抗糖尿病药物对心血管事件的影响.doc

抗糖尿病药物对心血管事件的影响 中国处方药网络版 第99期发行日期：2010-6-30美国财政部报告表达了对中国汇改速度的不满。参议院金融委员会主席包克斯联合三名议员提出一项“惩罚”草案东南大学附属中大医院心内科 任晓妹 刘乃丰最新数据表明，我国糖尿病患病率增长速度惊人，这也意味着较为严重的医疗和社会负担。糖尿病患者易出现大血管粥样硬化和闭塞，且预后较差。Framingham研究表明，约70%的糖尿病患者最终死于心血管并发症。我国北京大学附属第一院临床资料也显示，52.5%的死亡糖尿病患者直接死因为心血管疾病。同样，心力衰竭患者糖尿病（包括1型和2型）发生率明显升高。糖尿病与缺血性心脏病也可以相互作用而使心功能恶化，加速心力衰竭进展，从而影响预后。心血管并发症患病率已成为致残、致死率最高，危害最大的糖尿病慢性并发症。因此，美国糖尿病协会（ADA）和美国心脏病学会（ACC）提出了“糖尿病是冠心病的等危症”的概念。强化降糖与心血管转归近年来，为了探索如何更好地改善糖尿病患者的预后，研究者进行了一系列的针对2型糖尿病心血管风险预防的临床研究。在糖尿病人群中进行的UKPDS研究显示，早期强化控制血糖可显著降低糖尿病相关终点、心肌梗死（MI）和全因死亡率，且显示出明显的“延续效应（legacy effect）”1。但是退伍军人糖尿病研究（VADT研究）并未发现强化控制血糖可显著降低心血管疾病。VADT研究在对高血压、高血脂等心血管危险因素进行控制的同时，比较强化降糖与常规降糖对2型糖尿病患者心血管事件和其他并发症的影响。自2000年启动以来，VADT研究共纳入了1 791例2型糖尿病患者，平均随访6年。结果显示，VADT研究中糖尿病患者心血管事件发生率显著增高2。究其原因，可能与VADT研究中患者糖尿病病程长，基线状态心血管风险因素较多，糖尿病并发症发生率高，且血糖控制状况较差有关。综合UKPDS和VADT两项研究的结果，可以发现，对糖尿病患者进行早期强化降糖干预可能会获得更明显、更持久的益处。但强化血糖控制能否降低心血管事件一直没有定论。DCCT研究中，强化控制组有降低心血管病的趋势，但发生心血管病的事件数较少。UKPDS研究中，虽然强化治疗组较标准治疗组心血管病事件下降16%，但差异无显著性。2008年完成的强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归研究（ADVANCE）也未发现强化血糖控制可显著降低心血管病3。而控制糖尿病心血管危险行动研究（ACCORD研究）由于发现强化血糖控制组死亡率升高，试验被提前终止4。强化血糖控制导致患者低血糖发生，诱发心绞痛、急性心肌梗死（AMI），增加糖尿病MI及冠心病患者的死亡率。因此，强化降糖给某些人群带来的风险大于收益，如病史较长、曾发生严重低血糖、有严重动脉硬化以及高龄患者，临床医生应当避免这些患者发生严重的低血糖，不应使用激进的手段将其血糖严格降低到接近正常水平。对于糖尿病患者特别是心血管危险水平较高的人群的治疗，应采取综合措施（饮食、运动、教育、监测、药物）全面控制达标（包括血糖、血脂、血压、体重等），以改善预后。降糖药物对糖尿病性心血管疾病的影响1.口服胰岛素促分泌药口服胰岛素促分泌药，临床常用的包括磺脲类和非磺脲类促分泌药。磺脲类促分泌药：包括格列苯脲（优降糖）、格列齐特（达美康）、格列美脲（亚莫利）。磺脲类药物用于糖尿病治疗已有40年，尤其是第二代磺脲类药物因其降糖效力更大，现在仍然是临床上重要的口服降糖药。此类药物通过阻断胰腺细胞KATP通道的开放，刺激胰岛素分泌增加，发挥降糖作用，但同时也阻碍心肌KATP通道的开放，破坏缺血预适应机制，影响冠脉舒张。有关磺脲类药物的安全性可以追溯到60年代进行的美国大学组糖尿病课题研究（UGDP），该研究结果提示，磺脲类药物可增加心血管病死亡率。虽然就这些结果的解释存在相当大的争论，而且此后进行的临床试验结论也存在差异，但UGDP的结果为所有磺脲类药物需警惕心血管并发症所致死亡提供了证据5。不同的磺脲类药物对不同部位的受体亲和力有很大差异。第一代磺脲类药物D860可阻断胰腺细胞的KATP通道，但对心肌KATP通道无作用；格列本脲对两者均有阻断作用；格列齐特与细胞的KATP通道的亲和力较D860敏感40倍；新型磺脲类药物格列美脲选择性阻断细胞KATP通道，与膜受体相互作用的时间较短，对心肌KATP通道的影响不明显，在有效降糖的同时减少糖尿病急性心血管事件。有证据表明，格列苯脲对缺血心肌有影响，治疗后左室射血分数明显减低，室壁运动显著恶化。新一代磺脲类（格列齐特，格列美脲）治疗糖尿病病人，其AMI死亡率与非糖尿病相似；而格列苯脲治疗后AMI死亡率增高，这种差别最近由FAST-MI研究进一步证实。所以，在选用此类药物的时候，应进一步研究并选择与胰腺细胞KATP通道的亲和力强同时与心肌KATP通道的亲和力弱的磺脲类药物，以更好地发挥降血糖作用，同时能避免对心脏的不利影响。非磺脲类促分泌剂：主要包括瑞格列奈（诺和龙）、那格列奈（糖力）和米格列奈。瑞格列奈（诺和龙）和那格列奈（糖力）对心血管影响报道尚少。新一代降糖药米格列奈通过高选择性与受体结合，发挥降糖作用，由于其对KATP通道有着更加高的选择性，即使心肌受损后也不会影响心肌功能，且能减少氧化应激和炎症反应，因此被推荐给糖尿病合并冠心病患者。有研究表明，对于缺血再灌注的心脏，米格列奈对冠脉灌注血流和再灌注后心功能都没有影响，而格列本脲和格列美脲则显著增加左室舒张末压，降低左室收缩压和左室形成压。米格列奈对胰岛B细胞K+通道的高度选择性是其减少心血管副作用的一个重要因素。就对心血管影响而言，米格列奈比格列本脲和格列美脲更为安全。2.胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂包括双胍类（二甲双胍）和新型噻唑烷二酮类制剂（TZDs）。双胍类：二甲双胍已成为2型糖尿病的一线治疗药物，UKPDS 1998年的研究结果证实，二甲双胍具有血糖控制之外的心血管保护作用。从20062009年的美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究学会（ADA/EASD）共识始终建议，新确诊的2型糖尿病患者应当在进行生活方式干预的同时应用二甲双胍，并且贯穿治疗全程。UKPDS随后的10年随访研究又证实，二甲双胍治疗显示心血管保护作用具有后续效应。在二甲双胍组，任何与糖尿病相关的终点事件减少21%，MI发生率降低33%，全因死亡率降低27%。此外，HOME研究表明，二甲双胍联合强化胰岛素治疗可在不增加低血糖发生和体重的前提下全面控制血糖，同时改善血脂谱和内皮功能。2007年的数据显示，二甲双胍联合胰岛素可使大血管并发症风险进一步降低39%，表明对于已进入胰岛素治疗阶段的长病程2型糖尿病患者，二甲双胍仍为有重要价值的基础用药。2008年的一项荟萃分析再次证实了二甲双胍的心血管保护作用。与磺脲类或胰岛素相比，二甲双胍治疗组糖尿病心血管事件和死亡的发生率均低，特别是与任何原因的心衰住院增加无关，但二甲双胍致乳酸酸中毒，在严重心衰患者中相对禁忌。噻唑烷二酮（TZDs）类：包括吡格列酮（瑞彤）、罗格列酮（文迪雅）。TZD可能具有心血管保护作用，表现为降低血压、增加心肌血流、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、减少血管壁炎症、抑制血管平滑肌细胞增殖、减少尿微量白蛋白排泄、改善胰岛素抵抗以及减少颈动脉内膜中层厚度等。虽然体内外研究发现TZD对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，但能否最终降低心血管疾病的死亡率尚需循证医学的证据，目前数个大型临床试验正在进行中。PROactive研究证实吡格列酮降低2型糖尿病死亡率，减少非致命性MI和卒中发生率7。2007年5月N Engl J Med上Nissen等对42项随机临床对照研究（包括DREAM和ADOPT研究）进行荟萃分析显示，罗格列酮可增加MI 43%，增加心血管死亡风险63%8。该研究分析引起争议。但有趣的是，VADT研究的结果发现，罗格列酮并未增加MI和心血管死亡风险，相反提示可能降低上述风险。充血性心衰的风险也并未因应用罗格列酮而增加，这与Nissen等的结果不同，也与2007年Lancet杂志发表的荟萃分析结论相反9。另外一项糖尿病早期干预大型临床试验ADOPT研究结果提示，罗格列酮可能是进行早期强化降糖的更佳选择。综合VADT和ADOPT两项研究的结果，或许可以推测，使用罗格列酮对糖尿病患者进行早期强化降糖干预可能会获得更明显、更持久的益处。最近完成的RECORD研究的中期分析结果也提示文迪雅并未增加心血管事件，但尚不能作最终定论。目前FDA已将文迪雅说明书中心肌缺血事件列入安全警告部分。3.胰岛素治疗在缺血应激期使用胰岛素控制血糖，可提高心肌灌注和改善舒张功能。DIGAMI研究表明，心肌梗死后立即强化胰岛素治疗，可降低糖尿病病人的死亡率10。结语糖尿病并发症的高致残、致死率已严重危害大众健康。如何有效减少、预防糖尿病并发症，尤其是心血管并发症，是目前和将来糖尿病治疗的重点。糖代谢异常发生在心血管疾病之前，要及早发现并处理高血糖，全面控制危险因素，有效防治心血管疾病、减少心血管事件和死亡，这是心血管科医生与内分泌科医生的共同使命。参考文献1 Rury RH, Sanjoy KP, Bethel MA, et al. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Eng J Med, 2008, 359:1565-1576.2 Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Eng J Med, 2009, 360: 129-139.3 Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Eng J Med, 2008, 358: 2560-2572.4 The action to control cardiovascular risk in diabetes study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Eng J Med, 2008, 358: 2545-2559.5 University group diabetes program: A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. Supplementary report on nonfatal events in patients treated with tolbutamide. Diabetes, 1976, 25: 1129-1153. 6 Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ, 2007, 335: 497-503.7 Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study: a randomized controlled trial. Lancet, 2005, 366: 1279-1289.8 Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Eng J Med, 2007, 356: 2457-2471.9 Krall RL. Cardiovascular safety of rosiglitazone. Lancet, 2007, 369: 1995-1996.10 Bibra HV, Hansen A, Dounis V, et al. Augmented metabolic control