血管紧张素-1-7、血管紧张素Ⅱ和p38丝裂原活化蛋白激酶关系的研究进展.doc

血管紧张素-(1-7) 、血管紧张素和p38丝裂原活化蛋白激酶关系的研究进展发布时间： 2009-10-9 15:15:20 编 辑： cqlihua 字体：大 中 小我要投稿 摘要: 血管紧张素-(1-7)是肾素-血管紧张素系统家族中新发现的终末活性产物,与血管紧张素的多种作用相拮抗;血管紧张素可激活p38丝裂原活化蛋白激酶通路,介导炎症反应。现就血管紧张素-(1-7) 、血管紧张素和p38丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路的关系进行简要综述。血管紧张素-(1-7) Ang-(1-7) 是肾素-血管紧张素系统( renin-angiotensin system, RAS)家族中新发现的终末活性产物,是由血管紧张素I(Ang)和血管紧张素(Ang)在多种组织肽酶作用下转化而成的7肽生物活性物质。现发现Ang-( 1-7)对Ang的多种作用有拮抗作用,而Ang可通过血管紧张素1 型受体(AT1 )受体激活p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated p rotein kinase,MAPK)通路,从而诱导多种细胞分泌多种炎症因子,介导炎症反应,参与动脉粥样硬化形成。现就血管紧张素-( 1-7) 、血管紧张素和p38MAPK信号转导通路的关系进行简要综述。1Ang-(1-7)的生成和降解Ang-(1-7)是由天冬氨酸、精氨酸、缬氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、组氨酸、脯氨酸组成的7肽,是RAS家族中的新成员。目前研究认为,在体内生成Ang-( 1-7)的途径至少有3条: (1) 10肽的Ang被中性肽链内切酶(NEP)或脯氨酰肽链内切酶( PE)作用于7号位脯氨酸与8号位苯丙氨酸的肽键,去掉3个氨基酸残基,形成7肽的Ang-(1-7) ; (2) 8肽的Ang在血管紧张素转化酶- (ACE2) 、PE或脯氨酰羧肽酶( PCP)的作用下,去掉一个氨基酸残基,也可生成Ang-( 1-7) ; (3)Ang在ACE2的作用下先生成无活性的Ang-(1-9) ,再由血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE)或NEP分解生成Ang-(1-7) 。Ang-(1-7)的降解代谢主要在肺基底膜和肾皮质进行。Allred等 1 用放射性标记的Ang-( 1-7)研究发现,在肺脏, Ang-( 1-7)在ACE作用下被水解为Ang-(1-5) ,且其羧基端是水解活性位点,血管紧张素转化酶抑制剂(ACE I)能抑制Ang2(127)降解为Ang-(1-5)或者其他更小的片段。在肾脏,Ang-(1-7)可在氨基肽酶作用下被快速水解为Ang-( 1-4)及单肽双肽片段,ACE I对肾脏Ang-(1-7)的水解无影响。2Ang-(1-7)的生物学作用及其受体2. 1Ang-(1-7)的生物学作用Ang-(1-7)对血压的中枢调节作用已在遗传性高血压模型中得到证实。Moriguchi等 2 将纯化的Ang-(1-7)抗体注入清醒的mRen2 (27)肾素转基因鼠的脑室,可引起转基因鼠血压和心率增加,且呈量效依赖关系。心脏是Ang-( 1-7)生成和降解的主要场所,是其作用的重要靶器官。Ferreira等 3 证实,在离体的灌注大鼠心脏,当Ang-( 1-7)浓度为220pM时可降低缺血再灌注心律失常的发生率和持续时间,此保护作用亦可被Ang-(1-7)特异性受体阻断剂A-779和环氧合酶阻断剂吲哚美辛所阻断。在同样的低浓度下,Ang-(1-7)能改善局部缺血心肌的收缩功能,其机制与Mas受体、缓激肽(BK)和前列腺素的释放有关。值得注意的是,高浓度的Ang-( 1-7) ( 27nM)却产生相反的效果。有报道,在心脏过分表达ACE2的转基因小鼠由于心律失常而猝死 4 ,说明局部高浓度的Ang-( 1-7)对心脏有危害作用。ucharewicz等 5 给静脉血栓的大鼠静脉注射Ang-(1-7) ,发现可使静脉血栓重量下降50% 70% ,呈剂量依赖性, A-779、吲哚美辛及一氧化氮合酶(NOS)抑制剂均可阻断Ang-(1-7)的效应。该研究提示Ang-(1-7)具有抗血栓作用,并且是通过特异性受体介导的。另外,Ang-(1-7)呈剂量依赖性地逆转Ang对近曲小管Na-ATP酶活性的刺激作用,影响着对水电解质的调节。2. 2Ang-(1-7)作用的受体Ang-(1-7)与体内其他活性物质一样,要与其特异性受体结合后才能发挥其生理活性作用。Santos等 6 报道,Ang-(1-7)是G蛋白耦联受体Mas的内在配体。在Mas原癌基因遗传缺失的小鼠中, 125 I-Ang-(1-7)与肾脏的特异性结合消失。此外, 125 I-Ang-( 1-7 ) 可与Mas受体转染后的COS细胞结合,并使其释放花生四烯酸。此过程可被A-779 阻断。Tallant 等 7 证实Ang-(1-7) 可激活Mas受体而促进心肌细胞增殖。Castro等 8 观察Mas受体缺失的离体大鼠心脏发现,其心率明显减慢,冠脉阻力显著增加。而Mas受体缺陷时,Ang-(1-7)诱导的主动脉内皮依赖性舒张作用亦消失 7, 9 。Ang-(1-7)在抗血管平滑肌增殖时也有Mas受体参与 10 。以上研究说明,Mas受体在Ang-( 1-7)发挥作用时起着重要的作用,目前认为ACE2-Ang (1-7) -Mas轴在RAS中起负向调控作用 11 。Ang-( 1-7)受体存在广泛,已发现在下丘脑、心肌、平滑肌、肾皮质以及胰腺都有其特异性受体的存在。最近, Silva等 12 在SD大鼠动脉上研究发现了Ang-( 1-7)受体亚型存在的证据。关于Ang-(1-7)与受体结合后的传导通路及效应机制目前未见明确报道。3Ang的致炎作用Ang是RAS中主要的功能性成分,Ang不仅存在于循环中,局部组织及细胞中也含有大量的Ang,ACE是Ang生成Ang的关键酶。局部斑块组织的单核-巨噬细胞中ACE存在高度活性 13 ,在人类斑块组织中ACE是形成Ang最重要的途径。Ang的致炎作用可能是其促动脉粥样硬化形成的重要因素之一。体外培养人类的血管内皮细胞、血管平滑肌细胞在Ang的刺激下, IL-6、细胞间黏附分子-1 ( ICAM-1) 、E-选择素等因子的表达增加 14, 15 ;同样, Ang 注入大鼠体内可使血管细胞黏附分子(VCAM-1) 、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)等因子的表达增加,动脉血管壁和心肌组织单核细胞浸润 16 。Ang可通过下调过氧化物酶体增殖蛋白活化受体,激活核因子B (NF-B)刺激apoE缺陷小鼠MCP-1、E-选择素、VCAM-1、ICAM-1、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等因子的表达增加 17 ;而通过对血管平滑肌细胞、单核/巨噬细胞模拟高血压的周期性牵拉可得到与Ang直接作用相同的结果 18 ,说明Ang也通过造成高血压而间接发挥致炎作用。Ang直接注入人体,无论是否存在高血压,都会造成ICAM-1 显著升高,白细胞计数升高。分别给予口服氯沙坦、氨酰心安、安慰剂治疗后,只有氯沙坦可降低ICAM-1 的水平,再次注射Ang后氯沙坦服用组的ICAM-1和白细胞计数不再升高 15 ,说明Ang与炎症具有高度相关性。4p38MAPK信号转导通路p38MAPK是生物体内重要的信号转导系统之一,能被多种炎性刺激所激活,对炎症的发生、发展起重要调控作用。4. 1p38MAPK的组成及活性调节p38MAPK是1993年Brewster等 19 发现,由360个氨基酸组成的分子量为38 000的蛋白,属应激激活的蛋白激酶。目前已发现的p38 MAPK有4 个异构体,分别为p38、p38、p38和p38,不同亚型的分布具有组织特异性。p38 MAPK信号转导途径的激活是保守的三级酶促级联反应MEKKs/TAK-MKK6 /MKK3-p38MAPK。此通路可被应激刺激、炎性因子、脂多糖(LPS)而激活 20-22 ,激活后作用于转录因子,控制多种转录因子的基因表达活性,如MAX、NF2B、热休克转录因子-1 (HSF-1)和SAP-1等 23 。其中,有些转录因子是p38 直接底物, 而有些是p38 间接底物。p38MAPK家族中的激酶可通过磷酸化酶(MKPs)的去磷酸化作用恢复基态。4. 2p38MAPK的抑制剂p38MAPK的特异性抑制剂是吡咯咪唑类复合物,如SB203580、SB216995、SB220025和VK199,这些抑制剂可阻断p38 MAPK的激活作用,不同的抑制剂可特异抑制p38 MAPK家族中不同的成员 24 。在Smith的研究中发现吡咯异咪哒唑衍生物SB203580是p38MAPK激酶的抑制剂, SB203580能够特异性地与两种序列非常相近的蛋白质结合并抑制其活性,从而有效地抑制单核细胞产生细胞因子IL-1和TNF-。4. 3p38MAPK与炎症因子生成的调控关系Jiang等 25, 26 研究发现LPS可激活RAW264. 3细胞p38,使其移位入核; p38激活入核后参与了LPS诱导的TNF-基因转录表达的调控。同时, p38通路也能被TNF-强烈激活,通过对转录因子的作用而影响TNF-的产生和生物学效应 27 。Guan 等 28 最近报道, IL-1能通过激活p38而上调前列腺素E- 和下调NO的合成, IL-1在炎症中的主要作用包括刺激其它炎症介质,如TNF-、IL-6、IL-8、PM和前列腺素( PGs)等的释放、激活T和B 淋巴细胞,增加黏附分子的表达。Read等 29 观察到p38通过增加E2选择素的启动子转录活性而促进E2选择素的大量表达,而内皮细胞表达E-选择素对于炎症反应中白细胞的聚集至关重要。Guan等 30 发现p38通路激活后能上调IL-1诱导的COX表达(COX是PG合成的限速酶) ,使前列腺素E2 合成增加,利用p38抑制剂SC68376能完全抑制这种作用。而炎症反应所生成的炎症介质可通过激活p38MAPK通路增加细胞表面多种黏附分子的表达,促进细胞间黏附和炎症的进展。5Ang-(1-7) 、Ang、p38MAPK的关系5. 1Ang-(1-7)对Ang的拮抗作用5. 1. 1拮抗Ang升压作用: Ang-( 1-7)的降压作用除了其自身对血压的调节,也包括因拮抗Ang升压作用而使血压下降。给表达小鼠mRen-2d-7 基因的转基因大鼠脑室内注射Ang-( 1-7)抗体,引起血压升高、心率增快,与Ang抗体的作用相反;给自发性高血压大鼠静脉输注Ang-(1-7)后对Ang、去甲肾上腺素升压效应减弱,提示Ang-(1-7)与Ang的中枢及外周作用相互拮抗。Clark等 31 研究发现Ang-( 1-7)拮抗Ang升压作用可能与减少主动脉血管平滑肌细胞AT1 表达,从而减低Ang刺激的磷酸激酶C活性有关。Kostenis等 32 报道Mas可以使AngAT1 受体异构体化而阻断Ang的作用。5. 1. 2抑制血管平滑肌增殖和心肌细胞肥大作用:从Ang-(1-7)的抑制平滑肌细胞生长作用的研究中证实,Ang-(1-7)可释放前列腺素E2、前列腺素I2、前列腺素E1 ,而前列腺素E2、前列腺素I2、前列腺素E1 抑制血管平滑肌细胞的增殖。因此,Ang-(1-7)可能是这些因素抗增殖作用的始动因子。William等 33 研究发现,外源性Ang-(1-7)能抑制兔主动脉球囊损伤后血管平滑肌的生长,抑制血管再狭窄的形成。曾武涛等 34 通过测定3H-胸腺嘧啶掺人SD乳鼠心肌细胞的方法发现Ang 可促进乳鼠心肌细胞的蛋白质合成速率(即3H-胸腺嘧啶掺人) 、增加细胞蛋白质含量和细胞表面积。但在联合作用Ang-(1-7)和Ang时,Ang的促心肌细胞肥大中的蛋白质合成速率、蛋白质含量以及细胞表面积均明显受到抑制,而Ang-(1-7) 10-9 10-6mol/L浓度时,呈剂量依赖性抑制Ang的促心肌细胞的蛋白质合成速率。5. 1. 3对心脏神经电生理的影响作用: Ang-(1-7)和Ang均能刺激离体培养大鼠心房去甲肾上腺素释放增加,表明Ang-(1-7)和Ang参与心房神经的调节。李晓东等 35 研究发现Ang-(1-7)可使豚鼠心室肌细胞延迟整流性钾离子流增大,而对内向整流性钾离子流无影响。Ang可使豚鼠心室肌细胞延迟整流性钾离子流减小,内向整流性钾离子流的内向电流增大。二者对钾离子流的作用不同。应用选择性AT1 受体拮抗剂缬沙坦后,Ang-(1-7)增加延迟整流性钾离子流的作用依然存在,而在应用非选择性血管紧张素(AT)受体拮抗剂sarthran后,Ang-(1-7)对延迟整流性钾离子流的作用被消除。Ang-(1-7)促进外向钾流,必然加速心肌细胞复极,缩短动作电位时程,对此是由非选择性AT受体介导。Ang抑制外向钾流,延迟心肌细胞复极,动作电位时程延长,对此是由AT1 受体介导。可见二者对心肌细胞复极影响作用相反,提示Ang-( 1-7)有利于心电稳定,而Ang是心电不稳定因素之一 36 。5. 2Ang对p38MAPK通路的激活作用p38MAPK能被Ang等多种炎性刺激所激活,Guo等 37 最近报道了Ang通过p38MAPK途径使人脐静脉内皮细胞NF-B 激活。娄宁等 38 发现Ang通过激活RAW264. 7细胞p38MAPK信号通路而调控RAW264. 7细胞增殖。Naito等 39 观察到Ang可激活p38 MAPK而诱导人肾小球系膜细胞血小板反应素-1的产生。Zheng等 40 证实Ang可通过MAPK通路使胎羊动脉内皮细胞NO合酶3的表达增加及NO含量增加。另有资料显示 41 , Ang可诱导血管外膜成纤维细胞p38 MAPK通路激活,此信号转导途径在血管外膜成纤维细胞迁移过程中发挥重要作用,且该过程是由AT1 受体介导的。而Su等 42 研究发现Ang-(1-7)可拮抗Ang激活小鼠近曲小管细胞p38MAPK通路的作用。6展望综上所述, Ang-( 1-7)是RAS中一个新的活性成员,与其特异性受体Mas结合后发挥多种生物学作用,并与Ang的多种作用相拮抗。Ang可通过激活p38 MAPK信号转导通路而发挥其致炎作用。因此,进一步研究Ang-(1-7)拮抗Ang的致炎作用及其机制,将有助于更全面系统地了解RAS系统复杂的生物学作用,为疾病的临床治疗提供理论依据,并将进一步推动新型药物或某些药物新作用的研究,使更大的人群从中受益。 参考文献 1 Allred AJ , D iz D I, Ferrario CM, et al. 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Kidney Int, 2006, 69 (12) : 2212-2218.5. 1. 2抑制血管平滑肌增殖和心肌细胞肥大作用:从Ang-(1-7)的抑制平滑肌细胞生长作用的研究中证实,Ang-(1-7)可释放前列腺素E2、前列腺素I2、前列腺素E1 ,而前列腺素E2、前列腺素I2、前列腺素E1 抑制血管平滑肌细胞的增殖。因此,Ang-(1-7)可能是这些因素抗增殖作用的始动因子。William等 33 研究发现,外源性Ang-(1-7)能抑制兔主动脉球囊损伤后血管平滑肌的生长,抑制血管再狭窄的形成。曾武涛等 34 通过测定3H-胸腺嘧啶掺人SD乳鼠心肌细胞的方法发现Ang 可促进乳鼠心肌细胞的蛋白质合成速率(即3H-胸腺嘧啶掺人) 、增加细胞蛋白质含量和细胞表面积。但在联合作用Ang-(1-7)和Ang时,Ang的促心肌细胞肥大中的蛋白质合成速率、蛋白质含量以及细胞表面积均明显受到抑制,而Ang-(1-7) 10-9 10-6mol/L浓度时,呈剂量依赖性抑制Ang的促心肌细胞的蛋白质合成速率。5. 1. 3对心脏神经电生理的影响作用: Ang-(1-7)和Ang均能刺激离体培养大鼠心房去甲肾上腺素释放增加,表明Ang-(1-7)和Ang参与心房神经的调节。李晓东等 35 研究发现Ang-(1-7)可使豚鼠心室肌细胞延迟整流性钾离子流增大,而对内向整流性钾离子流无影响。Ang可使豚鼠心室肌细胞延迟整流性钾离子流减小,内向整流性钾离子流的内向电流增大。二者对钾离子流的作用不同。应用选择性AT1 受体拮抗剂缬沙坦后,Ang-(1-7)增加延迟整流性钾离子流的作用依然存在,而在应用非选择性血管紧张素(AT)受体拮抗剂sarthran后,Ang-(1-7)对延迟整流性钾离子流的作用被消除。Ang-(1-7)促进外向钾流,必然加速心肌细胞复极,缩短动作电位时程,对此是由非选择性AT受体介导。Ang抑制外向钾流,延迟心肌细胞复极,动作电位时程延长,对此是由AT1 受体介导。可见二者对心肌细胞复极影响作用相反,提示Ang-( 1-7)有利于心电稳定,而Ang是心电不稳定因素之一 36 。5. 2Ang对p38MAPK通路的激活作用p38MAPK能被Ang等多种炎性刺激所激活,Guo等 37 最近报道了Ang通过p38MAPK途径使人脐静脉内皮细胞NF-B 激活。娄宁等 38 发现Ang通过激活RAW264. 7细胞p38MAPK信号通路而调控RAW264. 7细胞增殖。Naito等 39 观察到Ang可激活p38 MAPK而诱导人肾小球系膜细胞血小板反应素-1的产生。Zheng等 40 证实Ang可通过MAPK通路使胎羊动脉内皮细胞NO合酶3的表达增加及NO含量增加。另有资料显示 41 , Ang可诱导血管外膜成纤维细胞p38 MAPK通路激活,此信号转导途径在血管外膜成纤维细胞迁移过程中发挥重要作用,且该过程是由AT1 受体介导的。而Su等 42 研究发现Ang-(1-7)可拮抗Ang激活小鼠近曲小管细胞p38MAPK通路的作用。6展望综上所述, Ang-( 1-7)是RAS中一个新的活性成员,与其特异性受体Mas结合后发挥多种生物学作用,并与Ang的多种作用相拮抗。Ang可通过激活p38 MAPK信号转导通路而发挥其致炎作用。因此,进一步研究Ang-(1-7)拮抗Ang的致炎作用及其机制,将有助于更全面系统地了解RAS系统复杂的生物学作用,为疾病的临床治疗提供理论依据,并将进一步推动新型药物或某些药物新作用的研究,使更大的人群从中受益。 参考文献 1 Allred AJ , D iz D I, Ferrario CM, et al. 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