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硝酸酯类基础与临床 心内科 1 心脏的血供和氧供 心肌血流量心肌血流量 心肌耗氧量心肌耗氧量 心输出量心输出量 的的4%4% 供应心肌供应心肌 静息时心肌静息时心肌 耗氧量占总耗氧量占总 耗氧量的耗氧量的 12%12% 2 冠状动脉储备 心肌血流心肌血流 量增加量增加4 4倍倍 以满足心肌以满足心肌 氧耗的需要氧耗的需要 3 心肌的氧供和氧耗 O2O2 O2 O2O2 O2O2 O2 O2O 2 O2 O2 O2 O2 O2O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2O2 O2O2 O2 O2 O2 O2 O2 O2O2 O2 supply O2 demand 4 药物治疗的目标 动脉扩张动脉扩张 降低动脉阻力降低动脉阻力 降低后负荷降低后负荷 降低交感张力降低交感张力 降低心率和心肌收缩力降低心率和心肌收缩力 减少心脏做功减少心脏做功 左心室右心室 扩张冠状动脉扩张冠状动脉 改善冠状动脉改善冠状动脉 血供血供 静脉扩张静脉扩张 减少静脉回流减少静脉回流 降低前负荷降低前负荷 5 历 史 硝酸酯类为抗心肌缺血常用药。 用于治疗心绞痛已近一个半世纪的 历史。 6 硝酸酯类药物的发展 1846年硝酸甘油由Sobreto合成，到目前 已使用140余年。大约100年前，舌下含化硝酸 甘油被确定为缓解心绞痛的标准用药，并认为 本药也能有效地用来预防心绞痛发作。 同时 也注意到了本药可能引起严重头痛。 7 硝酸酯疗法的历史 1846年 合成硝酸甘油，用作炸药 1867年 亚硝酸异戊酯用于缓解心绞痛 发作 1879年 硝酸甘油用于缓解心绞痛发作 1950年 增加了用于预防心绞痛发作 1970年 用于新的适应症：心力衰竭、 心肌梗死 8 1980 年 发现硝酸酯新的药理作用 ：1. 抑制血小板聚集。2.改善血粘度 3. 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常 4. 抑制血管平滑肌增生 1987 年 发现硝酸酯细胞水平的作 用机理：硝酸酯是NO的前体药物硝酸酯 所产生NO能替代EDRF 9 泡沫细胞 脂质条纹 中层受损粥样斑块 纤维斑块 继发损伤/破裂 内皮损害 first decadeThird decadeForth decade Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374. 冠脉疾病机理 10 Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7. 中层 T淋巴细胞 巨噬细胞 泡沫细胞（组织因子） “激活的” 内膜平滑肌细胞 (HLA-DR+) 正常平滑肌细胞 纤维帽 内膜 脂核 管腔 粥样斑块的解剖 11 增厚的内膜 管腔 脂质沉积 12 内皮细胞:产生 NO Platelets cGMP Vascular smooth muscle cell NO NOSC L-arginine L-NMMA - NOSiNO sGC GTP cGMP Relaxation 内皮细胞 13 Smooth muscle cell Endothelial cell 硝酸酯+ -SH NO 不能产生NO Guanylyl cyclase cGMP Ca2+Relaxation Stimulation 血 管 内 皮 破 坏 作用机制 14 药理作用 硝酸酯类对各种平滑肌均有舒张作用，但对 血管平滑肌作用最强。不同的硝酸酯类的作用 强度不同，对不同的血管作用敏感性也不同。 例：硝酸甘油 对静脉最敏感减少回心血容量与心脏的前负荷 对较大动脉如心外膜冠状动脉次之改善心外膜缺血 较高浓度能舒张外周血管与心肌阻力血管 15 硝酸酯类对心率与心肌收缩力无直接作用。 其间接作用受许多因素影响。 例：硝酸甘油 其能减少回心血量，对正常心脏能减少心排出量，对左室充 盈压高的患者，特别是衰竭的心脏则能通过增强心肌收缩力 与减轻心脏的前负荷与后负荷而增加心排出量。其在降低血 压时，一般能反射性地加快心率。但在心衰患者，因压力感 受器反应性减弱，且心衰时心率已经加快，不易表现出硝甘 反射性加快心率的作用。硝甘对缺血心肌膜电位有稳定作用 ，能提高室颤阈，阻止折返，改善房室传导，有利于防治心 律失常。 药理作用 16 作用机制 一.降低心肌耗氧量 1.舒张静脉，降低前负荷：硝酸酯类选择性舒张静脉，增 加静脉容量，减少回心血量，缩小心脏容积，降低室壁张 力，因而降低心肌耗氧量。 2.舒张动脉，降低后负荷：硝酸酯类能舒张动脉，降低心 脏射血阻抗即心室的后负荷，使左室压降低，室壁压力降 低，与舒张静脉，降低前负荷共同导致心肌耗氧量降低。 硝酸酯类既降低前负荷，又降低后负荷，能减轻心脏 负担，是其治疗充血性心力衰竭的作用基础。 17 二.舒张冠脉，解除痉挛，改善心内膜下供血 硝酸酯类能舒张较大的冠状动脉与直径大于100微米的小冠脉。较 大的冠脉在心外膜，如因冠脉痉挛或堵塞诱发心肌缺血，舒张较大的 冠脉可解除痉挛，缓解心肌缺血。由于心脏血管分布与冠脉血流的特 点，心肌氧分压从心外膜到心内膜呈梯度下降，故心肌缺血常发生于 心内膜下。静注硝甘后，未增加冠脉血流量，但心内膜下氧分压明显 增高，而心外膜下氧分压未见明显升高。说明硝甘能选择性改善心内 膜下供血。一般认为这是硝酸甘油使冠脉供血重新分布的结果。这时 缺血区的小冠状动脉，或已硬化或已代偿性高度舒张，硝酸酯类已不 能使之再舒张。但是仍能舒张心外膜的未硬化较大冠脉，使血流重新 分布。另一方面，较大的冠脉舒张可开放侧支或增加侧支血流，有利 于血流经侧支分流到缺血区。故虽然总冠脉血流量未增加，但缺血区 的心内膜下供血增加。 作用机制 18 三.舒张血管 硝酸酯类舒张血管不通过血管内皮细胞，故不论冠脉内皮细胞功能 有无损伤，硝酸酯类均能舒张冠脉，因其为前药，必须在体内转化 为一氧化氮（NO）自由基才起作用。其转化与舒张血管的细胞学 过程如下：有的硝酸酯类如硝酸异山梨酯要经肝脏酶转化为R-ONO2 ，才能进入血管平滑肌。含有-ONO2的，如硝酸甘油与单硝酸异山 梨酯，其-ONO2可直接进入平滑肌，ONO2转化为NO的过程还无定论 。一般认为ONO2在肌膜中与半胱氨酸的SH作用产生NO2，继而生成 亚硝基硫醇类，释放出NO，激活鸟苷酸环化酶，使GTP环化产生 cGMP，后者通过某种机制降低血管平滑肌中的Ca2+，导致血管舒张 。硝酸酯类产生的NO与内皮细胞产生的内源性NO相同，不但能舒 张血管，也有抗血小板聚集与抗血管平滑肌增生的作用。 作用机制 19 硝酸酯对血管的作用 不同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可 产生不同的效应。 （1）小剂量：扩张容量血管（静脉），使静脉回 流减少，左室舒张末压下降（LVEDP） （2）中等剂量：扩张传输动脉（例如：心外膜下 的冠状动脉） （3）大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压。虽 然容量血管的明显扩张也可影响血压，但阻力小动 脉的扩张影响血压更明显。 20 硝酸酯的血液动力学效应 平滑平滑肌细胞舒张 扩张血管 降低前负荷降低后负荷血管阻力 冠脉痉挛 抑制心脏输出阻力t PCP / PAP 心室舒张末压 舒张张力 冠脉血流心输出量 静脉 扩张静脉 容量血管 小动脉 扩张外周阻力血管 冠状血管 扩张冠状血管 最佳O2平衡 O2 消耗O2 供 PCP = Pulmonary capillary pressure PAP = Pulmonary arterial pressure 21 临床应用 心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉 痉挛、无痛性心肌缺血、AMI CHF：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷 控制血压：急诊、手术期高血压、老年收缩 期高血压 食管LES、Oddi扩约肌运动障碍性疾病 门脉高压症：降低门脉高压，预防出血。 肺心病、肺动脉高压 抗动脉粥样硬化 22 临床应用指征主要有以下三种： 1.心肌缺血综合征 2.充血性心力衰竭 3.控制血压 23 （一）心肌缺血 在心肌缺血治疗中的作用机制 氧的供需不平衡是引起心肌缺血的主要原因。 心肌缺血治疗包括降低氧耗量和增加氧供两个方面 。降低氧耗的药物有硝酸酯类药物，受体阻滞剂 和钙拮抗剂；增加氧供的方法有冠状动脉旁路移植 ；溶栓治疗；扩张冠状动脉的药物（硝酸酯类药物 、钙拮抗剂）；冠状动脉内球囊扩张及支架术；冠 状动脉内激光、旋切、旋磨治疗；主动脉内气囊反 搏术可同时降低氧耗并增加氧供。 24 硝酸酯治疗心肌缺血的机制：1.降低氧耗量： （1）扩张静脉，前负荷下降，室壁张力减小，氧 耗量下降；（2）扩张动脉，降低后负荷，氧耗量 下降。2.增加氧供的机制：（1）扩张冠状动脉： 改善冠状动脉痉挛；扩张偏心性病变血管；开放冠 状动脉侧支循环；显著降低血管阻力，增加冠状动 脉血流量。（2）减少静脉回流。心肌灌注主要依 赖舒张期的冠状动脉血流。心肌灌注压=ADP-LVEDP ，（ADP：动脉舒张压；LVEDP：左室舒张末期压力 ）。静脉回流减少，使LVEDP降低，因此心肌灌注 压增加，心肌血流量增加。 （一）心肌缺血 25 硝酸酯用于心肌缺血的临床效益 缓解心绞痛，增加运动耐量，改善心肌缺血（ 心电或核素的检查指标）；减少急性冠脉综合征的 发生。（Cir1970,41:869 ；AJC1979,43:265 ； Cir1977,56:205；Lancet1988,1:1088 ；Clin Cardiol1999,20:303） 以上指标均为临床替代指标。临床替代指标是 短期指标。观察药物的长期指标即：预后终点指标 ，可用以观察药物对长期预后的影响。短期指标结 果有时和长期预后并不一致。 （一）心肌缺血 26 相关的临床试验 自80-90年代循证医学概念引入临床后，要求不 单要看药物的短期的疗效，更重要是要观察其对长 期预后的影响。硝酸酯的临床治疗作用很明确，那 么长期治疗结果又如何？ （一）心肌缺血 27 评价硝酸酯类药物治疗对长期预后影响 的试验有： （1）1991年的ISIS-4随机开放试验 入选58050急性心肌梗死后患者分为三组，分 别使用药物：开搏通、单硝酸异山梨醇酯、Mg治疗 。观察终点为死亡率及事件发生率；观察时间为1 年。结果未能证明单硝酸异山梨醇酯及Mg对预后有 影响，为中性结果。 （一）心肌缺血 28 （2）1992年的GISSI-3随机开放试验 入选18995名急性心肌梗死后患者分三组，分 别使用药物：赖诺普利、静脉硝酸甘油及贴膜、 安慰剂。治疗6周并随访6月。观察预后终点：生 存率及左心室功能。未能证明硝酸甘油对预后有 影响。 （一）心肌缺血 29 以上两个试验结果发表后，临床上曾认 为硝酸酯似乎并不是一个很满意的药物，短 期治疗有效，长期结果并未见好处，有一段 时间曾在临床上引起混乱。 （一）心肌缺血 30 最近对这些问题有不少评论，也澄清了 一些问题，Niemeyer M.G.（120 years of Nitrate Therapy,2000）和Teo K.K（AHJ 1999,138:400，Editorial）对上述试验结 果发表评论，其观点总结有以下三点： （一）心肌缺血 31 （1）GISSI-3及ISIS-4研究为非双盲研究，影 响了对比结果（受主观因素影响） （2）有缺血症状的患者不可能作长期安慰剂 对照研究。 服用安慰剂患者，由于目前无其他药物可替 代硝酸酯预防心绞痛发作，所以后期使用了硝酸 酯类药物，因此，并非真正的安慰剂对照。 （3）观察长期预后的临床试验中，硝酸酯药 物耐药性的问题不能很好解决。 （一）心肌缺血 32 硝酸酯类药物长期应用可产生耐药性，临床上 通过改变用药时间、剂量来解决耐药性的问题。但 临床试验中药物用法、剂量固定，不可以随意调整 用药剂量。长期固定剂量服用硝酸酯药物，多数患 者均耐药，此与实际临床应用完全不同。 由于目前临床试验不能解决双盲，随机和长期 安慰剂对照及长期用药耐药性的问题，因此GISSI- 3及ISIS-4不能正确评判硝酸酯对长期预后的影响 。 （一）心肌缺血 33 （二）心力衰竭 硝酸酯用于心力衰竭的治疗机理 （1）减少静脉回流，降低心脏前负荷， 减轻肺淤血； （2）大剂量时可降低动脉阻力，增加心 排量，治疗心力衰竭时硝酸酯类药物的剂量 可能需要较大。 34 硝酸酯用于心衰的临床效益 硝酸酯可改善心衰症状，增加心肌收缩功能， 提高运动耐量，改善血流动力学，减小左室容 积及二尖瓣返流。 （Cir1991,84:2040 ；AJC1996,77:31；AJC1996,77:41；Cir1994,89:1609； AJC1998,81:57） （二）心力衰竭 35 2000年Niemeyer等人总结了120年 来硝酸酯类的研究结果，将硝酸酯应用 于心血管临床可能的有益作用总结如下 ： （二）心力衰竭 36 （1）扩张冠状动脉； （2）降低心脏前、后负荷； （3）使血流向心内膜的易损区重新分布； （4）可用于高血压危象治疗； （5）用于成人呼吸窘迫综合征； （二）心力衰竭 37 （6）改善心室重构； （7）抑制血小板聚集 （8）抑制白细胞黏附于血管内皮 （9）保护血管内皮防止过氧化； （10）抑制LDL过氧化 （二）心力衰竭 38 静脉硝酸异山梨酯(ISDN) 最新临床应用 39 ISDN iv 用于急性肺水肿 w 目的: 研究大剂量ISDN iv+小剂量速尿 vs 小剂量ISDN iv+大剂量速尿 对急性左心衰伴肺水肿病人的治疗作用 40 ISDN iv 用于急性肺水肿 110例急性肺水肿病人 (速尿40 mg bolus,吗啡,吸氧) A(n=56) 大剂量ISDN+小剂量速尿 ISDN 3mg bolus/5min B(n=54) 小剂量ISDN+大剂量速尿 Furosemide 80mg/15min +ISDN 1mg/h ,increased 1mg/h every 10min 连续检测心率、血压、血氧饱和度 试验设计 41 w 试验设计: n治疗直至 l氧饱和度96% 或 l平均动脉压下降30% 或 l收缩压90mmHg n主要终点:死亡,急性心梗,需要机械通气 n次要终点:心率变化,呼吸频率的改变,治疗 第一个小时氧饱和度的改变 ISDN iv 用于急性肺水肿 42 急性肺水肿：减少发病率和死亡率 Influence of different doses of Isoket i.v. on the outcome of patients suffering from acute pulmonary oedema Cotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393 Acute pulmonary oedema: Reduction of morbidity and mortality 大大剂剂量量Isoket ivIsoket iv小小剂剂量量Isoket ivIsoket iv 43 急性肺水肿:改善氧饱和度 Change in oxygen saturation during treatment with high-dose Isoket i.v. and low-dose Isoket i.v. Cotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393 44 急性肺水肿:改善脉率和呼吸频率 Improvements in pulse rate and respiratory rate in patients treated with different doses of Isoket i.v. Cotter G. et al. (1998a), Lancet 351, 389-393 45 快速起效： 舌下含片，气雾剂（缓解急性发作） GTN ，ISDN 特点：无肝首过代谢，半衰期短，作用快， 作 用时间短 静脉 （SAP，急性心梗，心衰肺水肿，PCI等 ） GTN ，ISDN 特点：无肝脏首过代谢，作用快，稳定，易于 调节剂量 硝酸酯制剂及剂型 46 中效及长效制剂（预防心绞痛） 口服 GTN：缓释，生物利用度极低，目前很少使用 二硝酸异山梨酯：口服生物利用度低 ，仅20-30%，半 衰期仅30，峰形作用(头痛) 普通片，缓释片 5-单硝酸异山梨酯：ISDN的代谢物，半衰期长达4-5h, 生物利用度100%，无首过代谢，普通片20mg Bid，缓释 片qd 经皮贴片 GTN,无首过代谢 硝酸酯制剂及剂型 47 临床常用硝酸酯类药物 硝酸甘油 GTN 二硝酸异山梨酯 ISDN 单硝酸异山梨酯 ISMN 48 1,3-GDN CH2 - O - NO2 CH - OH CH2 - O - NO2 1-GMN CH2 - O - NO2 CH - OH CH2 - OH 1,2-GDN CH2 - O - NO2 CH - O - NO2 CH2 - OH 2-GMN CH2 - OH CH - O - NO2 CH2 - OH GTN CH2 - O - NO2 CH - O - NO2 CH2 - O - NO2 Glycerol CH2 - OH CH - OH CH2 - OH 硝酸甘油(GTN)的代谢 49 O O - NO2 O O2N - O O O - NO2 O H - O O O - H O O2N -O Isosorbide dinitrate Isosorbide-5-mono- nitrate Isosorbide-2-mono- nitrate t1/2=5ht1/2=2h 二硝酸异山梨酯（ISDN）的代谢 50 O O-NO2 O OH O OH O OH 异山梨醇ISMN 单硝酸异山梨酯（ISMN）的代谢 51 GTN ISDN ISMN 常见剂型 52 GTN ISDN ISMN 1-3 min. 舌下 1-5 min. sublin. 10-15 min. oral 15-30 min. oral 起效时间 53 GTN ISDN ISMN 2-5 min. 30 - 40 min 4 - 5 hours 清除半衰期 54 GTNGTN ISDNISDN ISMNISMN 脂溶性&首关效应 55 GTN ISDN ISMN 0% (口服 ) 20-30% (口服) 100% (口服) 生物利用度 56 硝 酸 甘 油 二 硝 酸 异 山 梨 酯 5 单 硝 消 除半 衰 期 13 分 钟 3040 分 钟 45 小 时 口 服 首 过 代 谢 有有无 口 服 生 物 利 用 度 1 2030 100 口 服 血 药 浓 度 不 稳 定 不 稳 定 稳 定 静 脉 生 物 利 用 度 100 100 100 活 性 代 谢 产 物 无有无 脂 溶 性 大中小 个 体 差 异 大中小 57 以下情况主张静脉使用硝酸酯 w 急性冠状动脉缺血综合症 nAMI n不稳定性心绞痛 n PTCA前后，CABG前后 n 溶栓再通后，残留狭窄还存在，此处还存在阻 力和痉挛 n左心衰伴肺水肿，降低前负荷，改善心内膜下 血流，减少心肌氧需求 n伴血压明显升高者 58 以下情况不主张静脉应用硝酸 酯 w AMI l心动过速伴低血压 l左室充盈压正常 如：下壁心梗伴右心梗塞，常依赖充盈压维持 心排血量，如用后左室充盈压下降则不利 w 其他：贫血，头部创伤，青光眼，妊娠或哺乳 期妇女，营养不良，严重肝肾功能不良。 59 异舒吉给药途径和剂量 w 可稀释也可不稀释给药 w 静脉或冠脉 w 可以和所有常用的静脉输液配伍使用 w 剂量: 1 - 10 mg/h (个别病例可达 50 mg/h) 60 Isoket iv推荐剂量 w 剂量应按临床和血动力学参数值进行调整 w 初始剂量及调定 n初始可以1-2mg/h开始 n根据需要，每20-30分钟递增 2mg/h，直至达最佳治疗效果 为止 w 维持剂量 n通常约为 2-7mg/h，需要时可高至 8-10mg/h。 n急性左心衰病人可能需要较高剂量达10mg/h，个别可高达 50mg/h n急性左心室衰竭病人的平均计量是 7.5mg/h w 根据临床、血动力学状态和心电图等资料，治疗可 持续三天或更久。 61 硝酸酯的不良反应 Headache 头 痛 Dizziness 头 晕 Hypotension 低 血 压 Increased heart rate 心 率 加 快 Nausea 恶 心 62 1搏动性头痛：与脑血管扩张有关，连续用或减量可 减轻，颅高压不宜用 2. 低血压：与血管扩张有关，小剂量开始； 坐/卧位用药；偶有昏厥，平卧、下肢抬 高 血容量不足不宜用 3.增高眼压：与血管扩张有关。 4.心率加快：血管扩张后反射性心率 减少剂量或加用阻滞剂可减轻 血容量不足，低血压不宜用 不良反应的解决方法 63 表现：原用剂量不能控制发作,需增加剂量。多 见于静注、口含、贴片，且有交叉耐受性，但口服 、软膏较少发生。 机制：1、血容量扩张学说 2、SH基耗竭学说 3、神经激素激活学说 4、超氧阴离子增加学说（NOS失偶联） 5、血管反应性增高学说 6、机 耐药性 64 几种机理被用来解释硝酸酯的耐药现象 假性耐药 真性血管耐药 65 假性耐药机理 肾素血管紧张素系统的激活 醛固酮水平升高 血管加压素水平升高 茶酚胺水平升高或释放速度加快 容量扩充征象 66 细胞内耐药机理细胞内耐药机理 有机硝酸酯生物转化受损 细胞内巯基耗竭 血管局部超阴离子产生增加 血管局部内皮素产生增多 目标酶鸟苷酸环化酶脱敏 磷酸二酯酶活性增加（导致 cGMP 裂解 增强） 67 判断硝酸酯耐药性的方法 尽管病人遵从治疗，但硝酸酯的剂量仍 需要增加。 病人再三请求用效果好的或药力更强的 硝酸酯治疗。 运动耐量降低能显示出其失效。 68 减 少 硝 酸 酯 类 药 物 耐 药 产 生 的 方 法 最 简 单 的 减 少 硝 酸 酯 耐 药 性 的 方 法 是 ： 在 每 24 小 时 中 要 有 几 个 小 时 的 低 于 治 疗 浓 度 的 低 硝 酸 酯 血 浆 浓 度 水 平 期 间， 实 际 上 有 二 个 方 法 能 解 决 这 个 问 题 。 1. 每 天 提 供 一 个 无 硝 酸 酯 期