年产18 亿袋牛磺酸颗粒剂车间工艺设计-毕业设计.pdf

毕业设计 毕业设计 题 目 年产 18 亿袋牛磺酸颗粒剂车间工艺设计 年级专业班级 2003 级药物制剂 学 生 姓 名 张冬冬 指 导 教 师 刘永琼 2007 年 6 月 6 日 2007 年 6 月 6 日 i 目 录 摘要 abstract . 第一章 产品概述 . 1 1.1 牛磺酸简介 1 1.2 颗粒剂介绍 . 2 1.3 处方介绍 3 1.4 辅料介绍 . 3 第二章 工艺设计 . 12 2.1 设计概述 . 12 2.2 工艺流程介绍 . 13 2.3 本章小结 . 23 第三章 物料衡算和热量衡算 . 24 3.1 物料衡算 . 24 3.2 热量衡算 . 28 3.3 本章小结 . 30 第四章 设备的计算和选型 . 31 4.1 概述 . 31 4.2 粉碎设备 . 32 4.3 筛分设备 . 33 4.4 混合设备 . 35 4.5 制粒设备 . 36 4.6 干燥设备 . 37 4.7 整粒设备 38 4.8 总混设备 . 39 4.9 包装设备 . 40 4.10 设备安装 . 44 4.11 仓储 . 44 4.12 本章小结 . 44 第五章 车间布置设计 . 46 5.1 设计说明 . 46 5.2 车间总体规划 . 46 5.3 厂址的选择 . 46 5.4 厂房的设计 . 47 5.5 车间布局及人流物流 . 50 5.6 建筑设计 . 52 5.7 洁净室及空调设计 . 53 5.8 给水、排水系统 . 55 5.9 电气及照明系统 . 55 第六章 工艺管道设计 . 57 6.1 概述 . 57 6.2 管道及管件材质要求 . 57 6.3 压缩空气管道的计算 . 58 ii 6.4 用水管道 . 58 6.5 蒸汽管道 . 59 第七章 公用系统消耗 . 60 7.1 水的消耗 . 60 7.2 蒸汽消耗量的计算 . 61 7.3 压缩空气用量 . 61 7.4 电的用量 . 61 7.5 节能 . 63 第八章 生产管理 . 64 8.1 概述 . 64 8.2 车间人员配置 . 64 8.3 班组管理 . 65 8.4 工作时间制度 . 67 小 结 . 68 致 谢 . 69 参考文献 . 70 附 录 . 72 附录一 设备一览表 附录二 药品说明书 附 图 附图一 工艺流程框图 附图二 物料衡算图 附图三 车间平面布置图 附图四 设备平面布置图 附图五 带控制点的工艺流程图 附图六 空调管线布置图 附图七 车间人流物流走向图 附图八 图例 附图九 车间设计模拟动画 i 摘要 本设计是严格按照 中华人民共和国药典（2005 版） 、医药设计技术规定 、 药品生产质量管理规范 、 药品注册管理办法等多种规范和标准和下达的任 务书中规定的年产 18 亿袋的生产任务以及一年按 300 个工作日计算，每天三个 班次，每班工作 7 个小时的工作任务和时间，同时结合了在宜昌人福药业有限公 司进行毕业实习期间通过充分实践收集相关资料和数据，在老师的指导下进行 的。毕业设计完成了将近四万字的设计说明书，综述了牛磺酸的药理作用，设计 了牛磺酸颗粒剂的生产工艺、 进行了物料衡算和热量衡算、 设备选型、 车间设计， 同时提出了一套生产管理、 节能降耗以及劳动安全的办法， 手绘了工艺流程框图， 运用 auto cad 绘制了物料衡算图、车间平面布置图、设备平面布置图、带控制 点的工艺流程图、空调管线布置图和车间人流物流走向图并基于 flash 8.0 设计 了车间布置，厂房构建，洁净区人流物流走向进行了模拟动画。 关键词：牛磺酸；颗粒剂；车间工艺设计 ii abstract the design is strictly in accordance with the “chinese pharmacopoeia“ (2005 edition), “ the technical requirements of medicine design “,“drugs production quality control“, “drug registration management approach“ and the like norms and standards and with the annual production task of 1.8 billion bags and 300 working days, three trips a day and seven hours work time per trip provided by the task book. meanwhile combination of the graduation internship in yichang humanwell pharmaceutical limited through the full practice of collecting relevant information and data, under the guidance of the teachers.graduation design completed a nearly 40,000-character design brochures, brief overview the pharmacological effects of taurine, design the taurine granule production technology and the material balance and energy balance, equipment selection, workshop design, in addition design the production management, energy consumption and labor safety, hand-painted the process flow diagram,use auto cad drawing the material balance diagram, workshop layout diagram, process equipment layout diagram, with process control points mapping, and ac pipeline layout. what is more i use flash8.0 simulateing the workshop layout,plant construction and human flows and materiel flows of the clean area. key words: taurine; granule; workshop and craft design 第 1 页 共 90 页 第一章 产品概述 1.1 牛磺酸简介（taurine introduction） 【1】 牛磺酸存在于动物的胆汁中，为中药牛黄的成分之一。牛磺酸为人体的一种 内源性氨基酸，具有广泛的生理和药理活性： （1）能调节神经组织兴奋性，是中 枢抑制性递质，亦能调节体温，故有解热、镇静、镇痛、抗炎、抗风湿、抗惊厥 等作用； （2）能增强心肌收缩力，主要是通过心肌细胞钾、钙离子的调节故具有 强心和抗心律失常作用； （3）能促进脂类物质的消化吸收，降低血胆固醇； （4） 可促使胆汁分泌，有利胆保肝及解毒作用； （5）可提高机体非特异性免疫功能。 本品为解热镇痛药类非处方药药品, 主要用于缓解感冒初期的发热,同时由于牛 磺酸是人体所必须的氨基酸，本身具有很高的营养作用，迄今为止，医学界尚未 发现牛磺酸对身体有任何毒副作用及不良反应,因此非常适合作为儿童用药。其 分子结构式如下： h2n 2-amino-ethanesulfonic acid s o o oh 分子式:c2h7no3s 分子量: 125.15 在中华人民共和国药典（2005 版）二部中对牛磺酸制定了如下质量标准： 本品为 2氨基乙磺酸。 按干燥品计算， 含牛磺酸 （c2h7no3s） 不得少于 98.5%。 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微酸。 本品在水中溶解，在乙醇、乙醚或丙酮中不溶。 【鉴别】（1）取本品约 5omg，加水 2ml 使溶解，加二氯化汞试液 2ml，加 水稀释至 2oml，取此稀释液适量，逐滴加氢氧化钡试液,即产生白色沉淀，继续 加氢氧化钡试液，沉淀变为黄色。 (2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 44 图）一致。 【检查】溶液的透光率取本品 0.5g，加水 20ml 溶解后。照紫外一可见分光 光度法（附录 iva)，在 430nm 的波长处测定透光率,不得低于 95.0%。 第 2 页 共 90 页 氯化物 取本品 1.0g，加水溶解使成 100ml，取 5ml，依法检查（附录 viii a),与标准氯化钠溶液 5.0ml 制成的对照液比较，不得更浓(0.1%）。 铵盐 取本品 0.10g， 依法检查 （附录 viiik)， 与标准氯化氨溶液 5.0ml 制 成的对照液比较，不得更深（0.02%）。 硫酸盐 取本品 0.1g,依法检查(附录 viiib)， 与标准硫酸钾溶液 2.0ml 制成 的对照液比较，不得更浓（0.2%）。 干燥失重 取本品， 在105干操4小时， 减失重量不得过0.4 % （附录viiil） 。 炽灼残渣 取本品 1.0g，依法检查（附录 viiin)，遗留残渣不得过 0.1%。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 viii h 第二法)，含 重金属不得过百万分之十。 砷盐 取本品 1.0g，加水 23ml 溶解后，加盐酸 5ml，依法检查（附录 viii j 第一法)，应符合规定（0.0002%）。 【含量测定】 取本品约 0.2g，精密称定，加水 25ml,用氢氧化钠滴定液 （0.1mol/l） 调节 ph 值至 7.0， 然后加入预先调节 ph 值至 9.0 的甲醛溶液 15ml, 摇匀，再用氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）滴定至 ph 值至 9.0，并持续 30 秒钟， 以加入甲醛溶液后所消耗的氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）的量（ml）计算。每 1ml 氢氧化钠滴定液（0.1mol/l）相当于 12.51mg 的 c2h7no3s。 【类别】解热镇痛药 【贮藏】遮光，密封保存。 【制剂】（1）牛磺酸片 （2）牛磺酸胶囊 （3）牛磺酸散 （4）牛磺酸颗 粒 （5）牛磺酸滴眼液 1.2 颗粒剂介绍 (granules introduction) 【2】 颗粒剂(granules)是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂， 一般按 其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂,混悬型颗粒剂腾和泡性颗粒剂；其中粒径 范围在105500m的颗粒剂又称细（颗）粒剂，并已载入“日本药局方”。 和其它剂型相比，颗粒剂具有许多特点： (1) 飞散性,附着性,团聚性,吸湿性等均较少，有利于分剂量； (2) 服用方便, 适当加入芳香剂，矫味剂、着色剂等可制成色、香、味的药 物制剂； 第 3 页 共 90 页 (3) 必要时可对颗粒剂进行包衣,根据包衣材料的性质可使颗粒剂具有防潮 性,缓释性或肠溶性等,但必须保证包衣的均匀性； (4) 多种颗粒混合时易发生离析现象,从而导致剂量不准确。 1.3 处方介绍（formula recommend） 牛磺酸颗粒剂解热镇痛药类非处方药药品，具有消炎、解热、镇痛、镇静、 降血压、降血糖、利胆、强肝、解毒、抗菌、抗心律失常、抗血小板聚集、增强 免疫功能和调节血管张力等作用，临床上有多种用途 3。与片剂相比具有分散吸 收快，可以用水冲服特别适宜儿童用药。 药名：牛磺酸颗粒剂 规格：0.4g/袋 处方 【2】系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生 产的基础和依据。根据中华人民共和国药典,对牛磺酸颗粒剂的处方介绍如下： 处方量：10 000袋 成份 用量 方解 牛磺酸 4 000g 主药 麦芽糊精 1 800g 稀释剂 甲基纤维素 600g 粘合剂 滑石粉 64g 助流剂 甜菊苷 50g 甜味剂 柠檬黄 1.2g 着色剂 1.4 辅料介绍（adjuvants introduction) 1.4.1 麦芽糊精(maltodextrin ) 麦芽糊精（也称为麦特灵)是由淀粉经低度水解、净化、喷雾干燥制成，不含 游离淀粉的淀粉衍生物。 本品为白色无定型粉末、 流动性好、 具有较好的溶解性、 发酵小、吸潮性低不宜结块、无异味、甜度低，人体易于消化吸收、低热、低脂 肪等特点，因此常用作固体制剂的稀释剂和赋形剂，在本设计中作为稀释剂。其 分子结构如下： 第 4 页 共 90 页 由于麦芽糊精的以上优点，再而且结合当前国内市场来看，目前有多家企业 生产本品，其市场供应充足，从中国食品产业网 【4】 的报价来看，其价格低廉且 相对稳定。通过查阅相关信息分析比较，本设计选用山东鲁州集团 【5】生产的麦 芽糊精（图 1-1）。 图 1-1 山东鲁州集团生产的麦芽糊精样品 fig1-1 maltodextrin samples produceed by shandong luzhou co. 其各项指标如表 1-1。 表 1-1 麦芽糊精的指标 table1-1 specification of maltodextrin 项目 指标 总砷(以 as 计) 1.0mg/kg 铅(以 pb 计) 0.5mg/kg 铜(以 cu 计) 5.0mg/kg 二氧化硫残留量 100mg/kg 菌落总数 3 000 个 cfu/g 大肠菌群 30mpn/100g 致病菌(沙门氏菌、志贺氏菌、金黄色 葡萄球菌) 致病菌(沙门氏菌、志贺氏菌、金黄色 葡萄球菌) 不得检出 第 5 页 共 90 页 1.4.2 甜菊苷（stevioside） 甜菊苷是一种从菊科草本植物甜叶菊中提取的新型天然甜味剂，为白色至 微黄结晶性粉末或颗粒，有清凉甜味。 甜菊苷分子式：c38h60o18 分子量：804.96 其分子结构如下： 甜菊苷的甜度是蔗糖的 200-350 倍，热值仅为蔗糖的 1/300。甜菊苷有如下 优点 【6】 ： （1）安全性高。甜菊苷原产地（南美巴拉圭、马西等 地）的居民食用已有 几百年历史，至今未发现有任何毒害。甜菊苷在体内不参加代谢，不蓄积，无毒 性作用，其安全性已得到国际 fao 和 who 等组织的认可。 日本食品添加剂团体 联合早已确定甜菊苷为不需特 殊限量使用的甜味剂。我国卫生部自 1985 年和 1990 年分别批准甜菊苷为不限量使用的天然甜味剂和医药用甜味剂辅料。 （2）低热值，非常适用于糖尿病、肥胖病、动脉硬化患者服用 7。 （3）溶解性 甜菊苷易溶于水和酒精，与蔗糖、果糖、异构化糖等混合使用 口味更佳。 （4）稳定性 对酸、碱、热的稳定性，在 ph3（室温）条件下，180 天基本不 发生分解 损失，也不起沉淀。 在 ph3-9 范围内加热到 100，1 小时无任何变 化。光稳定性，无论是粉状还是溶液，对日光十分稳定。非发酵性， 甜菊苷属 非发酵性物质，性质稳定，长期储存不会发霉变质，制成品经热处理无蔗糖的褐 变现象。在药物制剂中不会发生变化，也易于储运。长期食用不会引起龋齿。 （5）甜度与甜味 甜菊苷的甜味纯正、清凉、绵长、在各种非糖质天然甜味 剂中最近似蔗糖。 第 6 页 共 90 页 （6）经济性，使用甜菊苷的成本仅为蔗糖的 30-40%。 由于甜菊苷具有以上优点，同时经多方调研，目前国内市场供应充足，本设 计采用山东济宁奥星甜菊制品有限公司 【6】生产的甜菊苷，样品见图 1-2。 图 1-2 济宁奥星甜菊制品有限公司生产的甜菊苷样品 fig.1-2 stevioside samples produceed by jining aoxing co. 在中国药典 2005 版二部中对甜菊苷制定了如下质量标准 1，见表 1-2。 表 1-2 甜菊苷的质量标准 table1-2 quality specification of stevioside 项目 指标 干 燥 失 重 5.0% 炽 灼 残 渣 0.1% 重 金 属 20ppm g 含 量 含 量 95% 1.4.3 甲基纤维素（methylcellulose） 甲基纤维素是纤维素的甲基醚化物，为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末， 无臭无味，具有良好的水溶性，可形成粘稠的胶体溶液，应用于水溶性及水不溶 性的物料制粒中，制成的颗粒不会随时间变硬，是一种常用的粘合剂 2。甲基纤 维素的分子组成与结构式： （1） 理化性质： 第 7 页 共 90 页 性状：甲基纤维素在无水乙醇、乙醚、丙酮中几乎不溶。在 8090 的热水中迅速分散、溶胀，降温后迅速溶解，水溶液在常温下相当稳定，高 温时能凝胶，并且此凝胶能随温度的高低与溶液互相转变。具有优良的润湿 性、分散性、粘接性、增稠性、乳化性、保水性和成膜性，以及对油脂的不 透性。所成膜具有优良的韧性、柔曲性和透明度，因属非离子型，可与其他 的乳化剂配伍，但易盐析，溶液在 ph212 范围内稳定。 （2） 溶解方法： 甲基纤维素直接加入到水里，会产生凝聚，接着溶解，但这样溶解很慢， 并且困难。下面建议三种溶解方法，用户可根据使用情况，选择最方便的方 法： 热水法 取需要数量热水的 1/51/3，搅动使所加产品完全膨润， 再加入剩余部分热水，可以是冷水，甚至可以加冰水，搅拌至适宜的温度 （10） ，即可完全溶解。 粉末混合法：将甲基纤维素粉末粒子与相等的或更大量的其它粉状 的配料，通过干混合来充分分散，之后加水溶解，则此时甲基纤维素可以溶 解，而不凝聚。 有机溶剂湿润法：将甲基纤维素用有机溶剂，如乙醇、乙二醇或油 预先分散或湿润，然后加水溶解，则此时甲基纤维素也可以顺利地溶解。 综合考虑本设计处方中主辅料的特点以及剂型因素， 本设计采用粉末混合法 溶解甲基纤维素。 本设计采用石家庄晨旭纤维素公司 8生产的甲基纤维素，其样品见图 1-3。 图 1-3 石家庄晨旭纤维素公司生产的甲基纤维素样品 fig.1-3 methylcellulose samples produceed by shijiazhuang chenxu cellulose co. 第 8 页 共 90 页 其中国药典 2005 版二部中对其制定了如下质量标准，见表 1-3。 表 1-3 甲基纤维素质量标准 table 1-3 quality specification of methylcellulose samples 项目 指标 甲氧基含量 27.0%32.0% 干燥失重 5.0% 炽灼残渣 1.0% 酸碱度（ph） 4.88.0 重金属 20ppm 砷盐 2 1.4.4 柠檬黄(tartrazine) 柠檬黄为一种常用的药用着色剂，本品为橙黄色粉末，溶于水，微溶于乙醇， 不溶于油脂。 分子式：c16h9n4na3o9s2 分子量：534.36 分子结构式如下： 柠檬黄作为一种人工色素（artifical color），能改变制剂的外观颜色，而药 品的色泽对调节和控制病人情绪有很大的暗示作用， 特别是选用的颜色与所加的 矫味剂配合协调，更容易被患者所接受。在本设计中我们选用英国凯锐公司生产 的柠檬黄。该公司生产的食品和药品着色剂色泽亮丽，稳定性好，着色力强，批 间差异小，价格极具竞争力，产品符合欧共体品质标准 【9】。 第 9 页 共 90 页 图 1-4 英国凯锐公司生产的柠檬黄样品 fig.1-4 tartrazine samples produceed by british kris co. 值得注意的是柠檬黄并不是对我们人体有用的营养物质， 过量使用甚至会表 现出一定危害，即具毒性（包括致泻性和致癌性），但只要在规定剂量、规定范 围内使用色素，其安全性是有保证的。如果超量使用，可能会引起过敏、腹泻等 症状；当摄入量过大、超过当摄入量过大、超过身体负荷时，便会在体内蓄积， 对肾脏、肝脏产生一定伤害。身体负荷时，便会在体内蓄积，对肾脏、肝脏产生 一定伤害。 应严格按照国家标准中的使用范围使用限量在药品中添加着色剂，食 品添加剂使用卫生标准 （gb2760） 明确规定食品中添加食用色素的范围和用量。 本品在使用前应严格依照中华人民共和国医药行业标准中药用辅料柠檬黄的 的检验方法加以检验，其技术要求见表 1-3。 表 1-3 药用柠檬黄项目指标 10 table1-3 specification of tartrazine in pharmaceuticals 10 项目 指标（%） 含量 85.0 干燥失重（105） 6.0 水不溶物 0.2 异丙醚萃取物 0.3 副染料 1.0 砷（as） 0.0001 铅（pb） 0.001 氢化物和硫酸盐 9.0 1.4.5 滑石粉（talc） 滑石粉，成分为含水硅酸镁（3mgo.4sio2.h2o）主要作为助流剂使用。 第 10 页 共 90 页 滑石粉作为助流剂可将颗粒表面的凹陷处填满补平， 减低颗粒表面的粗糙性 从而达到降低颗粒间的摩擦力、改善颗粒流动性的目的，具有无毒、无味、白色 度高，可容性好、光泽度强、口味柔软、光滑度强特点，ph 直为 7-9，不会降解 原有产品的特性。常用量一般为 0.13，最多不要超过 5%。本设计中用量 为 1%。 本设计选用上海硕斯滑石粉有限公司 【11】生产的滑石粉， 选用规格为 200 目。 图 1-4 上海硕斯滑石粉有限公司生产的滑石粉样品 fig 1-4 talc samples produceed by shanghai shuoshi talc ltd. 其各项目各项质量指标 【2】如表 1-4。 表 1-4 滑石粉的质量指标 table1-4 specification of talc 项目 指标 白度 85 75m 通过率 98% 烧失率 12% 二氧化硅（sio2） 50% 氧化镁（mgo） 31% 氧化钙（cao） 1.0% 三氧化二铁（fe2o3） 0.4% 氧化铝（al2o3） 0.6% 第 11 页 共 90 页 1.4.6 辅料选用创新点（the innovation of adjuvants selecting） 目前市场上所售的牛磺酸颗粒剂所选用的甜味剂和稀释剂大多为蔗糖或糖 粉而且用量较大， 在本设计中所选的稀释剂和甜味剂具有低热值、 低能量的特点， 对于龋齿、糖尿病、肥胖病、动脉硬化患者亦可服用，同时甜菊苷作为甜味剂除 具有上述优点外，还有安全性好、用量少，非常经济，和同类产品相比本品具有 更为广阔的市场空间前景和竞争力。 第 12 页 共 90 页 第二章 工艺设计 2.1 设计概述 (design summarize) 2.1.1 课题名称、设计任务 课题名称：牛磺酸颗粒剂车间工艺设计 设计任务：年产量18亿袋；一年按300个工作日计算，每天三个班次，每班7 小时。 2.1.2 设计依据 由于毕业实习是在宜昌人福药业股份有限责任公司进行，所以，以宜昌人福 药业股份有限责任公司毕业实习过程中收集的设计参数,已有 sfda 和制药行业 执行的医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则 、 gmp 、 药品注册 管理办法 、 医药设计技术规定 、 卫生部药品标准 、 药物制剂工程 、 药品 生产质量管理规范(1998 年修订)及其附录制药化工过程及设备 、 中成药 管理规范中成药生产技术管理办法 ，宜昌人福药业股份有限责任公司毕业 实习过程中收集的设计资料和设计数据和提出的工艺物料及设计意见和要求等 多种设计规范为设计依据。 2.1.3 设计指导思想 （1）新车间的规划按企业发展规划一次设计； （2）生产车间布置应符合 gmp 要求。 2.1.4 设计内容 文字部分 设计任务书； 设计说明书。 图纸部分 工艺流程框图（手绘） ； 物料衡算图； 车间平面布置图； 人流物流划分图； 工艺设备平面布置图； 带控制点的工艺流程图； 第 13 页 共 90 页 空调管线布置图； 运用flash8.0对所设计的车间人流物流走向，厂房构建等进行模拟； 翻译3500字左右外文专业文献。 2.1.5 设计原则 （1）严格执行国家食品药品监督管理局颁布的药品生产质量管理规范 （1998 年）及其它有关的建筑、消防、环保、劳动保护等规范要求； （2）结合颗粒剂生产工艺流程，合理布置新车间； （3）设备选型立足于国内、选型成熟、先进、自动化程度高的设备； （4）公用工程设施利用厂区现有的设施，做好新车间的综合衔接； （5）项目建设的环保、消防、节能、劳动安全卫生做到“三同时”； （6）生产工艺的污水集中到厂区原有的污水处理站处理； （7）车间所需的水、电、汽的消耗由厂方提供生产需用量。 2.2 工艺流程介绍 (craft flow introduce) 制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的， 紧紧围绕功能主治的 要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量 的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药 物的性质、 制剂剂型以及药物的类别要求、 生产可行性、 生产成本等因素来决定。 根据生产计划， 由物料部门按生产计划发放印有生产批号的批生产纪录和批 包装记录到车间，车间应有专人负责接收批生产记录和批包装记录，领取该批产 品所需物料（原、辅料及包装材料） ，并对产品名称、规格、批量、批号进行核 对。核对无误后，下达到各工段。各工段按批生产记录和批包装记录组织生产。 各工段操作人员应了解该批生产记录、批包装记录所要求生产的产品、名称、规 格、数量批号。 根据以上原则，在符合 gmp 要求的条件下，本次设计中控制工艺环境为全封 闭的空调控制系统， 洁净区的洁净度要求为 300 000 级， 工艺流程框图见附图一。 颗粒剂的制备工艺与片剂的制备工艺相似,但不需压成片子,而是将制得的 颗粒直接装入袋中，药物的粉粹、过筛、混合完全与散剂的制备过程相同，其主 要制备步骤见工艺流程框图如图 2-1。 第 14 页 共 90 页 图 2-1 工艺流程框图 fig2-1 craft flow chart 下面对各工段介绍如下。 2.2.1 粉碎（crushing） 粉碎过程依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。起粉碎 作用的机械力有冲击力，压缩力，研磨力和剪切力，粉碎过程一般是上述几种力 综合作用的结果，在这些机械力的作用下物体内部产生相应的应力，当应力超过 一定的弹性极限时，物料被粉碎或产生塑性变形，塑性变形达到一定程度后破碎 【12】 。弹性变形范围内的破碎称为弹性粉碎，塑性变形之后的破碎称为韧性粉碎。 粉碎作用除与施加的机械力有关外， 也与干湿物料的聚集力和物料的流动状态有 关。一般极性晶体药物的粉碎称为弹性粉碎，粉碎较易。非极性晶体药物的粉碎 为韧性粉碎，粉碎较为困难。本设计中主药牛磺酸晶体为极性晶体药物，粉碎相 第 15 页 共 90 页 对较易，对粉碎设备要求相对较低。 粉碎的目的在于减小粒度，增加比表面积，有利于提高难溶性药物的溶出度 和生物利用度；有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性；有助于改善药物的流 动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工分剂量等。在颗粒剂的制备中粉 碎的主要作用为使药物达到中国药典规定的粒度范围。 根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多 种粉碎方式： （1） 自由粉碎与闭塞粉碎 闭塞粉碎是粉碎过程中不能及时排出已达到粉碎度要求的细粉而继续和粗 粒一起重复粉碎的操作。 自由粉碎则是在粉碎过程中能及时排出以达到要求的细 粉而不影响粗粒继续粉碎的操作。由于颗粒剂有一定的粒度范围要求，故闭路粉 碎不适合用于颗粒剂的制备中，而自由粉碎粉碎效率高，能及时分离出已达粒度 要求药物颗粒，常用于颗粒剂的生产中。 （2） 闭路粉碎与开路粉碎 开路粉碎是一边把物料连续地供给粉碎机， 一边不断地从粉碎机中取出已粉 碎的细物料的操作。该法工艺流程简单，物料只一次通过粉碎机，操作方便，设 备少，占地面积小，但成品粒度分布宽，适用于粗碎或粒度要求不高的粉碎，因 此本法不适合用于颗粒剂的生产。闭路粉碎是将粉碎机和分级设备串联，经粉碎 机粉碎的物料经分机设备分出细粒子， 而将粗颗粒重新送回粉碎机反复粉碎的操 作。本法操作动力消耗相对低，成品粒径可任意选择，粒度分布均匀，成品质量 高、纯度高，适合于粒度要求比较高的粉碎，但是投资大。 此外还有，低温粉碎、单独粉碎和混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎。 综合考虑颗粒剂的对粒度要求以及环境和经济因素，本设计采用自由粉碎的 方法。 2.2.2 筛分(sieving) 将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作称为分级。用筛网将物料 进行分级的方法称为筛分法 【12】 。筛分法操作简单，精密度比较高。筛分的目的 是为了得到有比较均匀粒度的物料，筛分过程可用于直接制备成品，也可用于中 间工序。在中国药典2005版中规定颗粒剂的粒度范围是不能通过1号筛的粗 第 16 页 共 90 页 粒和通过4号筛的细粒的综合不能超过8.0%，因此筛分对颗粒剂的药品质量以及 制剂生产的顺利进行都有重要意义。 筛分用筛按制作方法筛分用筛可分冲眼筛（又称模压筛）和编织筛两种，冲 眼筛系在金属板上冲制出圆形的筛孔而成，其筛孔坚固不易变形，多用于高速旋 转粉碎机的筛板及药丸的筛选。编织筛是用一定机械强度的金属丝，或其他非金 属丝编织而成。尼龙丝对一般药物比较稳定，在制剂生产应用较多，但筛孔易变 形。 筛子孔径的规格有药典标准和工业标准，符合药典规定标准的筛叫药筛（也 称标准晒） 。药筛的孔径大小用筛号表示，即每平方厘米面积含有的筛孔数目， 用1cm长度上安排筛孔的数目表示筛号，见表2-1. 表2-1 中国药典标准筛规格 table2-1 specification of standard screen in china pharmacopoeia 药筛号 平均筛孔内径 药 粉 等 级 及 规 格 1号 200070 最粗粉 1号100%，3号95% 最细粉 6号100%，7号95% 及细粉 8号100%，9号95% 2号 85029 3号 35513 4号 2509.9 5号 1807.6 6号 1506.6 7号 1255.8 8号 904.6 9号 754.1 根据中国药典对颗粒剂粒度的要求选用2号筛。 2.2.3 混合(mixing) 混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。 混合操作以含量均匀一致 为目的。 大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器的旋转使物料进行整体和局 部移动而达到混合的目的。若组分间的比例量相差悬殊时，为了提高混合效果， 此时应采用“等量递增”混合法，即先将量大的药物先研细，然后取出一部分与 量小的药物约等量混合研匀，如此倍量的增加量大的药物直至混匀。 第 17 页 共 90 页 （1） 混合的机理概括起来有三种运动方式 【12】 ： 对流混合：固体粒子群在机械转动的作用下较大的位移时的总体混合。 剪切混合：粒子群内部力作用产生滑动面，破坏粒子群的团聚状态而进 行局部混合。 扩散混合：由于粒子的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而 进行的局部混合。 一般在混合开始阶段以对流和剪切混合为主导作用 ，随后扩散的混合作用 增加。 （2） 混合的影响因素 物料粉体性质的影响：物料粉体的性质如粒度分布、粒子形态、及表面 状态，粒子密度、堆密度、含水量、休止角、粘附性等都会影响混合。特别是粒 径、粒子形态、密度等在各个成分间存在显著差异时，混合过程中或混合后容易 发生离析现象而无法混合均匀。一般情况下，小粒径、大密度的颗粒的缝隙中往 下流动而影响均匀混合；球形颗粒容易流动而产生离析；当混合物料中有少量水 分时可有效的防止离析。一般说来，粒径影响最大，密度的影响在流态化操作中 比粒径更显著。 设备类型的影响：如混合机的形状、尺寸、转速等； 操作条件的影响: 如物料的填充量、装料方式、混合比等 为了达到均匀混合效果，以下一些问题，必须给予充分考虑； a 各组分的混合比例:等量递增法 ，打底套色法； b 各组分密度与粒度的影响：各组分密度差异较大时，应避免密度小者浮 于上面，密度大者沉于底部而不易混匀。 c 各组分的粘附性与带电性：有的药物粉末对混合器械具有粘附性，影响 混合也造成损失，一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸 附的应后加入。 d 含液体或易湿成分的混合：处方中含有液体组分时，可用处方中的其他 固体组分或吸收剂吸收该液体至不润湿为止。 e 形成低共熔混合物：有些药物按一定比例混合时，可形成低共熔混合物 而在室温条件下出现润湿和液化现象。 （3） 混合方式与设备 第 18 页 共 90 页 混合方式：搅拌混合、研磨混合、过筛混合 设备：容器旋转型混合机、容器固定型混合机 根据本设计中主药和所选辅料的特点，采用搅拌混合的方式。 2.2.4 制粒 (granulation) 制粒的目的不仅为了改善物料的流动性、 飞散性、 粘附性、 有利于计量准确、 保护生产环境等，而且必须保证颗粒的形状、大小均匀，外形美观等，因此制粒 工序就显得很重要了。 在医药中广泛应用的制粒方法可分为三大类，即湿法制粒、干法制粒、喷雾 制粒 【2】 。本设计采用湿法制粒。 湿法制粒是在药物粉末中加入液体粘合剂， 靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉 末聚结在一起而制备颗粒的方法。 由于湿法制粒的产物具有外形美观、 流动性好、 耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏 性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采用其它方法制粒。 （1）制粒机理 制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方 式，本制剂中主要有以下三种结合力：固体粒子间引力、粒子间固体桥、粒子间 机械镶嵌。 （2） 从液体架桥到固体架桥的过渡 在湿法制粒时产生的架桥液经干燥后固化，形成一定强度的颗粒。从液体架 桥到固体架桥的过渡主要有以下二种形式： 架桥液中被溶解的物质（包括可溶性粘合剂和药物）经干燥后析出结晶 而形成固体架桥。 高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒。干燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发 除去，残留的粘合剂固结成为固体架桥。 湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液， 靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚 结在一起而制备颗粒的方法。 湿法制成的颗粒经过表面润湿， 具有表面改质较好、 外形美观、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，故本设计采用湿法制粒。 2.2.5 干燥（drying） 干燥是利用热能使物料中的水分(或其他溶剂)汽化， 并利用气流或真空带走 第 19 页 共 90 页 汽化了的水分，从而获得干燥产品的操作。使水分汽化的加热方式有：热传导加 热、对流加热、热辐射加热、介电加热等，而在制剂中应用最普遍的是对流加热 干燥，简称对流干燥 【12】 。 干燥是颗粒剂生产中重要的单元操作，湿法制粒需干燥后再进行整粒。干燥 的目的是使物料便于加工、 运输、 贮存和使用， 保证药品的质量和提高其稳定性。 但并非干燥后水分含量越低越好，过分干燥容易产生静电，还应该根据情况适当 控制水分含量，大约在5%左右。 2.2.6 整粒 (coordinate) 制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分， 在干燥过程中发生粘结 成团，甚至结块，造成干颗粒的粒径过大，因此要通过整粒使干燥过程中结块、 粘结的颗粒分散开，以得到大小均匀且符合药典标准的药物颗粒。一般采用过筛 的方法进行整粒，所用筛孔要比制粒时的筛孔稍小一些。根据设计中物料特性和 中国药典 （2005）对颗粒剂粒度的要求，我采用 24 目钢丝筛过筛整粒 【2】 。 2.2.7 总混 (whole mixing) 本设计中，总混过程加入助流剂滑石粉，改善颗粒流动性的目的，便于分剂 量。总混设备为 gh 高效混合机，可使颗粒中的各成分达到均匀一致，因此能保 证药物的安全性和有效性。 2.2.8 质量检查 (quality inspection) 【1】 颗粒剂的质量检查，除主药含量外， 中国药典2005 年版还规定了粒度、 干燥失重、溶化性及重量差异等检查项目。 (1) 外观 颗粒应干燥,均匀,色泽一致,无吸潮,软化,结块,潮解等现象。 (2) 粒度 除另有规定外,一般取单剂量包装的颗粒剂 5 包或多剂量包装颗粒剂 1 包, 称重,置药筛内轻轻筛动3分钟,不能通过1号筛和能通过4号筛的颗粒和粉末总 和不得过 8%。 (3) 干燥失重 取供试品照药典法测定,除另有规定外,不得超过 2.0%。 (4) 溶化性 第 20 页 共 90 页 取供试颗粒剂10g,加热水200ml,搅拌5分钟,可溶性颗粒应全部溶化或可允 许有轻微混浊,但不得有焦屑等异物； 混悬型颗粒剂应能混悬均匀,泡腾性颗粒剂 应立即产生二氧化碳气体,并呈泡腾状。 (5) 装量差异 单剂量包装的颗粒剂,其装量差异限度应符合下表的规定： 表2-2 颗粒剂重量差异限度表 table2-2 weight diversity limit of granule 标示装量 装量差异限度（%） 1.0g或1.0g以下 10.0 1.0g以上至1.5g 8.0 1.5g以上至6.0g 7.0 6.0g以上 5.0 (6) 主要工艺过程化验的分析控制 详见颗粒剂化验分析控制表（见表 2-3） 表 2-3 颗粒剂化验分析控制表 table2-3 assay and control of granule 工序 质量控制点 质量控制项目 频次 粉碎 原辅料 异物 每批 粉碎过筛 细度、异物 每批 配料 投 料 品种、数量 1 次/班 制粒 颗 粒 粘合剂浓度、温度； 筛网；含量、水分 1 次/批.班 干燥 沸腾干燥 温度、滤袋 随时/班 包装 在包装品 装 盒 标 签 装 箱 数量、封品、瓶签、填充 数量、说明书、标签 内容、数量、使用记录 数量、装箱单、印刷内容 随时/班 随时/班 每批 每箱 （7）卫生学检查：符合要求。 2.2.9 包装 (casing) 第 21 页 共 90 页 包装是颗粒剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、 外包装、说明书等。gmp 对药物制剂包装的要求：禁止直接接触药物的容器与栓 塞带来杂物及微生物；充填和分包装工序中防止交叉污染（其他药品混入） ；禁 止包装作业中发生标志混淆；防止标志错误；标签与说明书之类标志材料应加强 管理；包装成品应该进行检验；包装工序应该作好记录（原始、准确、详细） 。 （1） 药品包装的作用 药品包装的作用可概括为以下几个方面： 药品的保护功能 药品在流通过程中受到气候环境性因素、生物性因素、机械性因素及社会性 因素的影响，均回影响药品的质量。 药品的使用方便与安全 为适应药品各种使用要求， 药品包装需携带服用方便， 可采用不同包装方式。 促进药品销售功能 药品的包装是传递信息的媒介，标签及说明书所标示的注册商标、品名、批 准文号、主要成分含量、装量、主治、用法、用量、禁忌、厂名、批号、有效期 等，使医疗部门及患者便于对症下药。 方便药品流通过程功能 药品有生产企业经贮运、装卸、批发、销售到患者的流通过程，包装起着重 要作用。如为方便贮运为目的的运输包装、集合包装；以保护药品为目的的防震 包装、隔热包装；以销售为目的的销售包装等。 （2）包装设计 药品包装中，药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和 造型，包装材料应具有稳定性、阻隔性能、结构性能和加工性，包装材料的选择 对药品的质量、有效期、包装形式、销售、成本等有重要影响。装潢主要是指标 签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为内包装、盒 包装、箱包装。 标签和说明书设计 标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品 批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。 第 22 页 共 90 页 根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标 签应色调鲜明， 字迹清晰， 易于辨别， 防止混淆； 说明书应印有药品的主要成分、 药理作用、毒副反应等。 内包装 目的：以防止水、湿、光、热、微生物、冲击诸多因素对药品的影响。 对于颗粒、粉末药物，以质量（容积）剂量的包装，现多采用袋装。其它包 装材料均是复合材料，它由玻璃纸聚酯膜（又称涤纶膜）镀铝与聚乙烯膜复合而 成，利用聚乙烯受热后的黏结性能完成的封固功能。 复合膜系指各种塑料与纸，金属或其它塑料通过黏合剂组合而形成的膜，其 厚度不大于 0.25mm. 复合袋系将复合膜通过热合的方法而制成的袋，按制袋形 式可分为三边封袋、中封袋、风琴袋、自立袋、拉链袋等。 本设计中的牛磺酸颗粒剂单包装均采用sp（strip packaging）复合膜,本品阻 隔性能好，有良好的密封性，能有效阻氧、防潮、避光、保香，延长内容物的保 质期,印刷精美。适用于包装颗粒剂、胶状、糊状及液状物质。药品包装用复合 膜、袋是含铝箔的复合材料。 图2-2 sp复合膜 fig2-2 sp composite membrane 根据颗粒大小及产品规格，包装袋定为52mm*55mm（lw） ，则每个包装袋需 复合膜面积为52*55=28.60cm 2,充填完毕后每袋厚度为6mm； 本设计的内包装采用三边封袋法，其包装步骤如下： a 在中转站领用颗粒，核对品名、批号、数量及生产日期、操作者； b 将电子天平接通电源预热后，将其校准； c 将分装机用75%的乙醇擦拭一遍，待其自然挥干； d 核对包装材料数量，应与备料/核料单一致，将颗粒加入到分装机的料斗 中，将塑料袋放到设备上相应的位置； 第 23 页 共 90 页 e 试运行2圈后，检查每袋重量及封口情况，全部合格后正式开机运行； f 开机后每隔三分钟检