显示前额叶皮质在启动和组织复杂行为方面起重要作用，servan-schreiber 等人提出多巴胺相关的前额叶皮质机制的损坏导致了分裂症患者认知功能障碍11。工作记忆是能够暂时保存和处理信息的有限容量系统，它在更高级的思维、语言、有目标的行为起重要作用，目前，认为工作记忆的损伤是分裂症患者主要的认知特征。一、 分裂症工作记忆损伤的研究分裂症患者伴有大量的认知功能障碍,其中与情节记忆明显相关，包括感知物体的特征和它们出现的时间和地点。然而信息并不是分开保留在记忆中的，而是作为相互关联的整体保存的。这种关联称作结合，一些研究已经描述了分裂症患者联合再认有损伤。 danion 等人提出这些缺陷可能由于工作记忆结合加工无效引起的，并依次损伤了大量的整合认知功能12。david等人分别对19名分裂症患者和正常对照进行单特征（字母或空间位置）和捆绑特征（字母及空间位置）项目工作记忆的评估。两组捆绑特征的项目测试成绩均优于分离特征的项目测试，可能由于捆绑特征项目条件下，需要记忆的对象减少的原因；分裂症组整体的成绩都低于对照组，并显示了患者对于捆绑特征的信息加工没有特异性的损害； 患者对于独立的空间位置判断测试有选择性的缺陷，而对于独立字母判断并不存在缺陷，对于这种选择性的损伤潜在机制尚不清楚，一种解释认为是知觉加工过程的缺陷，另一种解释为是知觉/编码损伤13。 hartman等人实验显示分裂症患者在工作记忆编码信息测试中，若是要达到与对照组相同的成绩，需要的时间是对照组的五倍14 。johanna等人对42名精神分裂症患者和48名正常对照进行空间工作记忆编码准确性的检测，方法是对于固定点呈现后0秒和4秒，分别对该点位置（包括角度和距离）判断，结果显示分裂症组编码的速度明显慢于对照组，时间约是对照组的两倍；编码的准确度方面两组没有明差异：在延迟实验（4秒）中，分裂症患者对方向和距离的判断差于对照组，耗时亦长15。以上研究显示精神分裂症患者工作记忆有损伤，且工作记忆损伤存在不均衡性。如果认知缺陷反映了分裂症潜在的遗传风险，那么研究分裂症一级亲属将是有益的，因为他们与患者共有一些基因。heather m.等人对52名分裂症患者，56名分裂症患者一级亲属和72名正常对照进行wechsler数字广度实验，包括顺背和逆背数字广度测试。在顺背任务中，分裂症组明显差于对照组和一级亲属组,后两组成绩无差异；在倒背任务中，分裂症组明显差于一级亲属组，一级亲属组差于对照组(p0.001)。研究结果最重要的是分裂症的一级亲属显示了语言工作记忆的损伤，提示了精神疾病的易感性16。二、分裂症患者工作记忆的影像学研究神经影像学研究已经在寻找并发现分裂症患者工作记忆损伤的神经学基础。 在经过治疗和未治疗的分裂症患者中都会有工作记忆缺陷；一些神经影像研究显示了分裂症患者在做和工作记忆相关的神经心理学测试时，患者前额叶皮质活动是下降的。cameron s等人分别对8名病情稳定的分裂症患者和健康对照进行高、低负荷的工作记忆测试（n-back task），并同时进行正电子发射断层扫描，结果显示在低工作记忆负荷条件下，两组的准确性是相等的，但是当记忆负荷增加时，患者的成绩差于对照组，患者的背外侧前额叶皮质血流量减少17。 alessandro等人对24名分裂症男性患者和健康对照分别进行n-back测试，并同时进行磁共振波谱成像研究；结果显示分裂症患者在进行工作记忆测试时，海马和背外侧前额叶皮质n-乙酰门冬胺酸是减少的。分裂症患者工作记忆减退可能部分是因为这种神经病理学的改变18。hao-yang tan等人对11名首发分裂症患者和健康对照进行两项语言工作记忆测试，分别为字母保存任务、字母加工任务，并同时进行功能性磁共振成像，结果显示两组在任务的准确性和反应时间上没有差异；在字母加工任务中, 分裂症患者双侧前额叶背外侧皮质活动减少,前额叶腹外侧皮质活动增加.数据说明分裂症患者工作记忆的保存和中央执行功能方面都有损伤，但中央执行功能损伤更严重。在加工任务中腹外侧前额叶皮质活动出现不成比例的增加，可能是起代偿作用的19。以上研究提示分裂症工作记忆损伤可能是由于患者前额叶功能下降有关，尤其是前额叶背外侧。在进行认知功能测试时，除了前额叶功能障碍，其他脑区功能异常均重复得到阐明，如顶叶、颞叶、皮质下区域（基底节、丘脑等）。进行认知任务时，相关的脑活动增加之外，一些脑活动显示任务诱导性地下降。后者被认为是一个功能网络，在静息状态时，是活动的，而在进行认知功能测试时则是受抑制的。研究显示，精神分裂症患者在进行语音加工和工作记忆任务中，顶叶皮质和语言-岛盖区之间的联络是下降的。此外，数据显示顶叶皮质和语言-岛盖区之间的联络越微弱，精神分裂症患者工作记忆的成绩越差，说明在进行工作记忆任务中，额顶叶联络功能的破坏可能会成为精神分裂症的神经功能标记20。三、精神科药物与工作记忆传统的抗精神病药物治疗主要集中在减少症状，而分裂症伴随着大量的神经认知功能的损害，这些损害也让患者在集体生活、解决社会问题等方面付出了代价；那么，新的抗精神病药物对于改善认知功能有作用吗？michael等人对59例耐药型分裂症患者进行随机、双盲、对照实验，两组分别给予利培酮和氟哌啶醇治疗，分别在治疗基线水平、第四周、第八周进行数字广度干扰测试，结果显示利培酮较氟哌啶醇有明显的改善语言工作记忆，可能与利培酮对5-ht2受体拮抗作用有关21。空间工作记忆是分裂症研究的兴趣点，首先，对灵长类和人类研究已经显示：空间工作记忆处理依赖于完整的背外侧前额叶皮质功能，这一区域正是和分裂症缺陷相关的；其次，分裂症一级亲属，最终发展为分裂症的高危人群都显示了空间工作记忆的损伤22；再次，空间工作记忆与社会功能，包括工作能力有关23空间工作记忆也是治疗评估的热点，例如在一项四周、双盲、随机实验中，利培酮可以提高空间工作记忆，而氟哌啶醇则降低，可能因为氟哌啶醇更多地使用了苯二氮卓类药24。 灵长类动物研究显示空间工作记忆损伤与d1受体拮抗有关，而空间工作记忆改善与受体促效有关25。susan等人进行一项随机、双盲、对照、多中心的研究，分别给予97名分裂症患者氯氮平和利培酮治疗，并分别给两组病人在基线水平、17周、29周进行计算机化的延迟反应实验（computerized delayed response test），实验结果显示：利培酮能改善空间工作记忆，可能是因为利培酮能促进前额叶多巴胺能恢复;而氯氮平降低了空间工作记忆，可能是因为氯氮平的抗胆碱能作用26。大量研究显示多巴胺可以促进工作记忆。也有证据显示胆碱酯酶抑制剂能够促进工作记忆，可能是通过提高信息编码来实现的。数据也显示增强5-羟色胺系统功能可能损害工作记忆。四、认知损害与阳性症状、阴性症状的关系有关精神分裂症病人认知功能损害与阳性症状、阴性症状的相关性，国内外研究较多，但结论有较大争议。一部分研究结果表明精神分裂症的认知功能障碍是独立于阴性症状、阳性症状以外的精神病理类型，另部分资料却支持认知缺陷与阴性症状相关，是阴性症状具体表现的一部分，并推测两者可能有潜在的脑损害基础27。howard等5研究显示首发精神分裂症病人的视空间工作记忆损伤与阴性症状、阳性思维障碍存在相关性。addington28通过两年随访，发现精神病患者认知功能损害均与阴性症状有关而与阳性症状无关，且随着阴性症状的改善病人部分认知功能也会随之改善。牛雅娟29等研究了l64例首发精神分裂症病人随访三年，发现在第1、2年病人的认知功能损害与阳性症状、阴性症状都呈显著相关；在第3年末大多认知功能指标与部分阳性症状和阴性症状呈显著相关。ryu-ichiro等人通过功能磁共振研究慢性精神分裂症患者工作记忆与临床症状相关性分析研究显示:在进行语言工作记忆测试时，双侧颞顶叶活动的强度与妄想的严重程度有关，而左侧颞顶叶与岛叶前部的联络强度与幻听的严重程度相关30。一项最近的研究假设左侧颞平面在感知外界声音（相对于内生声音）中起到重要作用，这一脑区的损伤会导致幻听31。那么，这就为工作记忆与精神分裂症临床症状相关性研究提供了依据。综上所述，工作记忆与分裂症患者的社会康复密切相关，近年来对于分裂症患者工作记忆的研究取得了较大的进展，例如分裂症患者工作记忆是有下降的，神经影象学研究提示与患者背外侧前额叶皮质活动减少有关；分裂症特异性地损伤了患者空间工作记忆，目前原因不清；分裂症患者一级亲属语言工作记忆有损害，是否提示了分裂症的遗传特质？新一代的抗精神病药物可能改善患者的工作记忆，为药物的治疗提供了新的方向。既往的研究显示精神分裂症患者的精神病性症状与认知功能损伤是有一定的相关性的。目前认为工作记忆的分系统是由不同的脑区负责的，一般认为视觉物体(what)的信息感知是由枕-颞叶神经网络负责加工,而枕叶-顶叶神经网络主要是负责视觉空间(where)信息的加工过程。语音工作记忆主要与左侧大脑半球有关，而前额叶主要是对工作记忆的存储信息起着监控作用32。既往对于分裂症工作记忆损伤的研究大部分均没有针对工作记忆的分系统进行研究，而本研究旨在通过对精神分裂症患者和正常对照分别进行空间、视觉物体、语音工作记忆测试，来看患者对于某项工作记忆是否有特异性的损伤，有利于精神分裂症脑损伤定位的研究。第二章：研究对象与方法2.1研究对象 精神分裂症患者组：来自2008年8月至2009年2月安徽省精神卫生中心的门诊或住院患者，共44例，符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(ccmd-3)精神分裂症的诊断标准 ；年龄1845岁；病情稳定并能配合实验（bprs总分40分,激活性因子分6分）。排除标准：合并严重器质性疾病患者；酒精和药物依赖者；妊娠或哺乳期妇女；有严重攻击行为者；有严重自杀企图者。正常对照组：来自安徽省精神卫生中心的职工及健康志愿者共40名,排除患精神疾病及由于患其他疾病引起的认知功能损害的人员，两组人口学资料无统计学差异。患者组男性25，女性19，对照组男性20，女性20，（x2=0.392，t=0.531），患者组年龄27.61+8.46岁，对照组25.17+6.81岁（t=1.446，p=0.152），患者组受教育年限13.5+3.11年，对照组为14.1+2.11年（t=1.38，p=0.25），简明智力状态评定量表（mmse）评分：患者组24.1+2.11分，对照组28.51+0.90（t=1.54，p=0.21）。所有受试者均为右利手,正视眼(或视力经校正达110以上)。试验前所有受试者均被告知研究详情,并签署知情同意书。患者组均长期服用抗精神病药物治疗,用药剂量(相当于氯丙嗪的标准剂量)为241.35112.33mg,非典型抗精神病药物(氯氮平18例, 维思通12例) 和典型抗精神病药物(奋乃静5例,氟哌啶醇3例,舒必利6例) 的剂量分别为243.14122.48mg; 233.1095.16mg) 。2.2材料和试验方法2.2.1临床评定一般智力测定采用简易智力状态评定量表（mmse）、精神症状评定采用简明精神病评定量表（bprs）,均由精神科中级或中级以上职称医师评定。2.2.2工作记忆评定试验流程：试验前1-2天, 向受试者讲明研究的具体要求, 并在计算机上进行模拟练习,直至受试者完全理解试验任务。工作记忆评定内容：系延迟反应试验，测试均在电脑中进行，三项工作记忆的测试过程是雷同的，具体实验内容如下：空间工作记忆任务要求记忆电脑屏幕呈现的九方格中围棋子的位置；第1组任务刺激图为呈现三个围棋子位置,随机分布于九方格中,呈现时间为3000ms,延迟2000ms后,呈现第二个刺激组, 一个围棋子空间位置,呈现2000ms,此时要求被试立即判断前图中是否有相同的,如有相同,按左侧反应键, 不相同, 则按右侧反应键。上述过程共连续循环60次，电脑自动记录反应时间和准确率。语音工作记忆任务要求记忆屏幕中呈现的四个字母，均为大写字母，呈现时间为3000ms,延迟2000ms后,呈现第二个刺激组呈现一个小写字母,呈现2000ms,此时要求被试立即判断前图中是否有相同的,如有相同,按左侧反应键, 不相同, 则按右侧反应键。上述过程共连续循环60次，电脑自动记录反应时间和准确率。面孔工作记忆任务要求记忆电脑屏幕呈现的三张无表情面孔的特征, 呈现时间为3000ms,延迟2000ms后,呈现第二个刺激组呈现一张面孔,呈现2000ms,此时要求被试立即判断前图中是否有相同的,如有相同,按左侧反应键, 不相同, 则按右侧反应键。上述过程共连续循环60次，电脑自动记录反应时间和准确率。2.2.3统计方法采用spss15.0处理数据，采用t检验、x2检验及pearson相关系数分析，p0.05）；患者组年龄27.61+8.46岁，对照组25.17+6.81岁（t=1.446，p=0.1520.05）；患者组受教育年限13.5+3.11年，对照组为14.1+2.11年（t=1.38，p=0.250.05），简明智力状态评定量表（mmse）评分：患者组24.1+2.11分，对照组28.51+0.90（t=1.54，p=0.210.05）精神分裂症组和健康对照组在年龄、性别、受教育年限上的差异均无统计学意义(po05)，两组具有可比性。3.2两组空间工作记忆的比较tabl comparison of rt and rr of spatial working memory between schizophrenia group and control group表1两组空间工作记忆的比较空间正确率(%)空间rt均数(ms)精神分裂症组86.12+12.401481.14+342.72健康对照组91.63+6.181289.40+249.31t值2.4962.907p值0.0140.005 1)与健康对照组相比较，ap0.05,bp0.01 2) rt:反应时间;ms:毫秒结果显示，精神分裂症患者在进行空间工作记忆任务时，正确率低于正常对照组（精神分裂症组：86.12+12.40% ；健康对照组：91.63+6.18%；p=0.0140.05）。在进行空间工作记忆测试时，精神分裂症组反应时间亦长于正常对照组（精神分裂症组：1481.14 +342.72ms；健康对照组：1289.40+249.31ms；p=0.0050.05），说明分裂症患者空间工作记忆是有损伤的。3.3两组语音工作记忆测评结果比较：tab2 comparison of rt and rr of verbal working memory between schizophrenia group and control group表2 两组语音工作记忆测评结果比较语音正确率（%）语音rt均数（ms）精神分裂症组89.53+7.051295.72+256.07健康对照组90.74+6.501169.13+201.11t值0.8152.502p值0.420.014 1)与健康对照组相比较，ap0.05,bp0.05）,但是,精神分裂症组反应时间长于健康对照组(精神分裂症组：1295.72+256.07ms；健康对照组：1169.13 +201.11ms;p=0.0140.05)，说明精神分裂症患者语音工作记忆损伤小，或者可能通过其他脑区代偿。3.4两组面孔工作记忆测评结果比较：tab3 comparison of rt and rr of face working memory between schizophrenia group and control group表3 两组面孔工作记忆测评结果比较面孔正确率（%）面孔rt均数（ms）精神分裂症组63.01+9.041479.83+192.39健康对照组69.14+9.241337.21+182.58t值3.0733.476p值0.0030.0011)与健康对照组相比较，ap0.05,bp0.012)rt:反应时间;ms:毫秒结果显示：精神分裂症患者在进行面孔工作记忆任务时，正确率低于健康对照组（精神分裂症组：63.01+9.04%；健康对照组：69.14 +9.24%；p=0.0030.05），精神分裂症组反应时间长于健康对照组(精神分裂症组：1479.83+192.39ms：健康对照组：1337.21+182.58ms；p=0.0010.05)，差异有统计学意义。这一结果说明精神分裂症患者面孔工作记忆有损伤。3.5 两组工作记忆测评结果比较：tabl comparison of rt and rr of spatial,verbal,face working memory between schizophrenia group and control group表4 两组在空间、语音、面孔工作记忆的比较(x+s)空间正确率(%)空间rt均数(ms)语音正确率(%)语音rt均数(ms)面孔正确率(%)面孔rt均数(ms)精神分裂症组86.12+12.401481.14+342.7289.53+7.051295.72+256.0763.01+9.041479.83+192.39健康对照组91.63+6.181289.40+249.3190.74+6.501169.13+201.1169.14+9.241337.21+182.581） 与健康对照组相比较，ap0.05,bp0.012） rt:反应时间如表格显示，在进行空间工作记忆时，患者的正确率（86.1212.4%）低于正常对照组（91.636.18%），组间差异有统计学意义（p=0.0140.05）；在进行面孔工作记忆任务时，患者的正确率（63.019.04%）亦低于正常对照组（69.149.24%），组间差异有统计学意义（p=0.0030.05）。患者在进行三项工作记忆的反应时间均长于正常组（p0.05）。3.6工作记忆与精神症状相关性分析tab5 correlation analysis clinic symptoms and rt and rr winthin schizophrenia group表5 患者组bprs量表因子分与空间、语音、面孔工作记忆相关性分析pearson系数空间工作记忆语音工作记忆面孔工作记忆反应时间准确率反应时间准确率反应时间准确率焦虑抑郁0.09-0.060.180.05-0.03-0.21缺乏活力0.34-0.350.060.010.26-0.15思维障碍0.66*-0.55*0.170.070.43-0.32激活性0.08-0.010.120.010.11-0.12敌对猜疑0.61*-0.220.16-0.080.53*-0.35bprs：简明精神病评定量表如结果显示：精神分裂症患者的思维障碍因子分、敌对猜疑因子分与空间工作记忆反应时间成正相关（pearson系数分别是0.66、0.61），与准确率成负相关（pearson系数分别是-0.55，-0.22）；敌对猜疑因子分与面孔工作记忆反应时间成正相关（pearson系数是0.53）。而该测试亦显示：精神分裂症患者的焦虑抑郁因子分、激活性因子分与空间、语音、面孔工作记忆相关性不大；缺乏活力因子分与空间工作记忆反应时间微弱的成正相关（pearson系数为0.34），与空间工作记忆正确率成负相关（pearson系数为-0.35）；而缺乏活力因子分与语音、面孔工作记忆相关性不大。第四章讨 论工作记忆是用来描述短时间对信息保持和加工的能力,是一些高级认知功能的基础,如计划、解决问题、推理和语言；因此工作记忆损伤会对个人的认知功能普遍造成影响。人类工作记忆是由皮质区域网络来调节的，尤其是背外侧前额叶皮质起到关键的作用；在数字项目记忆过程中，背外侧前额叶皮质活动是增加的，对精神分裂症患者工作记忆下降神经影像学研究已经指出不同的皮质和皮质下区域活动下降或活动增加组成脑运行模式。然而，不只是背外侧前额叶皮质参与工作记忆损伤，使用影像学和脑电图研究显示参与精神分裂症患者记忆损伤是由前额叶背外侧皮质参与的皮质网络系统，最显著地是额颞叶皮质。在不同的工作记忆任务中，颞叶、顶叶和基底节等区域亦参与了精神分裂症患者的功能损伤。本研究显示：患者在进行空间工作记忆和面孔工作记忆任务时，准确率明显低于对照组，说明患者对于空间位置及面孔的判断有选择性的缺陷。david等分别对19例精神分裂症患者和19名正常对照进行单特征（字母或空间位置）和捆绑特征（字母及空间位置）项目工作记忆的评估显示精神分裂症组整体的成绩都低于对照组，显示患者对于独立的空间位置判断测试有选择性的缺陷13。johanna等人的研究也提示，分裂症患者对方向和距离的判断差于对照组，耗时较健康对照组长14。本研究结果显示，在进行语音工作记忆任务时，患者和正常对照准确率差异无统计学意义；说明精神分裂症对语音工作记忆的损伤较轻或者可能是局部脑区对语音工作记忆损伤有代偿用;hao-yang tan等对11名首发精神分裂症患者和健康对照进行两项语言工作记忆测试，并同时进行功能性磁共振成像，结果显示两组在任务的准确性和反应时间上没有差异，在加工任务中腹外侧前额叶皮质活动出现不成比例的增加，可能是起代偿作用的16。ilona等人研究显示精神分裂症患者和健康对照组在进行语言信息保持的工作记忆任务中显示了脑功能联络的不同模式，健康对照组在进行语言信息保持任务时，显示右侧言语-岛盖部和左侧顶叶皮质联络增加，同时，右侧言语-岛盖部与双侧海马后部联络亦增加；但是，精神分裂症患者在进行类似任务时，则显示了相应脑区联络减少。在进行视空间信息的保持任务中，健康对照组显示了右侧顶上皮质和左侧顶上皮质的联络增加，同时，右侧顶上皮质与左侧枕叶联络亦增加；而精神分裂症患者在进行类似的任务中，显示了相应皮质联络是减少的33。上述研究结果说明患者工作记忆损伤存在不均衡性，可能与进行空间、语音、面孔工作记忆任务时参与的脑区不同有关，相关的研究是支持这一观点的。目前一般认为顶叶可能主要负责空间信息的工作记忆加工,颞叶负责视觉客体的工作记忆加工，而语音工作记忆则位于左侧半球34，因此推测：精神分裂症患者顶叶、颞叶可能有特异性的损伤，但是该损伤是疾病的原因还是疾病的结果，还需要进一步研究。目前，越来越多的证据显示海马不仅参与了长期记忆，也参与了工作记忆35。那么，额叶和海马之间的联络对于工作记忆的成绩就非常重要了，这些通路在精神分裂症患者中是有改变的。36根据这一观点，发现额叶与海马之间更强的匹配将预示着更好的工作记忆成绩，精神分裂症患者被频繁地报道工作记忆损害，额叶海马联络的改变可能起到重要作用。该测试亦显示:患者在进行三项工作记忆测试时，耗时均较对照组长，可能与患者执行功能损伤有关。hartman等人实验也显示精神分裂症患者在工作记忆编码信息测试中，若是要达到与对照组相同的成绩，需要的时间是对照组的五倍14 。正常对照组进行语音工作记忆测试时反应时间加快是与双侧后顶叶活动增加有关，然而，这种联系在精神分裂症患者中是没有的，有研究显示精神分裂症患者颞顶叶网络是缺失的37。miyoung a等人研究发现精神分裂症患者在进行低记忆负荷的任务时，对神经资源利用能力低下，而进行中等记忆负荷任务时，他们显示脑活动明显增加，高负荷记忆任务时脑活动恢复到正常对照组，我们认为对于相同任务的脑反应增加是说明皮质功能活动效能低下38。研究发现，分裂症患者神经功能效能低下不仅仅限于前额叶背外侧皮质，在顶叶，基底节，运动区等也出现了类似的改变。在细胞学、电生理及脑损伤的动物研究基础上,人们提出了工作记忆的两个基本理论10, 即特定部位(domain specific) 与特定过程(process specific) 理论,前者认为额叶腹外侧(ventrolateral frontal cortex ,vlfc) 负责客体信息(object information) 的保持, 而额叶背外侧(dorsolateral frontal cortex , dlfc) 负责空间信息(spatial information) 的保持; 后者则认为额叶腹外侧主要是对信息进行转换、提取、保持及匹配等过程, 而额叶背外侧对保持在工作记忆中的信息进行更复杂的处理。虽然目前尚未形成一致观点, 但动物研究给了有益启示, 工作记忆可能与额叶外侧皮质有关, 对工作记忆的研究可以从处理对象(材料) 及处理过程两个不同侧面进行研究。smith 等及fletcher 等均发现左侧顶叶后下面brodmann(ba) 40 区 、左侧额叶腹外侧(ba44/ broca 区/vlfc) 、左侧补充运动区及运动前区(主要是ba6区) 参与语言材料的存储39,40。smith 等认为额叶后部(从运动前区及补充运动区腹侧至broca 区) 是语言材料主动复述的脑功能区。空间材料及客体材料均与视觉有关, 且均经视觉空间存储器存储。fletcher 等在总结前人研究的基础上, 认为客体材料与空间材料存储之间的差别主要反映左侧及右侧的侧化, 即客体材料存储的脑功能区主要位于左侧(或双侧) 额叶, 而空间材料的功能区主要位于右侧额叶40。面孔识别在日常生活中有重要作用，不仅仅依赖于情感信息的加工，也与视觉加工和认知信息有关，参与面孔信息的视觉与认知加工的皮质区域包括梭状回及毗邻的脑区。mri研究显示精神分裂症患者的梭状回体积是减少的41。在精神分裂症患者与正常对照进行面孔工作记忆时，fmri研究亦显示患者的梭状回部位是有变化的42，结果说明了精神分裂症患者的面孔再认神经生理学加工过程是有缺陷的。fletcher 等研究发现, 当要求执行双重作业时背外侧激活减弱43 。有研究显示正常被试在进行双重任务作业时, 动员了左右前额叶的背外侧区、额极区、扣带回前部等脑区参与了工作记忆执行加工，具有执行功能障碍的精神分裂症患者执行双重任务时, 不仅左侧前额叶背外侧区、右侧前额叶背外侧和腹外侧区参与了空间工作任务, 而且激活区比正常组的范围大。将正常组双重任务激活区减精神分裂症组, 有意义的激活区域只有左背外侧区( 左额上回) 。说明正常情况下, 正常组双重任务工作记忆时不需要更多的脑区参与, 就能高效率地完成工作记忆信息的分配和加工。具有执行功能障碍的精神分裂症组减正常组, 左右额叶有差异的激活区较为广泛, 不仅有左右前额背外侧区、腹外侧区、额内侧回, 而且左右岛叶(额盖)、右眶额回等区域也有差异, 且额叶偏侧化系数为-0.50。说明在病理情况下, 具有执行功能障碍的精神分裂症患者双重任务工作记忆信息时, 动员了左右半球的前额区域, 而且以右半球为主。提示由于额叶背外侧区功能可能存在损害, 影响了具有执行功能障碍的精神分裂症患者对工作记忆的信息加工与资源分配, 需要投入更多的心理资源才能完成言语空间位置工作记忆任务, 结果是信息处理模式与正常组相反。病理情况下, 具有执行功能障碍的精神分裂症患者执行加工工作记忆言语与空间信息时的认知神经加工机制与正常人显著不同, 由于额叶前部的结构和功能异常, 正常神经通路发生严重障碍, 当需要分配言语空间工作记忆信息时该抑制的信息未能抑制, 只能启动其他通路来代偿, 因而具有执行功能障碍的精神分裂症患者额叶表现为无序的弥散激活现象44。目前，精神分裂症的诊断主要还是依靠临床症状，症状与工作记忆是否相关也是我们所关注的，本研究也显示：精神分裂症患者的思维障碍、敌对猜疑症状和空间工作记忆、面孔工作记忆损伤有相关性，而与语音工作记忆相关性不明显;也就是思维障碍、敌对猜疑症状越严重，空间记忆损伤越大, 敌对猜疑症状重，那么，面孔工作记忆损伤大。目前国内外研究结果不尽一致，如cameron将52例精神分裂症患者按3组症状分组,每个患者都接受有关工作记忆的测验,结果显示:阴性症状和混乱性症状与工作记忆不同成分损害有关 19。该研究提示精神分裂症患者完成工作记忆的任务时,精神症状对其有影响,临床症状越明显,患者完成任务越困难,所需要的时间就长些。这可能与精神分裂症患者的注意受损有关。kai et al45在精神分裂症患者的注意网络测试中发现,精神分裂症患者的注意网络的3个功能指标(警觉、定向、执行)均差于正常对照。此外,本研究结果显示精神分裂症患者完成工作记忆任务的正确率与阴性症状评分、一般精神症状评分之间存有负相关。这与精神分裂症患者临床上的一些症状相符