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奥美拉唑的不良反应及与其他药物的相互作用【关键词】 奥美拉唑；,不良反应；,药物相互作用【摘要】 奥美拉唑临床上主要用于胃酸相关性疾病的治疗，国内外应用广泛。近年来，临床对它的不良反应报道较多，本文就其对消化、血液、神经、内分泌、泌尿系统、皮肤及其他方面的不良反应和与其他药物的相互作用做一综述。 【关键词】 奥美拉唑； 不良反应； 药物相互作用 奥美拉唑(Omepraxole OME，商品名洛赛克Losec)是一种新型强力的胃酸分泌抑制剂。临床用于治疗胃酸相关性的疾病，如消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾氏综合征。随着应用的普及，其不良反应也随之增多，为了引起临床的注意，现将该药的不良反应综述如下。 1 消化系统 11 胃肠道反应 据报道1，用OME 2040mgd治疗1369例患者，有5的患者出现上腹痛，其余依次为胀气4，腹泻3，恶心 25和呕吐2，平均发生率为3。上述可能与该药引起胃液酸度下降从而影响消化能力有关，也可能由于胃酸过少导致胃内出现来自肠道的细菌及总菌量增多而引起胃部炎症有关。 12 抑制唾液分泌 庞寿玉2对国产组(A组 30例)与进口组(B组36例)OME治疗活动性溃疡疗效比较，发现A组病人治疗后有3例口干(10)，B组病人治疗后有2例口干(6)。 1.3 引起胃息肉病 据报道3，对11例患者用OME治疗，口服本品2040mgd，持续12个月或更长时间。结果有4例出现胃多个基底腺息肉。研究发现，口服本品20mgd，用药1周，会诱导消化道细胞色素P450A基因暴露，可能导致致癌物前身转变成活性致癌剂，胃息肉病与这一原因有关。 14 诱发胃类癌 报道41例ZES患者，用OME 80mgd，治疗5年半发生胃类癌。10例健康志愿者服用OME 30mgd，2周后，胃液中细菌总量、致癌性亚硝酸盐和N亚硝酸盐浓度显著提高，血浆胃泌素亦明显升高5。越来越多的研究证明亚硝基化合物极可能是人类癌症的一类重要致癌物，而细菌在胃内的生长，可促进亚硝基化合物的合成6。胃泌素有促进致癌剂的作用，在使用亚硝基化合物诱发胃癌的同时给予胃泌素，胃癌的发生率明显增加7。给大白鼠大剂量的OME 2年可引起肠嗜铬样细胞增生和胃类癌5。 15 妨碍维生素B12的吸收8 长期服用OME可引起VitB2的缺乏，这种缺乏会导致致死性血液和神经精神异常，该研究表明这种影响与OME剂量有关，剂量越大影响越大。 16 对肝脏的毒性作用 主要表现为血清丙氨酸转氨酶(ALT)与血清门冬氨酸转移酶 (AST)一过性升高。据报道9，32例十二指肠球部溃疡患者给予OME(每日20，40mg)治疗 4周后，10例出现短暂轻微的血浆升高，20mg组有1例治疗第8天血浆ALT明显增高5。据国外报道1，9，服用该药后，患者P450A2免疫活性蛋白及P450A2酶的活性显著增高，出现严重的暴发性肝衰竭。据推测，对肝脏的毒性可能是OME的特异性反应。肝脏严重受损者不能长期大剂量应用本药。 2 对血液系统的不良反应 21 引起血液障碍 主要表现白细胞减少，嗜红细胞减少，碱性磷酸酶的升高10。有报道用药5天出现严重的全血细胞减少症11。 22 引起高胃泌素血症 服OME期间，血清胃泌素浓度升高为033gL12。在临床研究中，给8例健康志愿者30mgd，63患者空腹血清胃泌素浓度升高138。其机制是OME高度抑制胃液分泌，胃泌素细胞分泌胃泌素的反馈抑制作用被消除，导致了高胃泌素血症。 3 对神经系统的不良反应 31 引起剧烈头痛 据报道3，十二指肠球部溃疡67岁男性患者1例，服OME 20mgd，1h后出现头痛，渐加剧伴出汗，情绪不安，2h后减轻，34h消失。次日再服20mg又出现此症状，第3天改用法莫替丁后未再出现此症状。 32 对中枢神经的影响 OME可引起头痛、耳鸣、眩晕、嗜睡、失眠、焦虚、抑郁等中枢神经副作用，发生率约为52，9。NELIS1对 1032例患者口服OME 2040mgd，头痛发生率为32，乏力为12，耳鸣为1。 33 引起血管神经性水肿 国外报道14，1例患溃疡性结肠炎合并胃、十二指肠溃疡的中年妇女，接受OME治疗，20mgd，突然出现呼吸急促、咳嗽和广泛的喘鸣，经吸入舒喘灵并使用肝素后症状减轻。再次口服本品20mg后约3h，出现水肿、口唇和眼睑红斑，伴有轻度血管性水肿，呼吸急促，经肌内注射苯海拉明后症状缓解，停用该药后症状逐渐消失。 34 引起周围神经病变 口服OME出现指端麻木，引起周围神经病变9。其机制可能与其在亚细胞水平上的极细微的生化变化有关。 35 引起视力障碍 据报道11，1例病人因患急性胰腺炎而住院，注射OME 80mgd共3天，先是视物昏暗，继而失明，确诊为前部缺血性视神经病。另1例由于空肠溃疡而使用OME出现视力恶化，视野缩小，眼科检验确诊为视神经乳头水肿。另1例男性患者因胃溃疡服用本药20mgd，7天后眼睛疼痛，左视力障碍，眼底出现乳头水肿，发展到缺血性视神经变性，导致视力减退和暂时性视野缺陷。 4 对肾脏的不良反应 OME可引起急性间质性肾炎。有报道15，1例86岁长期患食管炎患者，在使用西咪替丁治疗期间服用OME 40mgd，1周内病人出现高热、皮疹和嗜伊红细胞增多三联征；确诊为急性间质性肾炎。另1例74岁女性，因患食管炎服用OME数周后，出现二次血清肌酐升高和嗜伊红细胞增多。其机制尚不清楚，OME在肝脏完全代谢后80以代谢产物的形式从尿中排出10，可能其代谢产物影响肾脏的排泄功能所致，故老年人或肾功能不全的病人应用时应注意肾功能变化。 5 对内分泌系统的不良反应引起男子女性型乳房和阳痿。有人报道2，1例53岁男患者治疗十二指肠溃疡，每晨口服20mg OME，治疗期间出现双侧乳房增大，肝功能及性激素水平正常。据国外报道1，9，口服OME 2040mgd，引起阳痿和男子女性型乳房为15例，发生阳痿平均时间4天，男子女性型乳房平均2.9个月，所有这些病例其催乳素及其他有关激素浓度均正常。其机制是OME抑制细胞色素P450酶所致，用细胞色素P450抑制剂治疗OME引起的男子女性型乳房和阳痿可能有效2。 6 对皮肤的反应 61 引起特发性水肿 据报道16，在对十二指肠球部溃疡服用OME治疗中，有3例患者(男性)，给予本品20mgd，服药至第10天左右，患者出现下肢水肿，停药3天后水肿消退，1周后继续用药，至第7天水肿复发，停药后消肿，后改用他药未再见水肿发生。 62 引起严重脱发 据报道17，对1例62岁男性十二指肠溃疡患者给予OME治疗，口服本品20mgd，共28天，服药到第7天晨起发现脱发，并逐渐加重。停药后脱发逐渐减少。同年12月因上腹不适入院，又给OME治疗，于服药第5天再次出现脱发且日益加重。 7 其他方面的副作用 OME可引起出汗、肺水肿，偶有心动过缓、右束支传导阻滞等2。据报道18，1名高龄女性，患十二指肠溃疡，口服OME 40mgd，引起亚急性心肌炎，出现缓慢进行性肌无力，直立行走困难。OME治疗消化性溃疡具有独特的疗效，但停药后易复发1，其机制可能是服药期间胃酸分泌高度抑制，停药反馈刺激胃酸分泌，重新腐蚀尚未痊愈的溃疡面所致。 8 与其他药物的相互作用 81 对药物吸收的影响 在选择OME与抗菌药物合用时要注意pH的影响，由于OME极强地抑制胃酸分泌，服用后胃内pH值明显升高。四环素在碱性环境下，变成难溶性游离型四环素，不易吸收。匹氨西林是氨西林的酯化物，只有在酸性环境下吸收完全。酮康唑的吸收依赖于足够的胃酸分泌，而OME的抑酸作用，致使酮康唑的吸收减少，血液浓度下降，故OME不宜与上述抗菌药物合用。与地高辛合用，OME造成低酸环境，使地高辛在胃里水解减慢，使其吸收增加，地高辛的安全范围较窄，且OME停用后710天胃酸分泌才能恢复正常，故地高辛在OME服药期间及停药后一段时间内不宜应用。铁剂的吸收依赖于胃酸的存在，Fe3+在胃酸的作用下转变为Fe2+才被吸收，OME的抑酸作用影响铁剂的吸收，故不宜合用12。 82 对药物代谢的影响 OME的化学结构属于苯咪唑类，其对肝微粒体细胞色素P450氧化酶活性具有不同程度的抑制作用。有报道OME可延长口服抗凝药双香豆素、华法林等的血浆半衰期，增强其抗凝作用，合用要酌减剂量，以防不正常出血。OME可延长苯二氮类药物的清除，其他如苯妥英钠、氨基比林、硝苯地平也受到OME酶抑制作用的影响，半衰期延长，药理作用增强，合并时注意减量19。 【参考文献】 1 赵素霞奥美拉唑不良反应中国药事，1995，9(4)：255. 2 庞寿玉奥美拉唑治疗消化性溃疡新药与临床，1996，15(1)：46. 3 陈军贤(摘)奥美拉唑与人的胃息肉病国外医药，1994，15(3)：187. 4 Coidfain Dcial. Lancet，1989，1(8641)：776. 5 张历奥美拉唑一种新的胃酸抵制剂国外医学消化系疾病分册，1991，11(1)：38. 6 吕晓雯.细菌与人体内亚硝基化合物合成的关系中华消化杂志，1991，11(4)：231. 7 李哲夫胃泌系与胃癌国外医学消化系统疾病分册，1993，13(2)：69. 8 轻舟奥美拉唑妨碍维生素B12的吸收中国医学论坛报，1994，23(1)：6. 9 顾掌生奥美拉唑的副作用中国新药杂志，1995，4(4)：39. 10 金春华.奥美拉唑的临床药理与疗效新药与临床，1991，10(1)：57. 11 蔡新福关于奥美拉唑副作用的紧急通报国外医学合成药、生化药、制剂分册，1994，15(3)：189. 12 王彦奥美拉唑的药理与临床应用中国医院药学杂志，1994，14(5)：217. 13 黄明河奥美拉唑引起剧烈头痛1例报告新医学，1993，24(6)：289. 14 Bowlby Preatment wich omepraxole mayredrce the amgioedema Pharmacbtherapt，1994，14：119. 15 浩言奥美拉唑引起肾衰药学进展，1993，17(3)：179. 16 李迈泉奥美拉唑致特发性水肿3例中国新药杂志，1995，4(14)：40. 17 钱玉明奥美拉唑引起严重脱发1例新药与临床，1994，13(15)：312. 18 闭基奥美拉唑不良反应中国新药杂志，1995，4(4)：41. 19 李绍平奥美拉唑的不良反应现代医用药学，1993，10(3)：48. 作者单位：453000 河南新乡，解放军第371医院药械科 (编辑：若 木)奥美拉唑的不良反应Untoward effect of Omeprazole尚德信 山东省临沂市妇幼保健院 276000孔庆印 曾宪忠 山东省临沂市人民医院 276000主题词 奥美拉唑；不良反应（Omeprazole；untoward effect）中国图书馆分类号 96摘 要 目的：总结奥美拉唑的不良反应。方法：复习有关 资料综合报道。 结果：发现奥美拉唑对消化系统、神经系统、泌尿系统、内分泌系统、肝功能、视觉都有一定的副作用。严重者可引起过敏性休克、肾衰、失明、男性乳房肿大、急性痛风、暴发性肝衰竭等。结论：奥美拉唑偶可引起严重的副作用，用药中应警惕并给予及时处理。 奥美拉唑（Omeprazole,Ome)商品名洛赛克Losec，为第一代质 子泵抑制剂，1979年由瑞典Astra公司合成，药理作用系选择性抑制壁细胞中H，K-ATP 酶，阻断胃酸分泌的最终步骤，产生显著的抑制胃酸分泌作用。自1982年首次应用于临床以来，由于对胃酸相关性疾病的疗效显著而得到广泛的应用。不良反应以前报道多不严重，偶见有口干、饱胀、头晕、头痛、腹泻、恶心等 。但是， 随着该药在临床的广泛应用，其不良反应报告日见增多，本文复习有关资料总结报道如下。1 奥美拉唑引起过敏性休克梁志根报道1例十二指肠球部溃疡患者，男，岁， 因服甲氰咪胍疗效不满意，而给于奥美拉唑20mg,每天2次口服。首次服用20min后，出现全身皮肤瘙痒、风团、大汗淋漓、头晕、心悸，查体：BP8/5.3kPa，神志清，口唇发绀，双肺呼吸音清，无干湿罗音，心率62次min，心律规整，无杂音， 上腹部轻压痛，肝脾肋下未触及，未引出病理征，心电图正常。考虑为奥美拉唑致过敏性休克，立即给予吸氧，肾上腺素1mg im，静推10%葡萄糖酸钙10ml50GS20ml,静脉点滴5GS500ml氟美松10mg,20min后头晕、心悸减轻，紫绀消失，测 BP 为 16/10.7kPa，继续治疗，上述症状逐渐消失，随访1w无黑便出现,多次大便OB(-)。2 奥美拉唑引起肾衰 据报道1例86岁妇女患者，患食管炎病史10a，间歇用西咪替丁和雷尼替丁治疗，1989年因症状加重，而开始用奥美拉唑40mg/d，当时，患者的血清肌酐水平正常，2mo后出现肾衰而入院，最高血清肌酐为858umol/L(正常120umol/L)，肾针吸活检示内有浆细胞、淋巴细胞及嗜曙红细胞浸润的间质性炎症，和呈斑状分布的肾小管炎症，但不影响肾小球，是急性间质性肾炎的典型特征，撤药后经利尿治疗，患者肾功能恢复正常。因同时用过红霉素，不排除红霉素的副作用。 1992年患者服用西咪替丁期间，出现食道消化性狭窄，故给予奥美拉唑治疗，并进行肾功能监测，1w内，患者出现体温升高、皮疹、 嗜曙红细胞增多及肾功能减退等症状，未用其他任何药物，9d后撤去奥美拉唑，肾衰发展至无尿，必须1w内血液透析。3mo后，血清肌酐水平从810umol/L降至396umol/L。3 奥美拉唑引起亚急性肌病 Garrote等报道1例78岁女性患者，因十二指肠溃疡出血而每日服奥美拉唑40mg ，14d后，剂量减至20mg/d ,肝肾功能正常。开始出现缓慢进行性肌无力，治疗4w后，必须搀扶才能行走和站立。无疼痛、发热及感觉障碍和全身症状。体检发现颈和近侧肢体肌中等无力，无萎缩，反射轻微减弱但不缺乏。有关实验室检查（肌酸磷酸肌酶、醛缩酶、血红蛋白和ESR)均正常，腓侧和腓肠神经的运动和感觉传导正常，四头肌活检示型纤维轻度萎缩，疑为奥美拉唑副作用而于31w后停药。无力症状改善，并渐趋于正常。13w后复用奥美拉唑20mg/d，再次出现肌无力，除肌酶（肌酸磷酸肌酶759IU/L,醛缩酶20IU/L)高于正常外，其它各项检查同前次一样，撤药后无力和酶异常于30d内恢复正常。4 奥美拉唑引起失明 德国卫生局报道1例急性胰腺炎病人因注射较大剂量的奥美拉唑（80mg/d)，共3d，先出现视力减退，视物模糊，继而失明。用奥美拉唑后第5 天剖腹施胃肠吻合术，几天后患严重的全血细胞减少症，颅脑CT扫描，显示没有出血和缺血区，本品治疗4w后确诊为前部缺血性视神经病。因而， 德国联邦卫生局要求使用奥美拉唑治疗过程中和治疗停止后都要注意视力的变化。5 奥美拉唑引起男性乳房肿大 国内钟承彪报告1例45岁男性十二指肠球部溃疡患者，服用奥美拉唑20mg/d，治疗4w溃疡愈合，但治疗期间出现右侧乳房肿大、疼痛，无分泌物及发热。 查雌二醇102pmol/L，肝功能正常。停药后10d乳房肿大消失。 据报道1例53岁男性十二指肠溃疡患者，每晨单用奥美拉唑20mg口服,治疗期间出现双侧乳房肿大，尤其触痛明显，肝功能及性激素水平正常。停药4w后， 乳房肿痛消失。间断4mo时再给奥美拉唑20mg/d治疗，6w后上述症状重新出现。6 奥美拉唑引起一过性咯血 张晓哲报道3例服用奥美拉唑后出现咳嗽咯血。该3例临床症状相同， 均在服药初期出现，呈一过性。其中1例为十二指肠溃疡患者，男，32岁。口服奥美拉唑20mg，1次/d治疗，于服药第7天出现咽部不适、咳嗽痰中带血，体检及胸片、出凝血时间、凝血酶原时间、肝肾功能无异常。未行特殊处理。3d后症状消失。 继续服药无其他不适，随访6mo无异常发现。7 奥美拉唑引起过敏性紫癜 李珍报道1例男性十二指肠溃疡患者，即往无药物过敏史，服用奥美拉唑20mg/d治疗。2w后出现躯干及四肢大小不等红色斑丘疹，患处皮肤瘙痒， 停用奥美拉唑及用息斯敏治疗后，症状消失，1w后皮疹完全消退， 化验尿常规和肝功能均无异常。8 奥美拉唑引起生殖系统不良反应 凌明德报道3例。其中1例男性患者,服奥美拉唑20mg，1次/d，服药第2天出现兴奋、失眠、阴茎持续勃起，分别在第3、7、9天各自动射精一次，第10 天患者自动停药，第11天兴奋、失眠及阴茎勃起消失，第13天再服奥美拉唑，又出现兴奋、失眠和阴茎勃起。另2例为女性患者，服药后阴道出血。9 奥美拉唑引起急性痛风 据报道1例55岁男性十二指肠溃疡患者，2mo前尿酸正常。服奥美拉唑20mg/d ,2w后患者足部急性痛风，尿酸为625umol/L(正常178387umol/L), 停奥美拉唑给吲多美辛栓剂100mg, bid, 3d后缓解，2mo后因上腹痛再次服用奥美拉唑，4d后右膝发生痛风，滑液分析证明有尿酸结石存在。10 奥美拉唑引起暴发性肝衰竭 Jochem等报道1例62岁男性患者，服用奥美拉唑(20mg/d)第17 天出现上腹痛加剧、厌食、恶心、呕吐、乏力和眩晕。实验室检查诊断为暴发性肝衰竭。5d后死于并发症（尸检符合暴发性肝衰竭）。作者认为，肝毒性机理可能是对奥美拉唑的一种特异性反应。 此外，奥美拉唑系苯并咪唑衍生物，对肝药酶P450有抑制作用。因此，一些经肝药酶P450系统代谢的药物与其合用要特别慎重。奥美拉唑还可延长苯二氮卓类药物的清除，其他如苯妥英钠、氨基比林、硝苯地平也受到奥美拉唑抑制作用的影响，半衰期延长，药理作用增强，合用时要注意减量。另外，口服缓释或控释制剂与奥美拉唑合用时，可使前者主药溶出加快，药理作用增强，并失去或减弱长效缓释作用，一般不主张合用。参考文献 梁志根. 奥美拉唑致过敏性休克1例. 临床荟萃，1998，13(22):1041 浩言摘. 奥美拉唑引起肾衰. 药学进展，1993,17(3):179 袁浩龙摘. 奥美拉唑致亚急性肌病. 药学进展，1993，17(2):119 蔡庆福. 关于奥美拉唑副作用的紧急通报. 国外医药合成药、生化药、制剂分册， 1994，15(3):187 钟承彪. 奥美拉唑致男性乳房肿大1例. 新医学，1995，26（2）：57 张晓哲. 奥美拉唑致一过性咯血3例. 新消化病学杂志，1997，5（4）：242 李珍. 奥美拉唑致过敏性紫癜1例. 新消化病学杂志，1997，5（8）：525 凌明德. 奥美拉唑在生殖系统的不良反应3例. 新消化病学杂志，1996，4（3）：161 刘德旺摘. 奥美拉唑引起暴发性肝衰竭. 国外医学内科学分册，1993,20 (6):274收稿 修回（责任编辑：张治国）口服黄连素致锥体外系反应引起颞下颌关节脱位1 例【关键词】 口服 黄连素 锥体外系反应 颞下颌关节脱位患者，男，23 岁，因嚼肌不自主痉挛，颞下颌关节脱位来院口腔科就诊。查体：表情紧张，神志清，颈部无抵抗，脐周及左下腹压痛，肠鸣音7次/min，双上肢及下肢肌张力正常，腱反射无亢进，病理反射未引出。嚼肌间断性不自主痉挛，下颌前伸，后牙早接触，颞下颌关节窝空虚，诊为颞下颌关节脱位，给予手法复位后嚼肌仍不自主痉挛。并出现双眼间断性向上凝视，颈部抵抗感，追问病史，无近期外伤史。患者2 d前因腹泻曾口服黄连素片，每次2片，每日3次，累计口服12片。考虑为锥体外系反应，给予维生素C 5.0 g及维生素B6 0.6 g静脉滴注并持续静脉输入5葡萄糖注射液、生理盐水总计2 000 mL，约2 h后，患者嚼肌痉挛停止，未再发生脱位，症状消失，随访1个月，无后遗症。 讨 论 锥体系以外的躯体运动传导路称锥体外系。锥体外系并非是一个简单独立的结构系统。而是一个复杂的涉及到脑内许多结构的机能系统，其中包括在脑皮质(额叶等)、丘脑、苍白球、纹状体、黑质、红核、丘脑底核、中脑顶盖、被盖核、脑桥核、前庭核、下橄榄核、小脑和脑干的某些网状结构