KRAS野生型的转移性结直肠癌的一线治疗探讨.ppt

KRASKRAS野生型的转移性结直肠癌野生型的转移性结直肠癌 一线治疗探讨一线治疗探讨 中山大学肿瘤防治中心内科中山大学肿瘤防治中心内科 王志强王志强 概要概要 病例介绍：病例介绍：KRASKRAS野生型的转移性结直肠癌患者野生型的转移性结直肠癌患者 贝伐珠单抗和西妥昔单抗的临床研究数据贝伐珠单抗和西妥昔单抗的临床研究数据 KRASKRAS野生型患者的最佳一线治疗是什么？野生型患者的最佳一线治疗是什么？ 正在进行的临床研究正在进行的临床研究 存在问题存在问题 病例（一） 患者男性，52岁 2005-11-20行乙状结肠癌根治术，术后病理为腺癌 级，分期：pT4N2M0 IIIB期 患者术后接受XELOX方案辅助化疗 8 程，此后定期 随访 病例（一） 2009-5-7 疾病进展，CT发现多发肝转移，1.2- 6.0cm，无肝外转移。PS=1，实验室检查基本正常 。KRAS野生型 Figure modified from Nordlinger, et al. Ann Oncol 2009 转移性结直肠癌的一线治疗 初始可切除 根治性手术 围手术期化疗+手术 潜在可切除 争取根治性手术 化疗靶向治疗 不可切除 延长生存 提高生活质量 化疗靶向治疗 患者评估 治疗目标 治疗策略 转移性结直肠癌治疗策略 病例一：结直肠癌仅有肝转移病例一：结直肠癌仅有肝转移 各种方法治疗结直肠癌肝转移的生存情况各种方法治疗结直肠癌肝转移的生存情况 Stangl R et al. Lancet 1994;343:1405-10 结直肠癌肝转移手术切除后的生存情况结直肠癌肝转移手术切除后的生存情况 Paul Brousse Hospital ：710 patients (Apr 1988Dec 2003) Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:644658 可切除: n=535 初始不可切除: n= 205 92% 49% 31% 67% p0.0001 90% 30% 46% 18% Time (years) 20 40 60 80 100 012345678910 Survival (%) 0 结直肠癌肝转移手术切除显著延长总生存期结直肠癌肝转移手术切除显著延长总生存期 70% of population included Patient status Median OS (mo) 5-year OS rate (%) Resected65.355.0 Non- resected 26.719.5 HR0.35 Time (months) 0 122436486072 20 40 60 80 100 OS (%) Landmark No liver resection Liver resection 0 Error bars represent 95% CIs Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:36773683 新辅助化疗的缓解率与转移灶的切除率新辅助化疗的缓解率与转移灶的切除率 密切相关密切相关 未经选择的有不可切除转移 的患者（II期及III期研究） (实线) (r=0.74; p0.001) 经选择的仅有不可切除的肝转 移的患者 (r=0.96; p=0.002) 未经选择的有不可切除转移的 患者（III期研究） (虚线) (r=0.67; p=0.024) Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:13111319 缓解率 .9.8.7.6.5.4.3 切除率 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 一线治疗方案的选择一线治疗方案的选择 1.1. FOLFOX/XELOXFOLFOX/XELOX+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 2.2. FOLFIRI/XELIRIFOLFIRI/XELIRI+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 3.3. FOLFOX FOLFOX + + 西妥昔单抗西妥昔单抗 4.4. XELOX XELOX + + 西妥昔单抗西妥昔单抗 5.5.FOLFIRI/XELIRIFOLFIRI/XELIRI + + 西妥昔单抗西妥昔单抗 6.6.FOLFOXILIFOLFOXILI 贝伐单抗和西妥昔单抗的临床研究数据贝伐单抗和西妥昔单抗的临床研究数据 NO16966NO16966研究中，贝伐单抗并未提高化研究中，贝伐单抗并未提高化 疗有效率疗有效率 Chemo + placebo Chemo + bev FOLFOX + placebo FOLFOX + bev XELOX + placebo XELOX + bev Investigat or report 49%47%50%47%48%46% p=0.90p=0.88p=0.91 Independe nt Review Committe e data 38%38%36%38%39%37% p=0.99p=0.49p=0.48 NO16966 response rates NO16966研究亚组分析表明，贝伐单 抗并未显著提高肝转移瘤切除率 6.3 4.9 Patients (%) XELOX/FOLFOX4 + bevacizumab n=699 XELOX/FOLFOX4 n=701 20 15 10 5 0 XELOX/FOLFOX4 + bevacizumab XELOX/FOLFOX4 Patients (%) 20 15 10 5 0 p=NS 11.5 12.3 p=NS R0 resection rates in LLD R0 resection rates in ITT Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15):Abstract No. 4022 p0.0001p=0.0027p=0.015 40 50 34 5757 59 KRASKRAS野生型患者应用西妥昔单抗可提高化野生型患者应用西妥昔单抗可提高化 疗的有效率疗的有效率 Van Cutsem E, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 281); Bokemeyer C, et al. ASCO GI 2010 (Abstract No. 428); Maughan T, et al. ECCO-ESMO 2009 (Abstract No. 6LBA) 靶向治疗联合化疗治疗后肝转移瘤切除靶向治疗联合化疗治疗后肝转移瘤切除 率的比较率的比较 Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009 Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663671 Saltz LB et al. J Clin Oncol 2008 FOLFOX + ERBITUX FOLFOX FOLFIRI + ERBITUX FOLFIRI FOLFOX/XELOX + bevacizumab FOLFOX/XELOX NO16966 LLDCRYSTAL LLDOPUS KRAS wt 02468101214 p=NS Patients (%) 9.8 4.1 9.8 4.5 12.3 11.6 CELIMCELIM临床试验临床试验- -设计设计 Adjuvant therapy for 6 cycles (same schedule as pre-operatively)R Patients with technically unresectable/ 5 liver metastases without extrahepatic disease ERBITUX + FOLFOX (n=54) 8 cycles (4 months) Technically resectable Primary endpoint: Response rate 4 further treatment cycles RESECTION ERBITUX + FOLFIRI (n=54) Technically unresectable Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847 CRYSTAL Wild-type n RR (%)RR: Liver metastases (%) FOLFIRI+ERBITUX1725977 (n=35) FOLFIRI1764350 (n=32) CELIMCELIM临床试验临床试验- -有效率有效率 KRASKRASEGFREGFR wild-typemutantIHC +IHC (n=67)(n=27)(n=77)(n=29) CR/PR70%41%60%69% 95% CI5881%2261%4871%4985% OR 3.42 (1.358.66) p0.01 OR 0.67 (0.271.66) p=0.38 Responses confirmed by 2nd CT scan according to RECIST or by resection Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847 FOLFOX6 +FOLFIRI +All ERBITUXERBITUXPatients (n=53) (%)(n=53) (%)(n=106) (%) R0 resections383034 R1-resect / Resect + RFA285 RFA968 R0 / R1 resect. / RFA494346 CELIMCELIM临床试验的切除率临床试验的切除率 Folprecht G, et al. Lancet Oncol 2010;11:3847 三药方案的有效率和切除率三药方案的有效率和切除率 FOLFIRIFOLFOXIRI Response rate R0 resection rate (liver-limited disease) FOLFIRIFOLFOXIRI Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007;25:16701676 Patients (%) Patients (%) GONO study p0.0001p=0.017 34.0 60.0 12.0 36.0 病例二：不可切除的转移性结直肠癌病例二：不可切除的转移性结直肠癌 一线治疗方案的选择一线治疗方案的选择 1.1. FOLFOX/XELOXFOLFOX/XELOX+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 2.2. FOLFIRI/XELIRIFOLFIRI/XELIRI+ + 贝伐珠单抗贝伐珠单抗 3.3. FOLFOX FOLFOX + + 西妥昔单抗西妥昔单抗 4.4. XELOX XELOX + + 西妥昔单抗西妥昔单抗 5.5.FOLFIRI/XELIRIFOLFIRI/XELIRI + + 西妥昔单抗西妥昔单抗 贝伐珠单抗在贝伐珠单抗在IIIIII期随机试验中的疗效期随机试验中的疗效 治疗方案n 中位 PFS (月) 中位OS (月) RR (%) FOLFOX/CAPOX 贝伐珠单抗1 1,4009.4 vs 8 HR=0.83 21.3 vs 19.8 HR=0.89 38 vs 38 IFL 贝伐珠单抗281310.6 vs 6.2 HR=0.54 20.3 vs 15.6 HR=0.66 45 vs 35 5-FU/LV 贝伐珠单抗3 (汇聚分析) 2418.8 vs 5.6 HR=0.63 17.9 vs 14.6 HR=0.74 34 vs 24 卡培他滨 贝伐珠单抗43138.7 vs 5.7 HR=0.63 18.9 vs 18.9 HR=0.88 56 vs 43 1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Hurwitz, et al. NEJM 2004 3. Kabbinavar, et al. JCO 2005; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010 NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果 OS HR (95% CI) 一线0.79 (0.690.96) Welch, et al. Ann Oncol 2009 结论：当晚期结直肠患者接受一线以氟尿嘧啶为基础的化疗方案治 疗时，联合贝伐珠单抗显著延长生存 1. Van Cutsem, et al. Ann Oncol 2009; 2. Kozloff, et al. Oncologist 2009 贝伐珠单抗 + FOLFIRI 30 25 20 15 10 5 0 中位 OS (月) 总体 n=1,914 贝伐珠单抗 + FOLFOX 贝伐珠单抗 + CAPOX 22.722.9 23.7 22.9 25.9 24.4 23.0 23.6 First-BEAT1 BRiTE2 n=1,953n=503n=279n=552 n=1,093n=346n=94 贝伐珠单抗：贝伐珠单抗：First-BEATFirst-BEAT和和BRiTEBRiTE EGFREGFR抑制剂在随机抑制剂在随机III III期研究中的期研究中的 疗效（仅用于疗效（仅用于KRASKRAS野生型患者）野生型患者） 治疗方案 中位PFS (月) 中位OS (月) RR (%) CRYSTAL1 (FOLFIRI 西妥昔单抗) 9.9 vs 8.7 HR=0.68 23.5 vs 20.0 HR=0.80 59 vs 43 COIN2 (FOLFOX/XELOX 西妥昔单抗) 8.6 vs 8.6 HR=0.96 17.0 vs 17.9 HR=1.04 64 vs 57 PRIME3 (FOLFOX 帕尼单抗) 9.6 vs 8.0 HR=0.80 23.9 vs 19.7 HR=0.80 55 vs 48 1. Van Cutsem, et al. NEJM 2009; 2. Grothey. JCO 2010; 3. Douillard, et al. JCO 2010 NB:金色字体为具有显著统计学意义的结果 COINCOIN研究：安全性分析研究：安全性分析 西妥昔单抗可显著增加非血液性毒性和西妥昔单抗可显著增加非血液性毒性和3 3或或 4 4级腹泻的发生率级腹泻的发生率 l l FOLFOX, 13% vs 6%, p0.05FOLFOX, 13% vs 6%, p0.05 l l CAPOX, 25% vs 15%, p0.05CAPOX, 25% vs 15%, p0.05 在试验期间，对卡培他滨进行了减量（由在试验期间，对卡培他滨进行了减量（由 1,000mg/m1,000mg/m 2 2 减至减至 850mg/m850mg/m 2 2 bid bid） Adams, et al. Br J Cancer 2009 COIN:COIN: 治疗期间化疗剂量强度治疗期间化疗剂量强度 治疗组疗组之间间化疗剂疗剂量降低幅度存在显显著的不均衡1 FOLFOX组组接受治疗疗的时间较时间较XELOX组组延长长1个月左右 (p0.001)2 1Adams et al, BJC 2009;100:251258; 2Maughan T, et al. (ASCO-GI 2010 Abstract No. 124) Oxal reduced Any delay Capec reduced cetuximab reduced Change in dose intensity (%) p0.001p0.001p0.001 Oxal reduced Any delay 5-FU reduced cetuximab reduced p=0.21p=0.73p=0.29 Change in dose intensity (%) NORDIC VII NORDIC VII 研究设计研究设计 FLOX (n=156) KRAS WT=97 FLOX intermittently plus continuous cetuximab(n=184) KRAS WT=109 FLOX plus cetuximab until disease progression(n=194) KRAS WT=97 初治的转移性结直肠癌 (n=566) l 主要研究终点 PFS l 次要研究终点 ORR, OS, QoL, Safety Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20) NORDIC VII NORDIC VII 研究结果研究结果 Time (months) OS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 B vs A: HR=1.14; p=0.66 C vs A: HR=1.08; p=0.67 KRAS WT A (no cet); OS: 22.0 B (cet); OS: 20.1 C (cet); OS: 21.4 PFS estimate Time (months) A (no cet) B (cet) 0 6 12 1824 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 KRAS WT HR=1.07 p=0.66 7.98.7 Tveit, et al. ESMO 2010 (Abstract LBA20) 012243648 临床前数据临床前数据 不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用奥沙利铂联合不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用奥沙利铂联合 西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况 Balin-Gauthier, D., Cancer Chemotherapy and Pharmacology,2006,57, 709718. Prewett et al. Clinical Cancer Research, 2002,8, 9941003 不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用伊立替康联合不同结肠癌细胞系移植瘤模型中应用伊立替康联合 西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况西妥昔单抗后的肿瘤体积的变化情况 耐伊立替康裸鼠移植瘤模型中应用单药伊立替康、耐伊立替康裸鼠移植瘤模型中应用单药伊立替康、 西妥昔单抗和伊立替康联合西妥昔单抗的疗效西妥昔单抗和伊立替康联合西妥昔单抗的疗效 10200304050day10200304050day Tumor Volume(mm3) Tumor Volume(mm3) Prewett et al. Clinical Cancer Research, 2002,8, 9941003 OS (月)PFS (月)ORR (%) 一线治疗 FOLFIRI FOLFIRI + 西妥昔单抗 20.0 23.5 HR=0.80 p=0.009 8.4 9.9 HR=0.70 p=0.0012 40 57* p0.001 FOLFOX/XELOX FOLFOX/CAPOX + 西妥昔单抗 17.9 17.0 HR=1.04 p=0.68 8.6 8.6 HR=0.96 p=0.60 57 64* p=0.049 FOLFOX FOLFOX + 帕尼单抗 19.7 23.9 HR=0.83 p=0.072 8.0 9.6 HR=0.80 p=0.02 48 55 p=0.068 二线治疗 FOLFIRI FOLFIRI + 帕尼单抗 12.5 14.5 HR=0.85 p=0.12 3.9 5.9 HR=0.73 p=0.004 10 35 p0.0001 解救治疗 (单药) BSC 西妥昔单抗 4.8 9.5 HR=0.55 p0.001 1.9 3.7 HR=0.40 p0.001 0 13 p0.0001 BSC 帕尼单抗 7.6 8.1 HR=0.99 NS 1.7 2.8 HR=0.45 p0.001 0 17 p0.0001 Grothey. JCO 2010BSC = 最佳支持治疗；NS = 无显著性意义 EGFREGFR单抗治疗结直肠癌：未来的发展方向单抗治疗结直肠癌：未来的发展方向 “EGFREGFR单抗作为解救治疗或单药治疗时，单抗作为解救治疗或单药治疗时， 与作为一线或二线治疗相比，其获益（以与作为一线或二线治疗相比，其获益（以 PFSPFS的风险比作为评价指标）更佳的风险比作为评价指标）更佳因此，因此， 在以尽可能延长患者生命和维持生活质量为在以尽可能延长患者生命和维持生活质量为 目标的姑息性治疗中，目标的姑息性治疗中，EGFREGFR单抗可在二线治单抗可在二线治 疗之后应用。疗之后应用。” “由于由于EGFREGFR单抗可提高化疗有效率，因此对单抗可提高化疗有效率，因此对 于需要尽快缩小肿瘤以争取手术切除或缓解于需要尽快缩小肿瘤以争取手术切除或缓解 症状的症状的KRASKRAS野生型转移性结直肠癌患者，野生型转移性结直肠癌患者， EGFREGFR单抗可作为一线治疗选择。单抗可作为一线治疗选择。” Grothey. JCO 2010 正在进行的贝伐珠单抗对比正在进行的贝伐珠单抗对比EGFREGFR 抑制剂的临床试验抑制剂的临床试验 正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或西妥昔单抗治正在进行中的临床试验：贝伐珠单抗或西妥昔单抗治 疗疗KRASKRAS野生型结直肠癌野生型结直肠癌 （CALGB-C80405CALGB-C80405） 前瞻性、随机化、前瞻性、随机化、I