慢性收缩性心力衰竭治疗建议-戴闺柱等.ppt

中华心血管病学会 中华心血管病杂志 戴闺柱等 慢性收缩性心力衰竭 治疗建议 心衰的治疗概念有了根本性的改变： l一向认为：慢性心肌衰竭是一不可逆的、 终末期过程 l目前的观点：慢性衰竭心肌结构和功能的 内源性缺陷，可以有真正的生物学的改善 Braunwald E, Bristow M. Circulation 2000 戴闺闺柱 血液动力学的变化血液动力学的变化 (CO(CO、LVEP)LVEP) 心衰临床症状的基础心衰临床症状的基础 心室重塑心室重塑 ( (心室结构、心室结构、功能的变化的变化) ) 心衰发生发展的基础心衰发生发展的基础 戴闺闺柱 心力衰竭的病理生理 是临床是临床“ “充血充血” ”症状的病理生理基础，症状的病理生理基础， 是心力衰竭的结果。是心力衰竭的结果。 血流动力学异常 肺淤血PWP 18mmHg 体循环 CVP 瘀血 12cm水柱 外周循环阻力 终末器官异常 中心弱泵 COCO LVEDPLVEDP 戴闺闺柱 心室重塑(心肌重塑) 是由于一系列复杂的分子和细胞机制导致心肌结构、 功能和表型的变化。 这些变化包括：这些变化包括： l心肌细胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表达 l心肌细胞外基质(ECM)量和组成的变化 临床表现为：临床表现为： l心肌肌重、心室容量的增加和心室形状的改变 (横径增加球状) Colucci ws 1998 戴闺闺柱 EFFECT OF THERAPY ON MORTALITY IN CHRONIC EFFECT OF THERAPY ON MORTALITY IN CHRONIC HEART FAILURE: LARGE CONTROLLED STUDIES HEART FAILURE: LARGE CONTROLLED STUDIES Improves mortalityImproves mortality in IHD and IDCMin IHD and IDCM Nitrates and hydralazineNitrates and hydralazine ACE inhibitors ACE inhibitors CarvedilolCarvedilol Bisoprolol (CIBIS II)Bisoprolol (CIBIS II) Metoprolol (MERIT-HF)Metoprolol (MERIT-HF) No effect onNo effect on mortalitymortality PrazosinePrazosine DigoxinDigoxin AmlodipineAmlodipine (PRAISE II)(PRAISE II) FelodipineFelodipine (V-HeFT III)(V-HeFT III) Increases mortality Increases mortality MilrinoneMilrinone AmrinoneAmrinone VesnarinoneVesnarinone DobutamineDobutamine EnoximoneEnoximone IbopamineIbopamine Prostaglandin derivativesProstaglandin derivatives FlosequinanFlosequinan XamoterolXamoterol NifedipineNifedipine MoxonidineMoxonidine IHD, ischaemic heart disease; IDCM, idiopathic dilated cardiomyopathy, IHD, ischaemic heart disease; IDCM, idiopathic dilated cardiomyopathy, ACE, angiotensin-converting enzyme, CIBIS, Cardiac Insufficiency BisoproloACE, angiotensin-converting enzyme, CIBIS, Cardiac Insufficiency Bisoprolo l Study; MERIT, Metoprolol Randomized Intervention Trial.l Study; MERIT, Metoprolol Randomized Intervention Trial.戴闺闺柱 Myocardial injury Activation of ANS, RAAS endothelin, AVP inflammatory cytokines oxidative stress Cardiac function Blockers of ACE aldo, adren, AT1, ETA, TNF-a, receptors Hypertrophy, remodeling, apoptosis Acute (adaptive) 戴闺闺柱 神经内分泌细胞因子系统的激活与 心肌重塑之间形成恶性循环 阻断神经内分泌细胞因子系统的激活 从而阻断恶性循环 是治疗心力衰竭的关键 戴闺闺柱 在过去的十年中，心力衰竭治疗的概念有 了根本性的转变，就是： 从短期的、血液动力学/药理学措施转 为长期的、修复性的策略，目的是有利地有利地 改变衰竭心脏的生物学性质改变衰竭心脏的生物学性质。 Bristow MR, Circulation, 2000 戴闺闺柱 已列为标准治疗或常规治疗的药物 1.利尿剂 2.ACE抑制剂 3.受体阻滞剂 4.地高辛 13联合应用，或14联合应用 戴闺闺柱 利尿剂 有液体滁留的全部心衰患者 ACE抑制剂 全部心衰患者，除非有禁忌症 受体阻滞剂 无液体滁留、病情稳定的全部心衰患者， 除非有禁忌症 地高辛 为缓 解症状时加用 戴闺闺柱 l迄今为止39个应用ACE抑制剂治疗心衰的临床试验： l8308例心衰，1361例死亡，不包括心肌梗死后患者。所有 入选患者均为慢性收缩性心力衰竭，EF3月时)则一致改善心功能，LVEF明显增加 l这种急性药理作用与长期治疗截然不同的效应被认 为是内源性心肌功能的“生物学效应”，而且是一种 时间依赖性生物学效应。 l人体研究和动物实验均表明心功能的改善是由于内 源性心肌细胞收缩功能的加强 戴闺闺柱 美托洛美托洛尔尔 提高提高扩张扩张 型心肌病的左心室射血分数型心肌病的左心室射血分数 *P0.05 * P0.0001 #P=0.013 ，与标准治疗比较 Hall SA, et al. J Am Coll Cardiol 1995;35:1154-1161 40 35 30 25 20 左心室 射血分数 () 标准治疗 美托洛尔 基线第一天第一月第三月 * * # 戴闺闺柱 l受体阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症”转而成为常 规治疗的一部分，就是因为走出了“短期”“药理学”治 疗的误区，认识到了长期治疗的“生物学效应”，这 也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据 ，即：修复性策略-改变衰竭心脏的生 物学性质。 戴闺闺柱 受体阻滞受体阻滞剂剂治疗心力衰竭心力衰竭 选择选择 性性 1 1 阻滞或全受体阻滞阻滞或全受体阻滞? ? 戴闺闺柱 l人体心肌细胞有三种肾上腺素能受体 1、2 和 a1 l正常人体左或右室，1与2受体之比为： 7080/2030% l衰竭心脏，由于1受体选择性下调，2受体占 3540%，a1受体上调，因而最后 衰竭心脏 1 : 2 : a1受体之比约为2 : 1 : 1 戴闺闺柱 l慢性心力衰竭时，肾上腺素能受体通路的持续激活 对心脏有害 l人体衰竭心脏去甲肾上腺素(NE)的浓度已足以产生 心肌细胞的损伤 l人体衰竭心脏由于NE持续释放增加和再摄取减少 使心肌组织贮藏的NE耗竭，导致心肌固定的暴露 于致心脏毒性的NE水平 戴闺闺柱 lNE刺激心肌细胞肥大和胚胎基因再表达 lNE刺激成纤维细胞DNA和蛋白质合成 lNE通过1受体产生心肌细胞凋亡 l2受体激活对心肌细胞凋亡反可能起保护作用 体外试验 Cummunnal C等, Circulation 2000 戴闺闺柱 l过度表达人体1受体，Gas蛋白的转基因小鼠模型， 产生显著的心肌病表型，最终心腔扩大,收缩功能障 碍。慢性受体阻滞，可防止心肌病的发展 l过度表达人体2受体的转基因小鼠与其它心肌病遗传 模型交配的交叉模型使心肌重塑和心力衰竭加速 l健康动物仅有轻度1受体过度表达者，就可引起心 肌肥厚和心力衰竭 戴闺闺柱 l2受体必需有很多倍的表达增加，才能对野生型小 鼠的心肌有不良作用。 l某些心衰动物模型的实验研究提示，2受体的过度 表达，有时反可缓解心肌病 Ligett SBLigett SB等等, Circulation 2000, Circulation 2000 la1受体的过度表达，虽可引起显著的心肌肥厚，但 未见心衰或生存时间缩短的报道 Dorn GWDorn GW等等, 1999, 1999 Milano CAMilano CA等等, 1994, 1994 戴闺闺柱 Biological Response Mediated by Adrenergic Receptors in the Human Heart Biological ResponseReceptors Mediated Cardiac myocyte growth1, 2, a1 Positive inotropic response1, 2, a1 (minimal) Positive chronotropic response1, 2 Myocyte toxicity1, 2 ( ? 1 ) Myocyte apoptosis1 Bristow MR 2000 戴闺闺柱 研究研究资资料已充分表明：料已充分表明： l慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重塑 l1受体信号转导的致病性明显大于2 、a1受体 。 1受体通路是最主要的心脏毒性通路 l这就是受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础 戴闺闺柱 l非选择性1和2受体阻滞剂，如普奈洛尔。由于抑制 心肌同时伴有外周阻力增加使心输出量显著减少， 耐受性较差。 l选择性1受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔。美托 洛尔1/2选择性约75倍；比索洛尔约120倍。此类制 剂因2受体支持心肌和扩张外周血管的作用仍被保留， 因而耐受性较好。 有三有三类类受体阻滞受体阻滞剂剂 戴闺闺柱 l非选择性、a1受体阻滞剂，如卡维地洛，布辛洛 尔。卡维地洛1/2选择性约7倍；1/a1选择性约 23倍，具有中度血管扩张作用。起始治疗或加量 时，易有体位性低血压，多为自限性，或减少利尿 剂的剂量即可解决。 布辛洛尔是一完全的非选择性受体阻滞剂，1/2约 1.4 : 1，在人体心肌无内源性拟交感胺作用，具 较弱的扩血管作用。与其它阻滞剂比较，布辛洛 尔使激活的受体失活的拮抗作用较弱。 戴闺闺柱 l衰竭心脏肾上腺素能活性增加的主要来源是: 心脏神经元衍生的去甲肾上腺素 lNE是一种1选择性激动剂 NE对人的1受体的选择性为2受体的20倍 为a1受体的10倍 l衰竭心脏 1/ 2 / a1 约2 : 1 : 1 因而：因而： l1肾上腺素能受体通路是最主要的心脏毒性通路 l治疗心衰的有益效应是1肾上腺素能受体拮抗的 一类效应(class effect) 戴闺闺柱 ln=10135，22个随机对照试验 (不包括COPERNICUS和BEST) l总死亡率的危险比：0.65 ( 95% Cl 0.530.80 ) l一致降低心衰病人的猝死率 MERIT-HF 41%(P=0.002) CIBIS II 44%(P=0.001) 阻滞阻滞剂剂治治疗疗心力衰竭心力衰竭荟荟萃分析萃分析 (Brophy JM(Brophy JM等等Ann Intern Med 2001)Ann Intern Med 2001) 戴闺闺柱 P=0.001P=0.04P=0.0001P=0.0001P=0.0002P=0.001 3.2% 7.8% 1.7% 3.8% 11.8% 17.3% 3.6% 6.3% 7.2% 10.8% 3.9% 6.6% US 卡维地洛 (n=1014) CIBIS-II (n=2647) MERIT-HF (n=3991) 总死亡率猝死率总死亡率猝死率 卡维地洛安慰剂比索洛尔美托洛尔 总死亡率猝死率 阻滞剂对 心力衰竭患者总死亡率和 猝死率的影响 戴闺闺柱 NYHA 分级与死亡形式 * One case unclassified 死亡率 n=103 NYHA II 其其他他 24% 24% 心力衰竭 12% 猝猝死死 64%64% 其其他他15%15% 死亡率 n=232* NYHA III 心力衰竭 26% 猝猝死死 59%59% 死亡率 n=27 NYHA IV 其其他他 11% 11% 心力衰竭 56% 猝猝死死 33%33% 戴闺闺柱 心力衰竭 26% l防止、延缓和逆转心肌重塑：临床试验表明长期 应用阻滞剂412月后能降低心室肌重、容量、 改善心室形状 l抗心律失常作用：阻滞剂一致的降低心衰病人的 猝死率 l抗心肌缺血作用：阻滞剂早已列为冠心病二级预 防的药物 阻滞阻滞剂剂治治疗疗心衰的有利作用心衰的有利作用 戴闺闺柱 Interactions between betablockers and promoters of congestive heart failure and arrhythmias in CHF Sympathetic tone Betablocker Endothelin-1 QT-dispersion Renin Insulin sensitivity? TNFa Interleukin-6 Oxidative stress Apoptosis 戴闺闺柱 临床试验结 果分析 轻、中度心力衰竭 安慰剂组平均总死亡率 年死亡率射血分数下降 MERIT-HF11.0%0.2834% (P=0.006) (n=3991) CIBIS II13.3%0.2834% (P0.0004) (n=2647) US卡维地洛10.0%35%65% (P=0.0001) (n=1094) 戴闺闺柱 l争论的焦点： 4个US试验中有3个未达到一级终点。 虽然死亡率有显著的统计学差异，但随访时间 较短；死亡人数较少(n=53)；以及死亡率并非 事先设定的一级或二级终点，因而认为死亡率 下降的数据并非结论性的。 对于US卡维地洛试验 数据解释的争论 戴闺闺柱 l1997年FDA最后批准卡维地洛作为延迟心衰进程； 降低死亡和患病率复合危险的药物。 lFDA决定是基于以下的事实：即Mild Heart Failure 试验达到了延迟心衰进展的一级终点：全部4个US 试验和ANZ试验均达到了预定的二级终点，即死亡 和心血管住院的复合危险性。 戴闺闺柱 安慰剂组平均总死亡率猝死率 治疗1年减 少 年死亡率 LVEF 降低降低1例死亡需 治 疗的病人数 COPERNICUS19.7%19.8%35%15 (N=2289) (P=0.0014) MERIT-HF亚组19.1%19%39%45%13 (n=795)(P=0.0086)(P=0.024) CIBIS亚组16.7%20%31% (n=752) 临床试验结 果分析 重度心力衰竭 戴闺闺柱 l阻滞剂长期治疗心衰的效应与短期治疗的负性肌力作用截然 不同： 治疗3月，一致改善收缩功能，LVEF增加 治疗412月，能逆转心肌重塑(心肌肌重减轻；心室形状 趋向正常) l选择性1阻滞剂和非选择性/a阻滞剂逆转心室重塑作用相似 l这种时间依赖性的阻滞剂治疗心衰的生物学效应是由于内源 性心肌功能的改善，是Beta1阻滞的一类效应(Class effect) 临床试验结 果分析 戴闺闺柱 l入选2708例，NYHA III、IV级患者。黑人占23% l安慰剂组年死亡率17%，高于MERIT-HF(11.0%) CIBIS II(13. 3%)，与COPERNICUS(19.7%)相近 lNYHA IV级的安慰剂组年死亡率28%，显著高于 COPERNICUS l提示BEST试验对象是较重的进行性心衰患者 BEST试验 戴闺闺柱 BEST试验结 果 l总死亡率无显著降低，10% (P=0.13) l二级终点： 心血管死亡率降低14% (P=0.04) 因心衰恶化的住院率降低22% (P=0.001) l亚组分析： 非黑人患者，总死亡率18% (P=0.001) NYHA III级，死亡率有降低趋势，13% (P=0.06) l三个问题：种族差异，对进行性心衰患者的疗效， 布新洛尔的药理特性 戴闺闺柱 lUS卡维地洛尔试验和COPERNICUS试验中， 黑人和非黑人患者同样有效 BEST试验的结果可能是偶然性 (Yancy, 2001) l1受体多态性的机率有种族差异 (Moore JD, 1999) 因而不能排除这种可能 种族差异 戴闺闺柱 对进行性心衰患者的疗效 lBEST试验中，布新洛尔能显著降低血NE水平 l入选时心室受损较重的黑人患者，血NE水平大幅度 降低，却有最坏的结果 (危险比1.77，95% CI=0.891.53，P=0.27) l入选时心室受损较轻的非黑人患者，血NE水平仅轻 度降低，却有较好的效益 (危险比0.82，95% CI=0.700.96，P=0.01) 戴闺闺柱 对进行性心衰患者的疗效 l血NE水平的降低能反映抗交感效益 l提示过度强大的抗交感效应对大多数 NYHA IV级患者需要肾上腺素能支持 者可能起有害作用 l这类患者存活心肌细胞太少，不大可 能对治疗起反应 戴闺闺柱 布新洛尔的药理特性 l布新洛尔有很强的2阻滞和微弱的a1阻滞作用 l2受体存在于突触前交感神经，激活后增加NE释放， 因而布新洛尔有独特的“溶交感”(Sympatholytic)作用 l不同于受体阻滞，“溶交感”作用使衰竭心脏不可逆地 丧失了肾上腺素能的支持 lBEST试验入选的大部分是进行性心衰患者，很可能是 布新洛尔强大的“溶交感”作用对这类患者不利 戴闺闺柱 lMOXCON试验： 中枢作用的“溶交感”制剂 - Moxonidine， 降低血NE作用更甚于布新洛尔。 结果： Moxonidine组死亡率增加50以上， 试验被迫提前中止。(Coats AJS, 1999) l卡维地洛尔不同于布新洛尔，在体内并不减少NE 释放，可能与其阻滞a2受体有关 (Kurz T等，Circulation 2001) 戴闺闺柱 lCOPEPNICUS试验入选对象是经过治疗能得到代偿 的病人，亦就是还有收缩储备者 l综合BEST和COPEPNICUS试验的结果目前还不能 将受体阻滞剂扩大应用于“失代偿”的NYHA IV级 患者 戴闺闺柱 Braunwald E: l阻滞剂成功地用于心衰后，是否可以认为以往的 认识:“肾上腺素能神经支持衰竭的心脏”，已有了 180度的转变？事实并不尽然。临床试验中，阻 滞剂必须从极小量开始；谨慎而缓慢地增加剂量， 就是为了避免过快地撤除肾上腺素能的支持而使 心衰恶化。 戴闺闺柱 l荟萃分析：19项试验：2279例心衰患者，比较美托 洛尔与卡维地洛治疗前后LVEF的变化。 l结果：卡维地洛增加LVEF优于美托洛尔； 美托洛尔改善最大运动耐量优于卡维地洛 l结论：卡维地洛改善心功能优于美托洛尔 LVEF的比较 戴闺闺柱 l入选对象包括不同的人群，不同的药物剂量，不同长短 的疗程，测量LVEF的方法也不相同，很难加以比较 lLVEF增加是否有益，取决于其来源和机制： 正性肌力药，扩血管剂均使LVEF，却增加死亡率 只有来源于内源性心肌功能改善的LVEF增加，才真正有益， 直接比较美托洛尔与卡维地洛，二种药物对LVEDV程度 相似 lLVEF是一临床替代指标：远不及临床事件降低的硬指 标重要 争 议 戴闺闺柱 l1肾上腺素能受体信号传递是最主要的心脏毒性通路 l阻滞1受体是阻滞剂的一类效应 l选择性1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性/a 阻滞剂卡维地洛，无论是在逆转心室重塑或降低死亡 的危险性方面，均同样有效 结 论 戴闺闺柱 l可能有益于心功能的改善(LVEF) l2阻滞的“溶交感”作用可能不利于进行性心衰患者 上述差别是否有临床意义，是否会影响到临床 终点-死亡率，从各自安慰剂对照的临床试验 的比较或很多试验的荟萃分析均不能定论 直接比较的COMET(Carvedilol and Metoprolol European Trial)试验正进行中 1阻滞2、a1 阻滞-全受体阻滞是否更好？ 戴闺闺柱 l选择性1阻滞剂美托洛尔、比索洛尔和非选择性/a 阻滞剂均可用于治疗心力衰竭 目前的重点： l将循证医学的结论应用于临床实践， 将阻滞剂尽可能