膦酸盐类药物在骨外科中的临床应用进展曾小慧.doc

二膦酸盐类药物在骨外科中的临床应用进展 曾小慧，彭六保，谭重庆，万小敏，罗 霞，曹俊华，易利丹，阳巧凤(中南大学湘雅二医院 药剂科，湖南 长沙 410011)摘要 二膦酸盐类药物是临床上最重要的抗骨吸收药物之一，能特异性与骨质中的羟膦灰石结合，破坏破骨细胞活性，从而抑制骨质吸收。临床检测二膦酸盐有效性的方法包括：双能X线吸收谱检测法、骨转移生化指标法。BPs在骨外科中的应用越来越广泛，临床上主要用于代谢性骨病、转移性骨病、关节成形术等。本文对二膦酸盐的作用机制、有效性检测方法、在骨外科中的临床应用及其药物经济学研究作一概述。关键词 二磷酸盐；骨外科；骨密度；临床应用Clinical Practice Progress of Bisphosphonates in Bone Surgery ZENG Xiao-hui, PENG Liu-bao, Tan Chong-qing, WAN Xiao-min, LUO Xia, Cao Jun-hua, YI Li-dan, YANG Qiao-feng(Department of Pharmacy, the Second Xiangya Hospital of Central South University, Changsha HU-NAN 410011, China)ABSTRACT Bisphosphonates is one of the most clinically important classes of the anti-resorption drugs，which can inhibit bone resorption by inhibiting osteoclast activity in the combination of hydroxyl phosphine limestone. The methods of detecting the clinical effectiveness of bisphosphonates include dual-energy x-ray absorptiometry spectrometry and biochemical markers of bone turnover. It is more extensive in orthopedic surgery, in clinical practice bisphosphonates is mainly used for metabolic bone disease, metastatic bone disease, Arthroplasty, et al. This article reviews the mechanism, detection methods of effectiveness, the clinical application and pharmacoeconimics of bisphosphonates in bone surgery.KEY WORDS bisphosphonates; bone surgery; bone mineral density; clinical application资助基金 湖南省科技厅课题（编号：2008ZK3039）作者简介 曾小慧（1986 ），男，江西人，硕士研究生，主要从事临床药学和药物经济学研究。Phn：86-731-529-2093；E-mail：通讯作者 彭六保，教授，主任药师，主要从事药剂学、临床药学和药物经济学研究。Phn：86-731-529-2128；E-mail：二磷酸盐（Bisphosphonates，BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物，焦磷酸盐中连接两个膦酸基团的氧原子被碳原子取代，形成PCP结构1（图1）。图1 双磷酸盐的结构Fig.1 Structure of Bisphosphonate三十多年的研究和发展合成了大量R1和R2侧链不同的BPs。基于侧链立体结构的不同，其抑制骨质吸收的作用强度也各不相同(表1)。在目前已合成的1000多种BPs中，有十多种进行了临床研究，且有7种被美国FDA批准用于不同的骨骼适应症(表1)。BPs正以处方药的形式用于各种骨骼性疾病。另外，还有一些尚未获得FDA批准的BPs正处于研究阶段。表1 常用的二磷酸盐Tab.1 Commonly Used BisphosphonatesCommn NameBrand NameFDA Approved Uses*R1R2Relative PotencEtidronateDidronelOsteoporosis-OH-CH3ClodronateNumerous-CL-CL1TiludronateSkelidPaget disease-H0.8AlendronateFosamaxOsteoporosis, Paget disease-OH-(CH2)3-NH2150PamidronateArediaPaget disease,Hypercalcemia ofmalignancy, Metastaticosteolysis-OH-(CH2)2-NH220RisedronateActonel, OptinateOsteoporosis,Paget disease-OH700IbandronateBondronat, BonivaOsteoporosis-OH-(CH2)2N(CH3)(CH2)4CH3860ZoledronicZometaHypercalcemia ofMalignancy, Metastatic osteolysis-OH10,000* 表示尚未批准；相对作用强度来自于Green等人2对小鼠甲状腺甲状腺旁腺切除模型研究的报道。1 作用机制 BPs抑制骨吸收的细胞和分子机制已基本明确。其作用机制主要与化学结构有关，因此可按分子水平依其药理学作用机理将BPs分为两类：含氮BPs和不含氮BPs。早期的BPs，比如依替磷酸盐和氯磷酸盐，组成相对比较简单，没有氮取代基，都可称作不含氮BPs，它们代谢以后形成不能水解的ATP类似物。在正常或病理的骨重吸收过程中，BPs首先粘附在暴露于破骨细胞外的骨矿物质中，在骨重建后期，这些细胞会连同BPs或者ATP类似物一起吸收进入骨髓。ATP类似物在细胞内积累，最终抑制破骨细胞的功能，使细胞凋亡。对R2侧链，包括对氨基进行修饰而开发出来的一种新BPs，其抑制重吸收的活性增加了100多倍，它们都是含氮BPs，常见药物包括：帕米磷酸盐、唑来膦酸盐、阿伦磷酸盐和利塞膦酸盐。它们通过抑制胞内的甲羟戊酸途径而发挥作用。甲羟戊酸途径是胆固醇生物合成途径的一种，也可能是胆固醇合成抑制剂的作用靶点。胆固醇的前提化合物法呢基焦磷酸（FPP）和牦牛儿基牦牛儿焦磷酸（GGPP），都是由甲羟戊酸途径合成的。FPP和GGPP，各自负责把内脂质集团（法呢基和牦牛儿基牦牛儿基）转移到蛋白质半胱氨酸残基上，这个过程叫做蛋白质异戊二烯化。鸟苷三磷酸酶就是由蛋白质异戊二烯化形成的。含氮BPs通过抑制酶的合成，抑制蛋白质的异戊二烯化，从而抑制鸟甘三磷酸酶的合成。鸟苷三磷酸异戊二烯化的失调使破骨细胞功能失调，包括细胞结构学的破坏、整联蛋白信号的中断、膜蛋白运输的改变、细胞膜边缘波动的丧失、细胞骨架的破裂和细胞凋亡的诱导3,4。2 临床有效性检测 很多参数都可以用来评价BPs的疗效。双能X线吸收谱(DXA或DEXA)，能以最佳精密度和准确度对骨骼的矿物质状况进行评估，对BPs的临床疗效可达到非侵袭性评价5。BPs临床疗效的测定基于两个概念：这些药物能够防止骨丢失；其疗效可通过骨密度是否稳定和改善来反映。骨转移生化指标，即钙/肌酐比值（Ca2+/Cr）和羟脯氨酸/肌酐比值（HP/Cr），以及对胶原质分泌物吡啶酚（PYD）、脱氧吡啶酚（DPD）、氮端肽（NTX）和血清I型胶原C端肽（CTX）的测定，都可以用于评价BPs的疗效6-8，其中氮端肽(NTX) 与骨转移的相关性最好7。3 临床应用 很多骨外科情形都可能影响BPs的抗骨质疏松活性，在此讨论一下BPs在各种骨外科疾病中的临床应用，包括FDA批准和尚未批准的适应症。3.1 代谢性骨病 代谢性骨病是BPs的第一个适应症，也是FDA批准其用作药品的第一种适应症。绝经后的骨质疏松症和佩吉特病是BPs处方中最常用的两种疾病。3.1.1 骨质疏松症 世界卫生组织对骨质疏松症的定义为：以年轻人的平均值为标准，骨密度低于年轻人平均值的2.5个以上标准差(称作T值-2.5)9。有统计表明，现在全球约有2亿人处在低骨质(T得分在-1.0-2.5间)和骨质疏松症(T得分-2.5)状态，可以认为该病症已成为一种常见病10。通过降低骨重吸收治疗骨质疏松症的药物有：荷尔蒙补充疗法(雌激素+黄体素)、雌激素受体拮抗剂、降钙素和BPs10。BPs是其中最重要的一类，也是唯一一种被大型随机试验证明能够降低髋部骨折风险率的药品。依替膦酸盐、阿伦磷酸盐、利赛磷酸盐已被FDA批准用于治疗和预防骨质疏松症。氯磷酸盐、帕米磷酸盐、替鲁磷酸盐、唑来膦酸和伊班膦酸盐的临床疗效也已确定。阿仑膦酸盐是第一个在美国上市的口服BPs，其用于治疗骨质疏松经过了一个称为骨折干预性试验(FIT)11的大型多中心随机双盲试验的研究。在这项实验中，有2000多名股骨颈骨密度低的妇女，随机接受阿仑膦酸钠和安慰剂的治疗。结果显示，接受阿伦膦酸钠治疗的妇女有8%持续显示明显的腰椎骨折X线，而安慰剂组则有15。另外，接受阿仑膦酸钠组的骨折风险率明显低于安慰剂组，阿仑膦酸盐组的髋关节和手腕骨折发生率也比安慰剂组要小的多。一个10年的FIT研究12显示，每日10mg阿仑膦酸盐可以使腰脊柱骨密度增加13.7。另外，一周一次70mg阿仑膦酸钠的治疗效果与每天10mg相当13。3.1.2 Paget骨病 Paget骨病，也叫做畸形性骨炎，是一种常见的代谢性骨病，患病率仅次于骨质疏松，位居第2位14。破骨细胞是Paget骨病侵袭的原始细胞，因此治疗导向为：阻断破骨细胞形成、抑制破坏骨吸收和诱导破骨细胞调亡。在美国，治疗Paget骨病可以选择降钙素和BPs。降钙素能够抑制破坏骨的吸收和破骨细胞的形成，但50%患者在治疗6个月后产生降钙素抗体，且有10%-20%患者出现耐药。BPs能阻断破骨细胞的形成，诱发破骨细胞的调亡，是当前治疗Paget骨病最常用、最有效的药物14。3.2 转移性骨病 转移性骨病可能是转移性疾病中对生活质量影响最大的一种，其并发症包括：恶性肿瘤高钙血症，疼痛、病理性骨折和脊髓压迫症。二膦酸盐类药物已几乎被纳入所有癌症骨转移治疗的一部分。BPs对癌症患者的影响是多方面的：不仅抑制破骨细胞功能，而且可以减少肿瘤生长因子的局部释放，且可以延长总的生存率15。3.2.1 高钙血症 虽然不同癌症的高钙血症发病率有很大的差别，恶性高钙血症仍是晚期癌症威胁生命的最常见并发症。BPs是治疗恶性高钙血症最有效的药物，其中最常用的是帕米磷酸和唑来膦酸。一个多中心临床试验16对帕米膦酸和唑来膦酸用于治疗高钙血症的疗效和安全性进行了比较，其结果表明，4mg和8mg唑来膦酸组在完全反应率、反应持续时间和至复发时间上都比90mg帕米膦酸盐组显著有效17,18。唑来膦酸因其更有效和更方便的给药方案，很可能会成为恶性高钙血症的一线治疗药物。3.2.2 疼痛、病理性骨折 BPs用于治疗多种癌症的骨转移性疼痛，防止病理性骨折的作用已有广泛研究。美国临床肿瘤学会出版了各种癌症治疗的临床实践指南，这些治疗方案来自最新公布的综述资料、会议摘要、临床试验以及专家小组根据这些资料提出的建议。以下是BPs用于女性乳腺癌的临床实践指南19：对于渐退性疾病的病人：90mg帕米膦酸二钠，静滴2小时以上或者每三四个星期用4mg唑来膦酸滴注15分钟。骨扫描异常的妇女和用电脑断层或核磁共振成像扫描显示骨破坏且X线正常的患者可以使用BPs。一旦开始治疗，只要病人未出现严重的功能性不适，建议连续使用。不推荐在病人没有骨转移或者说在非骨转移的情形下开始使用BPs预防骨折。关于BPs用于防止早期乳腺癌患者骨骼疾病的资料在不断发展中，且结论各不一致。尽管早期乳腺癌患者骨转移的风险率较高，目前仍不建议在非骨性疾病的任何阶段使用BPs。氯膦酸盐的一个III期临床试验20 结果显示，氯磷酸盐用于辅助治疗淋巴结阳性或免疫细胞化学阳性患者均可取得良好效果。虽然以上对乳腺癌患者的指南是特定的，BPs仍可能对各种会引起骨转移的癌症有效，大多数骨转移患者都可以使用BPs。临床试验结果倾向于对多发性骨髓瘤、肾癌、前列腺癌和甲状腺癌的治疗21。3.3 关节成形术 虽然BPs尚未被美国FDA批准用于减少关节成形术与溶骨相关的并发症，但已有证据显示其可以干扰以上过程，且可以维持和改善关节移植的总体生存率。动物和临床试验表明，BPs在急性全髋关节和全膝关节置换手术后期，可增加骨密度，减少骨丢失。目前至少有两个临床试验22,23表明，术前口服阿仑膦酸钠可增加远端股骨和近端胫骨的骨密度。Wilkinson等人的一项前瞻性随机对照试验24显示：帕米磷酸可显著增加近端股骨和骨盆的骨密度。与接收安慰剂患者相比，单剂量静脉注射帕米膦酸的患者在全髋关节置换术后的第5天骨丢失显着降低，并且骨转换的血清和尿生化指标也降低了25。两个治疗组都观察到了异位骨化，这说明含氮BPs对抑制骨吸收有很好的功效，而不干预骨的形成。这项实验报道也有力地证明了BPs的半衰期很长，因此确定BPs防止晚期并发症及松动症的疗效需要一个更长的临床试验研究。3.4 儿科使用情况 BPs用于骨骼不成熟的儿童最具争议。对骨骼发育和功能的长期不利影响是争议的一个方面，因为已证实长期使用BPs与所谓的脆性骨具有相关性26。在我们所知道的随机对照试验中，只有一项27在儿童身上使用了BPs，这项研究表明，帕米膦酸用于改善骨密度没有任何不良症状。Whyte等人28报告了双膦酸盐诱导一个男孩“石骨症” 的过程，这个男孩每三周接收一次60mg帕米膦酸的治疗，超过了2.5年，用于治疗不明病因的骨代谢紊乱。虽然用于治疗小儿骨骼疾病，BPs有不可取代的作用，需要保留，然而因没有大型对照试验的支持，为避免风险，BPs用于儿童需要慎重考虑其体重，并且应该有一个在治疗儿童骨症方面有经验的临床医师的指导。制定BPS用于儿科的临床实践指南是有必要的。3.5 成骨不全 成骨不全是一种少见的先天性骨骼发育障碍性疾病，又称脆骨病或脆骨-蓝巩膜-耳聋综合征，其特点是：骨质减少、脆性增加、频繁骨折、头面部畸形和慢性骨痛。目前已有大量文献报道用BPs治疗成骨不全取得成功的病例。几乎所有的调查都涉及使用帕米膦酸二钠，这种药物通常是每3至4个月连续使用3天。其结果几乎是一样的：骨密度增加、Z-值减小、骨折率下降、疼痛减少、步行改善、尿生化指标的骨转换水平下降、在x线平片中能看到皮层厚度增加。BPs已广泛用于治疗儿童、青少年和成人的成骨不全。Munns等人29回顾性综述了帕米磷酸盐在骨折和截骨手术愈合患者中的疗效。他们发现，帕米磷酸二钠对骨折愈合的影响不大，但会延迟肢体截骨手术的愈合。虽然帕米磷酸二钠无法改变成骨不全的基因缺陷，但是它在减轻衰弱性疾病病人的症状方面非常有效。其它BPs药物与帕米膦酸效果比较的临床研究正在进行。3.6 纤维性发育异常 骨性纤维性发育异常最根本的缺陷是鸟核苷酸结合蛋白中的刺激G蛋白(Gs)亚基基因发生了突变(Gs由、3个亚基组成)。当Gs的功能受损时，细胞内的cAMP堆积细胞内cAMP增高，从而造成c-fos蛋白的过度表达，这在调节成骨细胞和破骨细胞的增殖和分化方面发挥了重要的作用，由此产生的过量破骨细胞活性被认为是一个潜在的治疗靶点30。二磷酸盐治疗骨纤维发育异常已被几个临床试验所证实31-35，常用药物有依地磷酸盐和帕米磷酸盐30。Lan等人33先用帕米膦酸静脉治疗，然后用口服阿仑膦酸钠维持治疗，得出了BPs能普遍改善疼痛和N-端肽数量的结论，另外，在骨骼成熟患者的X光片中也可看到皮层增厚和逐步骨化。3.7 股骨头缺血性坏死 股骨头缺血性坏死病是儿童股骨头坏死的的一种形式，每年平均十万儿童就有8.5至21个患有这种疾病36。坏死软骨破骨细胞的重吸收可能会使股骨头机械性削弱，导致崩溃，因此降低破骨细胞活性可能可以减少或预防这种疾病的发生。Little等人37发现，用唑来膦酸治疗6周后可保护股骨头结构。一项对猪的研究36显示，使用伊班膦酸盐在维持股骨头骨骺商数（高度除以直径）方面和适当高剂量用于治疗方面有类似的结果。虽然还没有BPs防止或减缓这种疾病进展的临床资料，以上成果仍非常令人鼓舞，其后续研究仍在进行之中。3.8 骨折愈合 由于破骨细胞对重塑骨骼正常活性至关重要，与骨骼的生长、发育、修复密切相关，因此认识到使用BPs可能会抑制或妨碍正常的生理过程至关重要，其中最常见的问题是：BPs是否影响骨折愈合。狗在愈合期间用阿仑膦酸钠治疗，可以延缓愈伤组织的重构和重建38。最近的研究39,40结果显示，伊卡膦酸盐也有类似作用，连续的高剂量会拖延骨愈合过程，但不妨碍完整性愈伤组织的最终愈合。尽管有大量患者使用了BPs，但是这些药物对骨折愈合的作用仍缺少临床调查研究，因此也不知道其是否对人的骨折愈合有影响。目前临床前研究能证实的是，BPs在骨质疏松症的使用剂量范围内并不会抑制骨折愈合。4 药物经济学研究 已有大量药物经济学研究用于评价BPs，自从1994年Laakso等人41第一次报道氯磷酸盐用于多发性骨髓癌的成本-效益以来，在个人收集的资料中，对BPs的药物经济学研究有36项。多体现在以下几种疾病：骨质疏松症（特别是妇女绝经后的骨质疏松症）、骨转移（多是乳腺癌的骨转移）、各种骨折的愈合及预防。虽然BPs较早就用于Paget骨病，但是关于BPs用于Paget骨病的药物经济学研究尚未见报道，这可能与其发病率较低及其病因不明有关。另外，BPs用于恶性高钙血症、肱骨头缺血性坏死、纤维性发育异常、关节成形术反面的研究也未见有报道。相信随着BPs越来越多的适应症应用于临床，这些都将成为BPS药物经济学研究的重点。5 小结 Bps作为一个极具吸引力和前景的治疗药物，通过增加破骨细胞的活性治疗骨骼性疾病，其从实验室研究到临床应用的过程是成功的。虽然这次概述只总结了双膦酸盐在骨外科中最常见的应用，但是其用于治疗一些新适应症的作用仍在不断发现和研究之中。随着我们对其基本作用机制的不断理解及这些机制在临床应用中的不断发展，使用BPS治疗的利弊将变得更加明确。当然，目前仍缺乏长期的随访资料，这些用于制定治疗指南是必需的。另外，完善BPs的药物经济学研究也是很有必要的，因为只有这样，方能使BPs的临床应用真正做到安全、有效、经济。REFERENCES 1 ZHAO X, MA JH. 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